DE1620737A1 - Organische Verbindungen - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft die Phosphonioäthylierung von sekundären Aminen.

Die Verwendung von Trialkyl- oder Tri phenyl -vinyl -phosphoniumsalzen bei Phosphonioäthylierungsreaktionen mit sekundären Aminen ist bereits bekannt und wurde beispielsweise von Keough, T.P. und anderen, Jahrbuch Organische Chemie 1964, 29, 631 bis 635 oder Schweizer, E.E. und anderen,, Ibid, 1964, 29, 1746 bis 1751 beschrieben. Diese Verfahren erfordern jedoch gewöhnlich ein mehrstündiges Arbeiten unter Hückflußbedingungen bei erhöhten Temperaturen, und

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das substituierte Vinyl-phosphoniumsalz kann aus der entsprechenden 2-Phenoxyäthylphosphoniumverbindung durch Erhitzen in einem nicht-hydroxylischen lösungsmittel (Ibid, Seiten 1747 und 1749) hergestellt werden.

Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein vereinfachtes und wirksames Verfahren zu schaffen, welches unmittelbar 2-Phenoxyäthyl-phosphoniumverbindungen zur Ψ Phosphonioäthylierung verwenden kann.

Nach der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren geschaffen zur Herstellung einer Verbindung, welche das Kation von Formel (I)

Z = U - CH - CH - P⁺ — R² (I)

E⁵ R^{4 R}

enthält, wobei das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Ver bindung, die das Kation der Formel (II)

Q - CH - CH - P⁺ II² (II)

enthält mit einem sekundären Amin Z = UH in einem nichtsauren polaren lösungsmittel, wie einem Bialkyl-sulfoxid. In den Formeln (i) und (II) sind R₁R und R·³ gleich oder verschieden, und jedes ist eine niedere Alkylgruppe oder

— 3

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eine Phenylgruppe, die wahlweise substituiert ist, beispielsweise mit einer niederen AIlQf 1— oder einer niederen Alkoxy gruppe oder einem BaXogenrest, R* ein Wasserst off atom oder eine niedere Alkylgruppe, Sr ein Wasserst off atom oder eine niedere Alkylgruppe, Q eine Ehenoxygruppe ist, die wahlweise substituiert ist* beispielsweise mit einer niederen Alkyl- oder einer niederen Alkoxygruppe oder einem Halogenrest und Z=N- eine substituierte oder nicht-substituierte IDialkylaminognippe oder eine cyclische Amino- | gruppe, wie eine Pyrrolidino-,* Morpholine-· oder Piperidinogruppe oder eine wahlweise substituierte 1,2,3,4-^etrahydrö-ieocIiinol-2-3rlgrapje ist. Ia besonderer Hinsicht schafft die Erfindung eia "ferfalsrezt zur Herstellung der vorausgehend erläuterten. VerbiMtingen, welche ein für R^ substituiertes lasserstöffSat-sja 2mben. ■ _

Die Natur der wahlweisen Substituenten der Phenylgrnppen, wie einer niederen Alkyl— oder Alkoxygruppe oder eines Halogenrestes ist ohne Bedeutung, weil diese Gruppen ent- ■' weder in defc lebenprodukt der Reaktion erscheinen oder ausgeschieden werden, wenn das Hauptprodukt weit erverarbeitet wird«

Die Bezeichnung "niederes JUisyl* bezeichnet 1 bis 5 Kohlenstoffatome, und die aubstituienmg der 1,2,3»4--Tetrahydroisochinol-2-ylgruppe kann 1-2'-Ketoalkylgruppen, wie eine I-Z'-Ketopropyl- oder 1-2«-Keto-3^f-( 1,2,3,4-tetraiiydro-6,7-

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dimethoxy-isochinol-i-ylO-propylgruppe oder niedere Alkoxygruppen bei C(6) und 0(7) einschließen.

