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Verfahren zur Herstellung kreislaufwirksamer primärer Aminopropene
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heratellung von α-Alkyl-ß,ß-diaryl-propanylaminen
mit spezifischer Wirkung auf den Blutdruck.
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In den Patentschriften DBP 1 122 514, DAS 1 158 055 und DAS. 1 206
427 wi. rd z. B. die Synthese der Verbindungen α-Äthyl-ß,ß-diphenyl-propenylamin,
α-Propyl-ß,ß-diphenylpropanylamin, α-Butyl-ß,ß-diphenyl-propenylamin,
α-Pentylß,ß-diphenyl-propenylamin und α-Octyl-ß,ß-diphenyl-propenylamin
beschrieben. Danach erfolgt die Herstellung aus α-Alkylß,ß-diphenyl-ß-hydroxy-propionitrilen
durch Hydrierung und Wasserabspaltung. Schwierig gestaltet sich die Gewinnung der
entsprechenden Hydroxynitrilee Rheh dem bisherigen Stand der Literatur ist sie nur
möglieh durch Kondensation von Benzophenon mit den entsprechenden Alkylnitrilen
(Propionitrile Butyronitril uaw*) in Gegenwart von Natriumamid bzw. fein vermahlenom
trockenen Kaliumhydroxyd. Dabei werden bei den in oc-Stellung alkyiverzweigten Reaktionsprodukten
mit OH nur schlechte Ausbeuten erzielt. Das Verfahren bereitet bei Anwendung von
Natriumamid im technischen Maßstab größere Schwierigkeiten.
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Der Erfindung liegt diw Aufgabe zugrunde, für die bereits bekannte
Gruppe der α-Alkyl-ß,ß-diaryl-propenylamine eine noue Synthèse auszuarbeiten,
die besondere für den technisohen MaBstab geeignet ist. Darüber hinaus sollte eine
Reihe neuer OC-alkylverzweigterprimärerAmine mit spezieller Wirkung auf den Blutdruck,
die nach den bisher bekannten Verfahren nur schwierig darzustellen und aus diesem
Grunde in der Literatur auch noch nicht beschrieben ist, entwickelt werden.
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Be wurde nun gefunden, daß sich die α-Alkyl-ß,ß-diarylpropenylamine
der
allgemeinen Formel
| Aryl |
| I 0 a C-aH2-riH |
| Aryl/i |
worin R für einen geraden oder verzweigten Alkylrest steht und Aryl zwei aromatische
Reste, die gegebenenfalls gleichartig oder unterschiedlich substituiert sein können,
bedeuten, auf einfache Weise wie folgt herstellen lassen, Die seit langem bekannten
und in guten Ausbeuten herzustellenden 1,1-Diaryl-1-1hydroxy-alkane bzw. 1,1-Diaryl-alkene
lassen sich in einfacher Weise und vorzuglichen Ausbeuten in die entsprechenden
1,1-Diaryl-2-brom-alkene-(1) überführer, Durch Umsetzung mit Cyaniden unter geeigneten
Beding. dingungen erhält man deraus nach einer bisher noch nicht bekannten Synthese
α-Alkyl-ß,ß-dfaryl-acrylnitrile der allgemeinen Formel
worin R und Aryl die angegebene Bedeutung besitzen. Die größtenteils in der Literatur
nicht beschrieben und bisher nur r schwierig zugänglichen α-Alkyl-ß,ß-diarylacrylnitrile
atellon wichtige Zwischenprodukte für die Arzneimittelsynthese dar.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können nun unter geeignoten
Bedingungen mit besonders guten Ausbeuten en den beanspruchten α-Alkyl-ß,ß-diaryl-propenylaminen
der allgemeinen Formel1reduziertwerden.IndenFällen, wo R iUr einen verzweigten Alkylrest
steht, sind die Verbindungen neuve Überraschend ist, daß unter den gewählten Bedingungen
der katalytischen Reduktion eine selektive Hydrierung der Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung
erfolgt.
