DE1545644A1

DE1545644A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen quaternaeren Scopolammoniumsalzen

Info

Publication number: DE1545644A1
Application number: DE19651545644
Authority: DE
Inventors: Walther Dr Gerhard; Wick Dr Helmut; Banholzer Dr Rolf; Schulz Dr Werner; Karl Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1965-12-06
Filing date: 1965-12-06
Publication date: 1969-08-07
Also published as: FR6020M; FR1503294A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN 154564

DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER

TELEFON: 2a 34 76 und 221911

TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 9113g

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

10/me

Oase 1/820 (222)

SMÜNCHEN2,

BRÄUHAUSSTRASSE 4/ra

C. Ho Boefcringer Sobn, Ingelneim am Rhein Verfahren zur Herstellung von neuen quatemären Soopol-

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von racemisohen oder optisch aktiven Soopolaramoniumsolzen der allgemeinen Formel

OR—CH-CH₂

worin R einen geraden oder versnreigten Alkylrest »it 7-16 Kohlenetoffatomen und X daa Anion einer phyeiologiooh verträglichen Säure bedeutet· >

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BAD

- Z-

Diese Verbindungen werden nach üblichen QuaternisierungS" verfahren durch Umsetzung von raoemisoher oder optisch ·\ aktiver Soopolaminbase mit einem Alkylierungsmittel mit 7-16 Kohlenstoffatomen im einzuführenden Alkylrest her» gestellt· Als Alkylierungsmittel können beispielsweise Alkylfealogenide oder Sulfonsäure-alkylester verwendet werden. Wenn die Quaternisierung mit Alky!halogeniden durchgeführt wird, so werden wegen der günstigen Reaktionsgeschwindigkeit vorzugsweise die Alkylbromide oder -jodide verwendet· Pur die Quaternisierung mit Sulfonsäure-alkylestefe werden zweckmäSigerwelse die entsprechenden Allylester der Metbansulf onsäure verwendet, da eb.e entstehen» den Älkylecopolammonium-methaneulf onate in SOrm ihrer Monohydrate ausgezeichnet kristallisieren isr*& sehr gut wasserlöslich sind, was für die Verwendung alte Arzneimittel von erheblicher Bedeutung ist»

Torteilhaft verwendet man bei der Umsetzung einen Überschuß des Alkylierungsmittels; die Umsetzung verläuft aber auch glatt bei Anwendung stöOhiometrischer Mengenverhältnisse oder bei Unterschuß an Alkylierungsmittel, wobei: im letzteren falle ein Seil der Soopolaminbase nioht us^gesetzt wird.

Di· Quaternisierung wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren lösungsmittel, wie Acetonitril, Chloroform oder Aceton, ausgeführt? man kann auoh gegebenenfalls das Quaternisierungeiaittel als. Lösungsmittel verwenden, d.h. die Reaktion verläuft auoh

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ohne zusätzliches Lösungsmittel in guten Ausbeuten· Ea ist ferner aus Gründen der Reaktionsgeschwindigkeit zweckmäßig, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50 - 80° C zu arbeiten. Wenn man bei Raumtemperatur arbeitet» so dauert die Umsetzung im allgemeinen erheblich längere ZeIt₁ während bei 100° C wesentlich überschreitenden Temperaturen die Zer~ seteungserscheinungen stark zunehmen.

Die erhaltenen quaternären Verbindungen können gewUnschtenfalls naoh üblichen Kethoden in Verbindungen mit anderen physiologisch verträglichen Anionen umgewandelt werden, z.B. durch doppelte Umsetzung.

Beispielsweise können demnach die oben erwähnten Methan-» sulfonate auch durch doppelte Umsetzung in folgender Weise erhalten werden! AlkrAs ^'Olanmonium-halogenide, die durch Quaternisierung von SeopcsMminbase mit Alkylbromiden oder -jodlden erhalten wurden, können mit Silbermethaneulfonat zum entsprechenden Alkylecopolammonium-methansui.f onat umgesetzt werden, oder man kann Alkylscopolanmionium-nitrat, das durch Quaternisierung ^on Soopolaminbase mit Alkylnitrat erhalten wurde, durch doppalte Umsetzung mit Benzhydryl«* ammonium->methansulfonat unter Ausfällung des sohwerlös« liehen Senzhydrylammoniumi^trats in das Soopolammonium» methansulfonat überführen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel X besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Besonders ausgeprägt ist die spasmoXytische

