DE2053406B2 - Glucuronsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Glucuronsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical

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Description

OH
in der R ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ibt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen niedrigmolekularen Alkylester der Glucuronsäure oder Glucuronolacton mit einem substituierten Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II
H2N — NH
CONH-
IO
HO
H-OH
OH
in der R ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
ίο enthaltende Arzneimittel.
Beispiele Für den Rest R sind Fluor-, Chlor-, Bromoder Jodatome, vorzugsweise Chlor- und Bromatome, die Methyl-, Äthyl-, Methoxy- und Äthoxygruppe. Das Verfahren zur Herstellung der Glucuronsäure-Derivate der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen niedrigmolekularen Alkylester der Glucuronsäure oder Glucuronolacton mit einem substituierten Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II
H2N-NH
(II)
in der R die vorstehenden Bedeutungen rat, umsetzt und bei den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III
35
CH =
HCOH
I		 NH-
HOCH
HCOH
HCOH
CO- -NH
= N —
NH-
(III)
in der R die vorstehenden Bedeutungen hat, umsetzt und bei den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III
40
45
(HI)
in der die Reste R die vorstehenden Bedeutungen haben, den substituierten Phenylhydrazonrest am C1 -Kohlenstoffatom in üblicher Weise abspaltet. 3. Arzneimittel zur Behandlung von Leberparenchymerkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und Hilfsstoifen.
SS in der die Reste R die vorstehenden Bedeutungen haben, den substituierten Phenylhydrazonrest am Cj-Kohlenstoffatom abspaltet.
Die Umsetzung zwischen dem niederen Alkylester der Glucuronsäure oder dem Glucuronolacton und dem substituierten Phenylhydrazin kann in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, durch Erhitzen der Reaktionspartner, insbesondere unter Rückfluß, durchgeführt werden. Vorzugsweise werden die Ausgangsverbindungen in einem Molverhältnis von 2 oder mehr Mol des substituierten Pbenylhydrazins zu einem Mol des niedrigmolekularen Alkylesters der Glucuronsäure oder des Glucuronolactons eingesetzt. Das anschließende Ent-
fernen des substituierten Phenylhydrazonrestes am Ci-Kohlenstoffatoin kann entweder mit dem aus dem Reaktionsgemisch als Kristalle gewonnenen Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III oder ohne Isolierung des Zwischenproduktes durchgeführt werden.
Das Entfernen des substituierten Phenylhydrazonrestes am C1-Kohlenstoffatom kann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Aldehyd, insbesondere Benzaldehyd, erfolgen. Im Falle des isolierten kristallinen Zwischenproduktes wird das Entfernen vorzugsweise so durchgeführt, daß man zuerst die Kristalle in Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, löst und dann zu der Lösung mehr als eine äquimolare Menge Benzaldehyd zugibt und dann das erhaltene Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt.
Wenn das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III nicht isoliert wird, kann das Reaktionsgemisch zusammen mit einem Überschuß an Benzaldehyd unter Rückfluß erhitzt werden.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel, insbesondere zur hepato-cellulären Nekroseunterdrückung. Die Verbindungen zeichnen sich durch eine geringe Toxizität und eine hohe Stabilität aus.
Die pharmakologische Wirkung der erfinciungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend an einem Beispiel erläutert.
Mäusen werden D-Glucuronsäure-hydrazid-Derivate der Erfindung bzw. als Vergleichssubstanz die aus Acta Hepatologica Japonica, Bd. 2 (2), 1960, S. 216 bis 217, zur Behandlung von Leberparenchymerkrankungen bekannte D-Giucuronsäure zusammen mit Tetrachlorkohlenstoff in der in Tabelle I angegebenen Weise verabreicht. 20 Stunden nach der Verabreichung wird Evans Blau (ein Azofarbstoff, der durch Kuppeln von 1 Mol diazotierten] o-Toluidin mit 2 Mol 1 - Amino - 8 - naphthol - 2,4 - disulfonsäure hergestellt worden ist) intravenös injiziert. Die Unterdrückung der hepato-cellulären Nekrose wird durch Bestimmung des Eindringens des Farbstoffs in die Leber, des Blutspiegels von GOT (Glutaminsäure-oxaloessigsäuretransaminase) und von GPT (Glutaminsäurebrenztraubensäure-transaminase) gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I als prozentuale Nekroseunterdrückung angegeben, wobei in jedem Falle der Durchschnitt bei 5 Mäusen angegeben ist. Die verabreichte Tetrachlorkohlenstoffdosis beträgt 0,2 ml je Kilogramm Körpergewicht.
Tabelle I Verbindung
Dosis (mMol/kg)
Verabreichung
Nekroseunterdrückung in % Farbstoff GOT
GPT
D-Glucuronsäure-p-chlorphenylhydrazid
D-Glucuronsäure-p-äthoxyphenylhydrazid
D-Glucuronsäure-p-tolylhydrazid
D-Glucuronsäure-p-tolylhydrazid
D-Glucuronsäure-m-tolylhydrazid
D-Glucuronsäure-p-bromphenyl-
hydrazid
D-Glucuronsäure
D-Glucuronsäure
1
1
2
1
1
1
1. p.
oral
i. p.