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Der besondere Vorteil liegt außerdem in der praktischen Bedeutung
des
Verfahrens. Verglichen mit den aus der Literatur bekannten Synthesen zur Herstellung
solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I ist es hinsichtlich der Einfachheit
der Reaktion als auch der Ausbeuten deutlich überlegen.
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Die Umsetzung der 1,1-Diaryl-1-hydroxy-alkane bzw. der 1 ,1-Diaryl-alkene-(1)
mit Brom wird vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder Äther durchgeführt.
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Filr die die Überführung der Bromide in die Nitrile eignen sich Schwermetallcyanide,
besondere Kupfer-I-cyenid, Sie wird je nach den Komponenten bei Temperaturen zwischen
140 und 320° 0 mit oder ohne Verdünnungsmittel vorgenommen.
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Die Reduktion der Nitrile läßt sich katalytisch uit Raney-Nickel oder
Edelmetallkatalysatoren in einem für die Hydrierung geeigneten Lösungsmittel, z.B.
Methanol oder n-Propanol, unter Druck oder Normaldruck in Gegenwart von z.B. moniak
durchführen. Unter den der Erfindung zugrunde liegenden Bedingungen bleibt dabei
die Kohlaustoff-Kohlenstoff-Doppelbindung erhalten.
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Die auf dem beschriebenen Wege erhaltenen verbindungen können mit
Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in an sich bekannter Weise in die
entsprechenden nichttoxiaches Salze übergeführt werden.
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Die Verfahrensprodukte besitzen ausgezeichnete blutdrucksteigerndo
bzw. blutdruokstabilisierende Eigenschaften und sind anaeren Prapalaten mit gleiclier
Indikation in bezug auf Dauer als auch auf den Absolutwert der Blutdruckateigerung
überlegen. Ein besonderer Vorteil liegt darin, daß sie ihre volle rksamket bei erniedrigten
Auagangsblutdruck erreichen. Bin Derivat, das 1,1-Diphenyl-2-äthyl-3-amino-propen-(1),
hat als @herapeutikum schen eine breite Anwendung gefunden.
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Beispiel I α-1-Propyl-ß,ß-diphenyl-acrylnitril a) 9,4 g 1,1-Diphenyl-3-methyl-buten-(1)
werden in 20 ml OhloroSorm gelöst und unter Eiskühlung und Rühren 2,2 ml Brom zugetropft.
Das Brom entfärbt sich sofort, ohne daß eine Bromwasserstoffentwiöklung stattfindet.
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Nachdem alles Brom eingetropft ist, wird kurze Zeit in der rUlto
nachgerührt und das Chloroform abdestilliert. Es bleibt ein Kristallbrei zurück.
Mit Äthanol wird gewaschen und abgesaugt. Weiße Kristalle.
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Ausbeute 9,1 g 1,1-Diphenyl-2-brom-3-methyl-buten-(1).
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8champ. 115bis118°C.
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Analyse Br ber. @ 26,6 %; gef. 26,6 %. b) 10,7 g 1,1-Diphenyl-2-brom-3-methyl-buten-(1)
und 5, 7 g Kupfer-I-cyanid werden gemischt und vorsichtig auf 140° C erhitzt. Bei
dieser Temperatur satzt eine spontane Reaktion ein, erkenntlich an einer schnellen
Temperaturateigerung g auf 240° C ohne weitere Wärmezufuhr. Bei dieser Temperatur
wird einige Zeit nachreagieren lassen.
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Nach den Abkühlen wird die Reaktionsmiaphung zerkleinert und mehrmals
mit Aceton in der PErme extrahiert. von den vereinigten Acetonsuszügen wird das
Lösungsmittel abdestilliert und d der Rückstand mit Petroläther extrahiert.
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Beim AbkUhlen beginnen slch Kristalle abzuscheideno Sie werden abgesaugt.
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Ausbeute 5*2 g α-i-Propyl-ß,ß-diphenyl-acrylnitril.
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Schmp. 88 bis 91° C.
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Beispiel α-n-Propyl-ß,ß-diphenyl-acrylnitril a) 8,6 g 1,1-Diphenylpenten-(1)
werden in 20 ml Chloroform gelöst und wie unter Beispiel 1 beschrieben mit 2 ml
Broum umgestzt. Nach dem Abde@tillieren des Lösungsmittels
bleibt
ein n Öl zurück. Es wird im Vakuum destilliert.