• 909832/1426 ■ - - - —^

BAD ÖTOSINAIL

Wirkung, wobei die Nebenwirkungen stark zurücktreten· Besondere vorteilhaft in dieser Hinsicht sind die linksdrehenden Verbindungen der allgemeinen Formel I₉ worin R den n-Honylrest bedeutet« Die erfindungsgemäfien Verbindungen sind ähnlieh gebauten bekannten Verbindungen, beispielsweise dem aus der deutschen Patentschrift 856 890 bekannten linkedrehenden Soopolanmoniua-brombutylat oder dem als ausgezeichnetes Spasmolytlkum bekannten Atropin überlegen· Während das Soopolaminbronbutylat nur bei durch Pilocarpin ausgelösten Spasmen seine Wirkung voll entfaltet, sind die •rfindungsgemäfien Verbindungen, Insbesondere das <-)-8n-Honylscopolammoniuia-methanBUlfonat-monohydrat, überdies noch bei durch Acetylcholin, Bariumchlorid und Histamin ausgelösten Spasmen wirksam, ohne die unangenehmen Nebenwirkungen des Atropine, wie Herzfrea.uenzsteigerung, Mundtrookenheit und Sehetörungen hervorzurufen. Dieses breite spaamolytische Wlrkungsspektrum 1st überraschend und war In keiner Weise vorauszusehen.

Als Sagesdosis der erfindungagemäßen Verbindungen, insbesondere des (-)-8n-Vonylsoopolammonlum-methansulfonat-monohydrats, werden 10 - 50 mg bei Erwachsenen und 10 - 30 mg bei Kindern vorgeschlagen·

Sie erflndungsgemäe erhältliohen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäfien Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologlsoh aktiven Wirkstoffen, beispielsweise Analgetlea, Anti-

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phlogistiea, Psychopharmaka, Sedativa oder Tranquilizern» our Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungeformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln» Zäpfchen, Lösungen, Säfte» Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise duroh Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfestoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Caleiumoarbonat, Oaloiuaphosphat oder Milchzucker, Sprengaitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiums tear?, t oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethyien, Garboxymethylcellulose, Celluloseacetatphtalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden < >

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dr&g§e~ überzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise KolÜdon oder Schellack» Gummi arabicum» TaIk₉ Titandioxid oder Zucker» hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsetoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw« Wirketoffkombinatlonen können zusätzlich nooh ein Süßungsmittel, wie Saooha-

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rin, Oylamat, Glycerin oder Zucker» sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, B₀B₀ Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten« Sie können außerdem Suspendierhilf sstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumearbosy-methyl-· oellulose, Hetzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte ▼on Pettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Bydroxybenzoate, enthaltene

Injektionelösungen werden in üblicher Weise* »J, unter Zusata ron Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren _f wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionef laschen oder Ampullen abgefüllt»

Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkatoffkombiiaationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchsucker oder sorbit, mischt und Xn Gelatinekapaeln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen eich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyathy3.eng3.ykol bzw. dessen Derivaten, herstellend

Die folgenden Beispiele erläutern die Sr findung, ohne sie pü beschränkenο

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Beispiel 1

Bint Lösung τοη 303_f55 g (1 MoI) (-)-Soopolaminbase und 667·O β (3 Mol) MethansuJ.fonsäure-n-nonyleater [hergestellt nach H. R. Williame und H. S. Kosher, J. Am» Ohenu Soo. £6, 2984 (1954)3 ⁱⁿ 1000 al Acetonitril wird 27 Sage in einem geschlossenen Gefäß auf 60° 0 erhitsct. Nach <fcm Abdampfen des Lösungsmittels la Yakuua versetzt nan den ßirupöeen Rückstand alt Ither und der eur Honohydrat-Bildung berechneten Menge Wasser (18 g; 1 Mol). Bas atiskriatallieierende quartär« SaIa wird durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton gereinigt. WeISe Kristalle το« Jp. « 100 - 102»5° 0; - 14° * 1°| Ausbeute: 65 ί der Iheorie.