Der anionische Teil der das Kation der Formel (I) oder (II) enthaltenden Verbindungen kann geeigneterweise aus einer konjugierten Base bestehen, die von einer starken, anorganischen Säure herrührt, wie "beispielsweise einem Bromid oder Sulfat-ion.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (I) können als Zwischenprodukte nach als solche bekannten Verfahren verwendet werden, welche den Vorteil der Beaktionsfähigkeit der substituierten Phosphoniumgruppe ausnützen. Beispielsweise geht ein entsprechendes Phosphoran, erhalten aus einem Phosphoniumsalz durch eine Behandlung mit einem Alkali, bereitwillig eine Wittigtyp-Kon&ensation mit einem Aldehyd oder mit einem Keton bei erhöhten Temperaturen ein. Ein (1-2'-Ketopropyl-1,2,3»4-

t et rahydroisochinol-2-yl )-äthyltri phenyl-phosphoniumd eri vat kann beispielsweise im .Ring geschlossen werden unter Bildung eines entsprechenden T,^,6»7^etrabydro-11M-beazo(a)-ehinolizinderivats. Das Benzo(aJchinoliain-Hingsystem erscheint in einer Anzahl von Alkaloid en, wie Tubulosin oder Emetin, und die Synthese dieses Hingsystems ist gewöhnlich eine wesentliche Stufe in einem Verfahren,; das Analogen oder Homologen solcher Verbindungen schafft.

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In anderer Hinsicht schafft'--die vorliegende Erfindung einige Verbindungen mit dem Gehalt des Kations der JOrmel (I), die als solche neu und in dieser Hinsicht brauchbar sind. Solche Verbindungen schliei3en ein 2-Piperidinoätiiyltriphenylphosphonium-, 2-Piperidinoathyltributylphospnonium-y 2-i^>yrrolidinoäth5^rltriphenylphosphonium-_s 2*-lyrrQlidino«- propyltripiLenylphosphonitim-j 2—Morpholinoäth^ltripJienjlphosphonitun-, S-Cöjt^imstho^-i-ai'-feetiopropyl^ijajJyA-tetrahydraisOcMnQl~2^l)-^hy^^

2-) 1,f 2,3s4-Ϊ£(

tetrahydro-6, ^^l

athyltriphenylphosphoniuinsalze und laesonders die Br ©mid e dieser Kationen. ' -/-," _'.('-"■ . . ; _; r

Es wurde gefunden, daß für.die Zwecke der vorliegenden Erfindung, wasserfreies Dirnethyl-sulfoxid ein geeignetes Lösungsmittel ist, um das seäktionsmedi um au schaffen.- Obgleich, die ßeaktionen; langsam "bei Zimmertemperatur ablaufmL_s. wurden leicht erhöhte Temperaturen zwischen 40und6O⁰G, : zur Abkürzung der Reaktionszeit, bevorzugt. ' ^

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung° Beispiel 1 : ^; -~ -■ : - ■ ' j ; ":

Piperidin (2,6 g) wurde zu einer Suspension /von 2 äthyltriphenylphospiionium-brömid (4,3 g) in trockenem

BAP

Dimethyl-sulfoxid (8 ml) zugegeben. Me Temperatur stieg von selbst auf 4-O⁰C, während die Masse Ehöaphoniumsalz gelöst wurde. Bas sich ergebende Gemisch, wurde bei 4O⁰C weitere 10 Minuten gerührt. Während dieser Zeit wurde noch unverändertes Phosphoniumsalz gelöst, und es begann sick ein kompakter, kristalliner Feststoff abzutrennen. Trockener Diäthylather wurde zugegeben. Das sich ergebende 2-Piperi- ^ dinoäthyltriphenylphosphonium-bromid wurde gesammelt und durch Ausfällung aus Chloroform mit Diäthyl-äther umkristallisiert unter Bildung farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 186°C. Dieser feststoff enthielt Chloroform der Auskristallisierung, welcher durch Erhitzen bei 100⁰C unter Vakuum entfernt wurde. Das zurückbleibende tfeine Material hatte einen Schmelzpunkt von 189 bis 19O⁰C.