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Ausbewte 9 g 1,1-Diphenyl-2-brom-penten-(1).
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KP1 141 biß 145° ae b) 10 g 1, 1-Diphenyl-2-brom-penten-(1) und 6,2
g Kupfer-1-oyanid werden gemischt und langsam erwärmt. Bei 180° C setzt aine spontane
Reaktion ein wobei die Temperatur aut 2go° C ansteigt. Aufgearbeitet wird wis unter
Beispiel 1 geschrieben. Nach dem Abdestillieren des Petrcläthera ke der ölige Rückstand
im Vakuum destilliert werden. Beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert des α-n-Propyl-ß,ß-diphenyl-abrylnitril
durch.
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Ausbeute 5,1 g.
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Kp1 157 bis 159° C.
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Schmp. 40 bis 42° C.
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Beispiel 3 a) Aus s 10 g 1,1-Diphenylbuten-(1), gelöst in 20 ml Chloroform,
und 2,5 ml Brom werden wie unter Beispiel 1 beschrieben 12 g 1,1-Diphenyl-2-brom-buten-(1)
hergestellt* Kp0,4 126 bis 130° C. b) 10 g 1,1-Diphenyl-2-brom-buten-(1) und 6,2
g Kupfer-1-a warden gemischt und auf 140° C erwärmt. Es setzt ive spontane Reaktion
ein. Aufgearbeitet wird wie unter Beispiel t beschriaben.
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Auabeute 4,9g,CC-Athyl-B,B-diphenyl-aorylnitril.
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Schmp. 75 bis 76° 0.
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Beispiel 4 1,1-Diphenyl-2-äthyl-3-amino-propen-1-hydrochlorid 8 g
α-Äthyl-ß,ß-diphenyl-acrylnitril (gewonnen nach Beisp. 3) werden in 80 ml
n-Propanol gelöst, 8 ml kaons. Ammoniak zuge-
ZUgt und in Gegenwart
von 4 g Raney-Nickel hydriert. Es werden 2 Mol Wasserstoff berechnet auf 1 mol des
Ausgangsproduktes aufgenommen. Naoh dem Abtrennen vom Katalysator wird das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand in dan Hydrochlorid überführt. ausbeute 8,5 g 1,1-Diphenyl-2-äthyl-3-amino-propen-1-hydrochlorid.
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Schmp. 231 bis 232° C.
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Beispiel 5.
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1,1-Diphenyl-2-n-propyl-3-amino-propen-1-hydrochlorid 10t7 ß α-n-Propyl-ß,ß-diphenyl-acrylnitril
(gewonnen nach Beispiel 2) werden in der unter Beispiel'4 angegebenen Weise hydriert
und aufgearbeitet.
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Ausbvgeute 8,7 g.
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Schapt 213 bis 215° C.
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Beispiel 6 1, 1-Diphenyl-2-i-propyl-3-amino-propen-1-hydrochlorid
8 g α-1-Propyl-ß,ß-diphenyl-acrylnitril (gewonnen nach Beispiel 1) werden
in 100 ml n-Propanol gelost, 10 ml konz.
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Ammoniak zugefügt und in Gegenwart von 4 E Rancy-Nickel im Schüttelautoklaven
bei 80 Atmosphären hydriert. Die Druckabnahm antspricht einer Wasaerstoffaufnahme
von 2 Mol berechnet auf 1 Mol des Ausgangsproduktes. Aufgearbeitet wird wie unter
Beispiel 4 beschrieben. ausbeute 7,8 g.
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Schmp. 222 bis 224° C.
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Beispiel 7 1,1-Diphenyl-2-methyl-3-amino-propen-1-hydrochlorid 8
8 g α-Methyl-ß,ß-diphenyl-acrylnitril werden in dr unter Beispiel 4 angegebenen
Weise zu 8,5 g 1, 1-Diphenyl-2-methyl-3-amino-propen-1-hydrochlorid umgesetzt.
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Schmp .230 bis 231° C.