· HgO Molgew. 543,70

ber.: 59,64 Ji C; 8,54 Jt Hj 2,58 St H; 5,90 * S ge*.: 59,65 f Oj 8,37 f E? 2,85 t H; 5,96 <f> S

.) ~8-n-Mc«^l800polaaGaeonivu2 atethansuLf onat-nonohydJÄt

30,3 g (0,1 Mol) (»)-Scopolamin werden In überschüssigem MethaneulfonBäure«-n-nonyl®et©r (66,7 g; 0,3 Mol) 12 Stunden auf 100° 0 erhitzt. Haefa ü-λ Abkühlen versetst man den Rückstand ait Xtber vmä 1,8 g (0₇1 Mol) Wasser. Das beim Anreiben alsbald ausfc?istalll.«s ierende quartäre Salz wird aur Reinlgune mehrssals aue Aceton umkristallisiert. Fp.: 100 - 102° 0; Ausbeute: 50 $ der Theorie. Bar HlsohschmelBpunkt mit dem im Beispiel 1 dargestellten Produkt zeigt keine Se*- pression. .909832/1426 ^ßAD ORJGIMAL

Beispiel 3 IMI Il ■ . ΙίΡ I 1 ί. β* I I I I I j»£TIb¹IHWf - '.J .JISKJf Tf-V

Bine Lösung νση 30,3 g (0,1 HoX) (-)~Scopolaainb*ee und 62,14 β (0,3 Mol) n-Nonylbromld i.n 100 al Acetonitril erhitat BtEUi In einem geschlossenen Gefäß 20 Sage auf 60° 0· Daß beim Einengen im Vakuum surttokblelbende (-)-8-n-Honylscopolamaoniumbroniid wird in 150 ml Äthanol gelöst und 20,29 g (0,1 Mol) Silbermetnaneulfonat sügesetst. ffaoh 15-ainÜtigem Rühren wird das ausgefallene Silberbromid abgetreant und die alkoholieohe Lösung eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die RealctionelOeung wird ölank filtriert und ϋί Vakuum eingeengt. Das roba quartäre Hetiianeulfonat uird mit 200 ml Äther und 1,8 g (0,1 NoI) Wasser vereetst, durob Anreiben zur Kristallisation gebracht und menrmale aus Aceton UBkriBtallisiert. Pp. 100 - 102,5° 0; Ausbeute 57,5 $ der Theorie.

Sine Xösung von (~)~Soopolaminbase und Methaneulfoneäure~n~ undecylester (Kp. 122 - 123⁰C /0,01 a?orr; Ip. 28,5 - 30⁰O) im Molrerhältnis 1 $ 3 in Acetonitril wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitet. Bas Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Äther und der zur Honohydratbildung berechneten Menge Wasser rersetst. Das auskristallisierende Rohprodukt wird dureh Umkrista3,llsieren aus Aceton

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und mehrmals aus Bseigsäure-aiethylester analysenrein er» halten. Weiße Kristalle vom Wp. & 71 - 74° Ci fotj |° * - 11,75° S 1°.

°28^H44^ir04-7 ⁰^y³⁰S * ^2° Molgew.ί 57*#75

her,: 60,92 i» Ot 8,63 9έ Hj 2,45 * H; 5,61 £ S gef.: 61,32 5i O; 8,55 1> H; 2,^3 £ N; 5,72 £ S

Beispiel 5 (-J-^-n-Dodeoyl-soopolainmoiiiiiia-BiethönBulfonat-monohydrat

Zn analoger Weise wie in Beispiel 5 werden (-)-Soopolaminbase und Me-tibansulfonsäure-n-dodeoylester im Molverhä?.--nis 1 : 3 in Acetonitril umgesetat und man erhält die qo&tex näre Verbindung in Form weißer Kristalle vom S¹P. 75 - 78° 0;

°29^Η46^ΪΪΟ4^7 ⁰^⁰⁰S * ^2° Molgew.: 585,78

1»r.j 61,51 Sf Oj 8,78 $ H; 2,39 Ji Mj 5,47 Si S

get.: 61,50 ji 0; 8,68 $ Hj 2,46 5δ H; !5,74 1> S.

Beispiel 6 .