Beispiel 2 : ■ '.

6,7~Dimethoxv-1-2^t-ketopropyl-1,2,5f4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid (Chapman und andere, tT.Chem.Soc. 1962, 2471) (20 g) wurde in Wasser (20 ml) gelöst und überschüssig Kalium-carbonat zugegeben. Das ausgeschiedene Öl wurde dreimal mit Methylen-chlorid extrahiert, und die zusammengegebenen Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesium-sulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Dem Eüekstand wurde. Benzol (80 ml) zugegeben und das Gemisch durch eine Dean-Stark-lalle, zur Entfernung von irgendwelchem rückständigem Wasser, unter Rückfluß genommen. Das Benzol wurde im Vakuum

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' ■ '■ ■ BAD ORIGINAL

■-. ;■■' : ;■ ■ _; - T — - V

entfernt tint er Bildung von6, T-

1 j2,3f4-tetrahydrolsoehinQlin als Harz.

Trockenes Bimethyl-sulf oxid (20 ml) wurde diesem Rückstand zugegeben und die 3ieh ergebende Suspension während der Zugabe von 2-Pnenoxyäthyltriph.enylpnosphonium-bromid (10 g) gerührt. Es bildete sich langsam eine klare lösung, wobei die Temperatur von selbst auf 30⁰Canstieg* Bas Gemisch wurde über Sacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, auf | 50 feit 60⁰O S Stunden erwärmt und dann in trockenen itner i|.1 1} unter EÜhren gegossen*. Bs wurde ein Harz ausgeschieden» welchea langsam in einen ÄrÄgen Feststoff umgewandelt wur-

₀ Die--

sea :i*roäiukt- wurde ..gesssaaelii-R mit friscÄem_9; trockenem Ither . ■■ gewaschen und sofort ϊϊπ.-YäteöM get roeknst unter-Bildung ei nes zerfließenden Pulvers, Schmelzpunkt ungefähr 100°€.

Bas Infrarotabsorptionsspektrum einer Aufbereitung in Pluoro- I aeigte eine starke Bande bei 1600 cm"" i welche der Aneiner Garbonylgruppe zugeoränet wurde»

Dieses Produkt \V$ φ *5irÄ©.-%% trö@kenem Bimeth^rl^ulf osifi. {20 ml) gelöst,imd di© si©ii ergebende iösußg wurde von Spuren des Gemisclis durch 24-stündigea Schütteln mit vorgetrocknetem Molekülsieb befreit» Die überstehenden Flüssigkeiten wurden von dem Trocknungsmittel dekantiert und

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langsam mit einer Lösung von Natrium-hydrid (0,53 g) in trockenem Dimethyl-sulfoxid (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde warm und zuletzt bei 80⁰C 2 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurde es in Diäthyl-äther gegossen» wobei ein Öl abgetrennt wurde. Die ätherische Lösung, wurde dekantiert und der Rückstand mit frischem Äther extrahiert. Die zusammengegebenen ätherischen Lösungen wurden mit 2N Salzsäure extrahiert . Der saure Extrakt wurde mit einem Überschuß konzentriertem Ammoniak basisch gemacht, wodurch ein Öl ausgefällt wurde, welches mit Äther in der üblichen Weise isoliert wurde. Das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produkt s zeigte keine starke Bande, die einer Garbonylgruppe zuzuschreiben gewesen wäre. Mit äthanolischer Picrinsäure erhielt man i^^öjy-Tetrahydro-giiO-dimethoxy-Z-methyli1bH-benzo(a)-ahinolizin^pierat als gelben, kristallinen Feststoff, Schmelzpunkt 175 bis 176⁰C