Lp.
i. p.
oral
i. p.
100
100
1,1
92
98
69
2
4
99
38
91
6
9
86
98
19,5
83
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
(A) 6 gp-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid werden in 20 ml Äthanol suspendiert. Zur Suspension wird eine Lösung von 0,77 g in 20 ml Äthanol gelöstem Natrium gegeben. Das abgeschiedene Natriumchlorid wird abhltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Zum Rückstand werden 30 ml Wasser und 2 g D-Glucuronolacton gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann mit Äther gewaschen, unter vermindertem Druck eingedampft und mit Äthanol versetzt. Es scheiden sich 4,3 g (84% der Theorie) kristallines p-Chlorphenylhydrazon des D-Glucoronsäure-p-chlorphenylhydrazids ab, die aus Äthanol umkristallisiert werden. Fp. 173° C (Zersetzung).
C18H20O5N4Cl2:
Berechnet ... C 48,77, H 4,54, N 12,64;
gefunden .... C 48,40, H 4,49, N 12,58.
(B) 6 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid werden in 20 ml Äthanol suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 0,77 g in 20 ml Äthanol gelöstem Natrium gegeben. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird nach Zugabe von 1,5 g D-Glucuronsäure-äthylester 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt und gekühlt. Es werden 2,1 g (71% der Theorie) kristallines p-Chlorphenylhydrazon des D - Glucuronsäure - ρ - chlorphenylhydrazids erhalten, die dann aus Äthanol umkristallisiert werden. Fp. 172 bis 173° C (Zersetzung).
C18H20O5N4Cl2:
Berechnet ... C 48,77, H 4,54, N 12,64;
gefunden .... C 48,59, H 4,50, N 12,83.
(C) 1,5 g des p-Chlorphenylhydrazons aus der Stufe (A) oder (B) werden in 20 ml 75%igem Äthanol suspendiert. Zur Suspension wird 1 ml Benzaldehyd gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf 5 ml eineeenet. mit 20 ml Wasser
versetzt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach der Zugabe von Äthanol werden 930 mg (86% der Theorie) kristallines D-GIucuronsäure-p-chlorphenylhydrazid erhalten, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. IVi0C (Zersetzung).
C12H15O6N2Cl:
Berechnet ... C 45,08, H 4,73, N 8,76;
gefunden .... C 44,30, H 5,19, N 8,62.
Beispiel 2
(A) 1 g D-Glucuronolacton wird in 20 ml Äthanol suspendiert. Die Suspension wird mit 6 g p-Äihoxyphenylhydrazin versetzt und das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Eisbad gekühlt. Es werden 2,1 g (81% der Theorie) kristallines p-Äthoxyphenylhydrazon des D-Glucuronsäure-p-äthoxyphenylhydrarids erhalten. Fp. 164" C (Zersetzung).
C22H30O7N4:
Berechnet ... C 57,13, H 6,54, N 12,12;
gefunden .... C 57,31, H 6,75, N 12,11.
(B) 9 g p-Äthoxyphenylhydrazin werden in 25 ml Äthanol gelöst und mit 1,5 g D-Glucuronsäure-methylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Es werden 2,6 g (79% der Theorie) kristallines p-Äthoxyphenylhydrazon des D-Glucuronsäure-p-äthoxyphenylhydrazids erhalten. Fp. 164 bis 165° C (Zersetzung).
C22H30O7N4:
Berechnet ... C 57,13, H 6,54, N 12,12;
gefunden .... C 57,31, H 6,75, N 12,11.
(C) 9 g p-Äthoxyphenylhydrazon aus der vorstehenden Stufe (A) oder (B) werden in 100 ml 75%igem Äthanol suspendiert und mit 6 ml Benzaldehyd versetzt. Die Suspension wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf 25 ml eingeengt, mit 100 ml Wasser versetzt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach der Zugabe von Äthanol werden 5,7 g (90% der Theorie) kristallines D-Glucuronsäure-p-äthoxyphenylhydrazid erhalten, das dam; aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 167 bis 168° C (Zersetzung).
C14H20O7N2:
Berechnet ... C 51,21, H 6,14, N 8,53;
gefunden .... C 50,09, H 6,51, N 8,62.
Beispiel 3
(A) 12,7 g p-1 olylhydrazin-hydrochlorid und 6,6 g wasserfreies Natriumacetat werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 3,5 g D-Glucuronolacton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 6,1 g (76% der Theorie) p-Tolylhydrazon des D-Glucuronsäure-p-tolylhydrazids erhalten, das dann aus Pyridin/Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 165 bis 166° C (Zersetzung).