Man löst 33,8 g (0,115 Mol) (-)-SoopolaminbaBe und 61,8 g (0,345 Mol) n-Heptylbromid in 100 ml Acetonitril und er- hitet 21 Tage im gesonlossenen Gefäß auf 60⁰O. Die

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ReaktionsltSeung wird im Vakuum eingeengt, das (-)~8-n-Heptylsoopolammoniumbromld mit 120 ml wasserfreiem Ithanol aufgenommen und mit 20,29 g (0,1 Mol) Silbermethansulfonat versetzt. Haoh 15 Minuten Rühren wird vom unlöslioben Sllberbromid abgetrennt« Sas Piltrat wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abtrennen von restlichem Silberhalogenid im Vakuum eingeengt» Der Rückstand wird in heißem Butanon gelöst, mit 1,8 g (0,1 Mol) Wasser veraetat und nach dem Abkühlen mit Tetrachlorkohlenstoff gefällt· Bas so erhaltene Rohprodukt wird mehrmals aus Butanon umkristalllsiert. Weide Kristalle vom. fp· ■ 65 - 68⁰O; - 16° t 1°.

· BgO Molgew,! 5i$S%

bor.: 58,23 * 0; 8,01 £ H; 2,71 £ Hi 6,21 £ S

gef.t 58,44 # 0; 7,86 * Hj 2,78 $ Hi 6,07 # S.

Beispiel 7

Sine Iiöaung yon 20 g (0,066 Mol) (-)-Soopolaainbase und 43,9 g (0,198 Mol) n-BeoylbroBid in 150 al Aoetonitril wird 19 Tage bei 60° C stehen gelassen. Haohdeu Eindampfen der ReaktionsllSsung ix Vakuum wird das (-)-8-^i-I)eoylsoopolam-Tioniuttbroaid in 150 ml Itbanol gelöst und mit 10,14 g (0,0? Mol) Silbermethansulfonat 15 Minuten geschüttelt. Vom unlöslichen Silberhalogenid wird abgetrennt und das

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Piltrat mehrmals filier Kohle mohiiltriert, bis eine Beäbe dee filtrate mit einem $ropx<m 2n HBr klar bleibt. Anschließend dampft man die alkoholisch Jjusuog Im Vakuum ein« Haoh Zusate von Beeigester und wenig Wasser kristallisiert das ^uartäre SaIs in JTora seinem Honohydrate langsam aus. Duron ■Ahxaaligee Uakrletalliaieri \ aus Aoeton erhält man die ana·- Verbindung. Weiß® Kristalle vom Pp. « 75 - 78⁰O; - 12,75° ί 1*.

OH-SO₅ · S^O Ü0lgew,s 557»72 CD₉SN)Jt Of 8»49 ^ Hf 2,51 <§> Kf 5,75'J?-9--^

gef»s 60,32 Jt Of S_t3S fs Hf 2,45 fß I| 5.99 3* 3.

Beispiel β

%««lii>^sjietliaiM

^^ ~ -%nr "•^vr^ifi^mav^m^rT~^w^^^er^^J^-^rr^Y' ι m mm r mm im ■■ um »im m tmmu

Miecirang τοη 3^»S S CGn ^ζ Mol) {™ 57,95 g (0,3 Mol) OotyTksmm und 100 al Acetonitril wird in einem g^aohloBeenen KoI^e;, 15 Wochen bei 25° 0 stehen gelassen,· Ha^Ii SfeLtfemen de@ £usangBmittele wird das

in Alkohol aufgenoamen and

«it 20,29 g (0,1 Hol) Silbenleäianeulfonat 15 Minuten gesohttttelt« Baohdeffi A^tr#imen des Sllberhalogenids wird sur Entfernung von übereohüseigeri Silber-Zonen 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt* Me PealrHonfllösung wird blank filtriert und im Takttum sur irookne eii^eengt. Der kristalline Rückstand wird durch Umkristalliimtion aus Aceton gereinigt. Weiße Iristalle -roe Wp. « 101 - 104%; £kj |°« - 14,25° - 1⁹f

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· H₂O Molgew.: 529,67

bor«: 58,95 i> 0; 6,18 £ H; 2,64 $ N; 6,05 $ S gef.j 58,81 36 O; 8,10 £ Hf 2,86 £ IT; 5,95 £ S.

Die angegebenen Brehwerte besienen sich auf wasserfreie Substanz und wurden in 2#-iger wässriger Lösung in einem 2 dm Xhermostatenrohr bestimmt.

(-)-8-n-Octylecopolaimncrai\ua-flalicylat

wird mit der

etuohiometrisehen Menge Hatriumsalioylat in wässriger Lösung gerührt. Bas anfallende öl wird in Methylenohlorid aufge~ nofflmen und die organische Phase mit Hatriumsulfat getrocknet 1 Beim Einengen im Vakuum bleibt ein gelbäfches Hare zurück, das in Essigester suspendiert langsam kristallisiert.

Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aoeton erhalt man die analysenrelne Substanz.

Pp.: 129 - 131⁰O, weifie Kristalle

. O₇H₅O₃ Molgew.: 553,67

ber.: 69,41 1> 0; 7,83 # Hj 2,53 ^ Ä gef.: .69,56 $ 0; 7,59 $ H; 2,52 Ji H.

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Claims

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von neuen raoemisohen oder optisch aktiven Seopolamoniiranrerbindungen der allgemeinen formel

X X

k) ι

KrOH₃OHOCOOE-O₆H₅ OH-CH-OH₂ OH₂OH J

in der E einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 7-16 Kohlenstoffatomen und X das Anion elrer physiologisch verträglichen Säure bedeutet, dadurch gekenn-» seichnet, daß man racemisches oder optisch aktives
Soopolamin mit einem Alkylierungemlttel quat&rnisiert und daB man gewUnschtenfalle die erhaltene quatemäre Verbindung in eine Verbindung mit einem anderen physio« logisch verträglichen Anion, beispielsweise durch doppelte Umseteung, überführt»

2· Verfahren nach Anspruch 1, Sadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsiaittel Alkalihalogenide, vorzugsweise Alkylbromide oder -jodide, mit 7 - 1-6 Kohlenstoffatomen verwendet.

3· Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel Sulfonsäure-alkylester mit 7-16 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe verwendet. ν

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4·) Verfahren nach den Ansprüchen' 1 » 3, dadurch gekenn zeichnet, daß man die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril, Chloroform oder Aceton, oder in einem Überschuß der Verbindung RX durchführt.

5«) Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 4t dadurch gekennzeichnet» daS man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchführt.

6·) Ale neue Sübstansklasse Verbindungen der allgemeinen Formel I.

7·) Ale neue Substanzen die physiologisch rerträglichen quaternären Salse des (-J-e-n-Honylsoopolamine.

8«) Als neue Substanz das (-)-8-n-Honylsoopolanmoniummethansulfonat·

9·) Als neue Substanzen die physiologisch vertraglichen quaternären Salee des («)«8->n->Heptyleoopolamin8.

10·) Als neue Substanz das (-J-S-n-HeptylsoopolamBonium-

11·) Als neue Substanzen die physiologisch verträglichen quaternären Salze des (-)-e-n-Osi^-lscopolamins.

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12·) Ale neue Substanz das (-J

13.) Als neue Substanzen die physiologisch verträglichen «Ittaternören Salee dee (-)-8-n.-Deoylsoopolamina.

14·) Ale neu· Subetane das (-)-8-n-DecylBOOpolaimnoni\iin-

15·) Als neue Substanzen die physiologisch verträglichen qiiatexnlren Salee des (-)-S-n-liQclecylBoopolamiiis,

16.) Ale neue Substanz das (-)-Ö-n»Iftidecyleoopolaimaoulu^-

17·) Ale neue Substanzen die physiologisch verträglichen quaternären Salee des (-J-S-n-Bodecylaoopolaimtois.

18.) Ale neue Substans das (-J-S-n-Dodecylscopolaniaoiiiuiii

19·) Pharaaeeirtieche Zubereitungen, enthaltoid Subeiianeen der allgemeinen Formel X sowie pharmazeutische Hilfe- und/oder XrSgerstoffe.

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20.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen dar allgemeinen Formel I sowie andere Arzneistoffe in Verbindung mit pharmazeutischen Hilfe- und/oder iDrägerstoffen»

21.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend ein physiologisch verträgliches quaternäres Salz des (-)-8-n-Iionylscopolamins, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren Arzneistoffen sowie pharmazeutischen Hilf8- und/oder Trägerstoffen.

22.) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend das (~)-8-n-Konylsoopolammonium~aetlianBul fonat, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen sowie pharmazeutische! Hilfe- und/oder Trägerstoffen.

23·) Methode zur Behandlung von Spasmen mit Hilfe von Substanzen der allgemeinen Formel I.

24·) Methode zur Behandlung -von Spasmen mit Hilfe von Substanzen der in Anspruch 7 *■ 18 genannten Art·

25.) Methode zur Behandlung von Spasmem mit Hilfe von pharmazeutischen Zubereitungen der in Anspruch 19-22 genannten Art.

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