Beispiele 5 bis 6

Bei Verwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Bie Sciuaelzpusskte beziehen sieh auf Materialien» die bei TOO⁰C im Vakuum getrocknet wurden/
Beispiel 3

2-Diäthylaminoäthyltriphenylphosphonium-bromid,

Schmelzpunkt 180⁰C, Beispiel 4
2-Pyrrolidinoäthyltriphenylphosphonium-bromid,

"\ '* Schmelzpunkt 1i90°C. ' *~ ~

,- . _9 - bad

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Beispiel 5

2 -Morpholinoät hy It riphenylphos phonium-br omid,

Schmelzpunkt 181 Ms 185°C.

Beispiel 6

Schmelzpunkt 204 Ms 205°C.

Beispiel J : ^r '■■-'■

Ein "Gemisch, von 1-irGm-S-phenozypropan (29 g) ? Sriphenyl- | phosphin (35 g) und Phenol (200 g) wurde bei 90 bis 95⁰G ^; 48 Stunden erhitist,, Haeh 6-ießen in ein Öemisoh von trockenem Diäthyl-äther (1,5 1) "und leicht petroleum (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C, 100_:ml) wurde ein Harz abgetrennt?das darauf kristallisierte. Dieser Feststoff wurde gesammelt_? mit frischem j -trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, Λ Schmelzpunkt 81 bis 82⁰C. Das Produkt war ein Komplex von 2-Phenoxypropyltriphenyiphosphonium-bromid und Phenolin äqmmolekularen Anteilen« _.-

Pyrrolidin (2,5 ml) wurde einer Lösung diesel'Komplexes (5 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (5 ml) gugegeben. Die temperatur· des ßemisChS stieg von selbst auf 3O⁰G? waä.. zuletzt wurde 30 Minuten auf 55 Ms 60⁰C erwärmt. Durch Zugabe von trockenem Ithsr wurde eia Έβ,τζ Jaergesteilt, daa '.. nachfolgend .kristalii@iarte_D Das Proä-uktp ^ pyltriphenylpiiosphonium-bromid wurde gesasumeltj,. mit Sehern^ trockenem Mim? gewssehen und im Vakuum- getrocfcaet ₉-154 Ms 155^öÖ«-^: „ 10 _

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Beispiel 8

Ein "Gemisch-von 2-Phenoxyäthylbromid (50 g), Iributylphos*- phin (50 g) und Phenol (500 g) wurde 40 Stunden bei 90⁰C erhitzt. Wenn es in ein Gemisch von trockenem Diäthyl-äther (1 1) und Leientpetroleum (Siedepunkt 40 Ms 6O⁰C, 500 ml) gegossen wurde, wurde ein Öl abgetrennt. Die Mutterlaugen wurden dekantiert und der Rückst and wiederholt mit frischem, trockenem Äther gewaschen, während er kristallisierte. Dieser Feststoff wurde im Vakuum getrocknet und hatte einen Schmelzpunkt von 45 "bis 50°G.

Piperidin (5,1 g) wurde einer Lösung dieses Feststoffs (4,0" g)" in trockenem Dimethjrlsulfoxid (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 50⁰C erwärmt und dann in trockenen Äther (1Ö0 ml) gegossen. Es trennte sich ein Öl ab« Die Mutterlaugen irmrdenäskantiert und der Rückstand dreimal mit frischem, trockenem Äther gewaschen. Ließ man \ diesen bei O⁰C unter einer weiteren Menge trockenem ither stehen, so wurde das Produkt langsam auskristallisiert. Es wurde nach 6 pochen gesammelt und im Vakuum getrocknet, Schmelzpunkt 63 bis 65 C. Die Analyse zeigte, daß das Produkt hauptsächlich Z-Piperidinoäthyl-tributylphosphoniumbromid enthielt.

Beispiel 9 .