C20H26O5N4:
Berechnet ... C 59,69, H 6,51, N 13,92;
Befunden .... C 59,57, H 6,47, N 14,21.
(B) 3,16 g p-Tolylhydrazin-hydrochlorid werden in 15 ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wird eine Lösung von 0,46 g in 15 ml Äthauöl gelöstem Natrium gegeben. Das abgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Ffltrat mit 0,7 g D-Glucuronsäure-methylester versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Es wird 1 g kristallines p-Tolylhydrazon des D-Glucuronsäure-p-tolylhydrazids erhalten, das dann aus Äthanol
ίο umkristallisiert wird. Fp. 165 bis 166° C (Zersetzung).
C20H26O5N4:
Berechnet ... C 59,69, H 6,51, N 13,92;
gefunden .... C 59,57, H 6,51, N 13,99.
(C) 4 g p-Tolylhydrazon des D-Glucuronsäurep-tolylhydrazids aus der Stufe (A) oder (B) werden in 40 ml 75%igem Äthanol suspendiert und mit 3 ml Benzaldehyd versetzt. Die Suspension wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 30 ml Wasser zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,4 g D-Glucuronsäure-ptolylhydrazid erhalten, das dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 177 bis 1790C (Zersetzung).
C13H18O6N2:
Berechnet ... C 52,35, H 6,08, N 9,39;
gefunden .... C 51,77, H 6,72, N 9,82.
Beispiel 4
(A) 15,8 g m-Tolylhydrazin-hydrochlorid werden in 75 ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wird eine Lösung von 2,3 g in 75 ml Äthanol gelöstem Natrium gegeben. Das abgeschiedene Natriumchlorid wird dann abfiltriert und das Filtrat nach der Zugabe von 3,5 g D-Glucuronolacton 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand nacheinander mit Petroläther und Äther gewaschen. Es werden 6,9 g kristallines m-Tolylhydrazon des D-Glucuronsäure-m-tolylhydrazids erhalten, das dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 158 bis 159° C (Zersetzung).
C20H26O5N4:
Berechnet ... C 59,69, H 6,51, N 13,92;
gefunden .... C 59,90, H 6,50. N 14,18.
(B) 3,16 g m-Tolylhydrazin-hydrochlorid werden in 15 ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension wird eine Lösung von 0,46 g in 15 ml Äthanol gelöstem Natrium gegeben. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird dann abfiltriert und das FUtrat nach der Zugabe von 0,7 g D-Glucuronsäure-methylester 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand nacheinander mit Petroläther nnd Äther gewaschen. Es werden 0,95 g kristallines m-Tolylhydrazon des D-Glucuronsäure-m-tolylhydrazids erhalten, das dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 158 bis 1590C (Zersetzung).
C20H26O5N4:
Berechnet .
gefunden ..
C 59,69, H 6,51, N 13,92;
C 59,72, H 6,43, N 14,03.
(C) 2 g m-Tolylhydrazon des D-Glucuronsäurcm-tolylhydrazids aus der Stufe (A) oder (B) werden in 20 ml 75%igem Äthanol suspendiert und mit 1,5 ml Benzaldehyd versetzt. Die Suspension wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 5 ml eingeengt, mit 20 ml Wasser versetzt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,3 g kristallines D-Glucuronsäure-m-tolylhydrazid erhalten. Fp. 168 bis 169° C (Zersetzung).
C13H18O6N2:
Berechnet ... C 52,34, H 6,08, N 9,39,
gefunden .... C 51,93, H 6,39, N 9,42.
Beispiel 5
(A) 3 g D-Glucuronolacton werden in 45 ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension werden 8 g p-Bromphenylhydrazin gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äther versetzt. Es werden 6,9 g(76% der Theorie) kristallines ρ - Bromphenylhydrazon des D - Glucuronsäure - pbromphenylhydrazids erhalten, das dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 156 bis 157°C (Zersetzung)
Q8H20O5N4Br2:
Berechnet
gefunden .
C 40,62, H 3,79, N 10,53;
C 40,74, H 3,66, N 10,32.
(B) 1,2 g p-Bromphenylhydrazon aus Stufe (A) werden in 20 ml 75%igem Äthanol suspendiert. Die Suspension wird mit 1 ml Benzaldehyd versetzt und das Ganze 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 5 ml eingeengt, mit 10 ml Wasser versetzt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit einem Gemisch aus Äthanol und Äther versetzt. Es werden 0,7 g (85% der Theorie) kristallines D-Glucuronsäure-p-bromphenylhydrazid erhalten, das dann aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 177 bis 1790C (Zersetzung).
C12H15O6N2Br:
Berechnet ... C 39,69, H 4,16, N 7,71;
gefunden .... C 39,69, H 4,23, N 7,39.
«9511/449

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Gkicuronsäure- Derivate der allgemeinen Formel I Die Erfindung betrifft Glucuronsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
H-OH
(D
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