Meso-1,3-bis-( 1 * a^s^-tetrahyäro-ejT-dimethoxy-i-iaoehino-

BAD

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lyl}-acetöii, (2_r£ g) wurde in tröeke»em (2,6 g) suspfndiert und. ^--l
üin-broniid (2,6 gj: zugegeben* Tröokener Stickstoff wurde langsam dtireh. das SeiELöcli gepeilt, welc&es siph rtaöli und nach von eine;i? ^nixoferopeii Sii3pension zu einer Jclarem Lo φϊη§ während einer Zeitdauer von 1 Stunde wandelte, Mte 4üsiäliung mit "ferocfeeiiem ittnei

eis-| ^J

T- 12 BAD

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Claims (1)

1. -12-".
   Pat e η t a η s ρ r ü C h e

   1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit dem Gehalt des Kations der Pormel (I)

   Z=H- CH - CH - P⁺ ' < R² (I)

   r5 R^{4 X r3} -

   dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung, welche das Kation der Pormel (II)

   R¹
   Q-CH- CH - P⁺ — R² (II)

   enthält mit einem sekundären Amin Z = HH in einem nicht-

   A/ 1

   sauren polyren Lösungsmittel, wobei in den Formeln R , R und R^ gleich oder verschieden sind und jede3 eine niedere Alk/lgruppe oder eine Phenylgruppe ist, die wahlweise substituiert ist, beispielsweise mit einer niederen Alkyl- oder einer niederen Alkoxygruppe oder einem Halogenorest, R ein Wasserst offätom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserst offatom oder eine niedere Alkylgruppe, Q eine Phenoxygruppe ist, die wahlweise substituiert ist, beispielsweise mit einer niederen Alkyl- oder einer niederen Alkoxygruppe oder Halogenorest und Z = U - eine substituierte oder nicht-substituierte Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe ist.

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   2. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß B? in den Formeln (I) und (II) ein Wasserstoffatom ist.

   5. Verfahren, gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die cyclische Aminogruppe eine Pyrrolidinogruppe ist.

   4» Verfahren gemäß einem der.Ansprüche-1 oder 2. dadurch ^ gekennzeichnet, daß die cyclische Aminogruppe eine Morpholinogruppe ist.

   5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 dadurch· gekennzeichnet, daß die cyclische Aminogruppe eine Piperidinogruppe ist. ,

   6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß die cyclische Aminogruppe eine wahlweise substituierte 1,2,3^4-TetrahydrΌ-isochinol-2-ylgruppe -i ist. . ■. . .

   7. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß das polare Lösungsmittel ein Dialkyl-sulfoxid ist.

   8. Verfahren gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß das polare Lösungsmittel Dimethyl-sulfoxid ist.

   - H -0 09836/2137 K BAD

   9. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche da-

   12 "5

   durch gekennzeichnet, daß R , R und R Phenylgruppen sind

   10. Verbindung der Pormel (I) wie. vorausgehend erläutert, sofern sie nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 9 hergestellt wurde.

   .11. 2-Piperidinoäthyltriphenylphosphoniumsalz.

   12. 2-Piperidinoäthyltributylpho3phoniumsalz.

   13. 2-Pyrrolidinoäthyltrixjhenylphospjaoniumsalz.

   14. 2-Pyrrolidinopropyltriphenylphosphoniumsalz. 15 . 2-Korpholinoäthyltriphenylphosphoniumsalz.

   16. 2-(6,7-Dimethoxy-1-2'-icetopropyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-äthyltriphenylphosphoniumsalz.

   17. 2-> 1,2,.3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-1-[2-oxo-3-( 1,2,3,4-t et rahydro-6,7-dimethoxyi3 och:
   äthyltriphenylpho3phoniumsalz,

   t et rahydro-6,7-dimethoxyi3ochinol-1 )-propyl]-2-isochinolyl\

   18. Triphenylphospiioniumsalz gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17» in welchen das Anion ein Bromid-ion ist.

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