DE1620706A1

DE1620706A1 - Verbesserungen bei der Herstellung organischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1620706A1
Application number: DE19651620706
Authority: DE
Inventors: Openshaw Harry Tacon; Norman Whittaker
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1964-03-20
Filing date: 1965-03-19
Publication date: 1970-06-04
Also published as: ES310665A1; CH456601A; AT252469B; US3337558A; DK119829B; BE661294A; IL23160A; SE331998B; GB1092286A; NL6503497A

Description

Dr. M. EUlE

Dr. W. BERG U MRZ. 1965 L Ing. O. STAPF 1620706

8 MÜNCHEN 2

HILBLESTR. 20

Anwaltsakte

The Wellcome Foundation Ltd., 183-193 Euston Road, London NW 1, England

Verbesserungen bei der Herstellung organischer Verbindungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Amiden, insbesondere auf die Herstellung von Homoveratrylamiden.

Die Überführung eines Derivats eines substituierten Benzo(a)-chinolizins der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib) mit einer anstelle von X stehenden reaktiven Gruppe in ein entsprechendes Homoveratrylamid der Formel CEIa) oder (lib) ist ein wichtiger Schritt bei der Synthese von Emetin ClIIa) oder 2-Dehydroemetin (HIb) oder deren Homologen. Sowohl Emetin als auch

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2-Dehydro-emetin sind bei der Behandlung von Amöbiasis angewandte Heilmittel.

CH₃O -

(Ha)

CH₃O CH₃O -

	(Ia)	CH₂ -	X
CH₃O	■ Γ^Ύ		CH₃O
CH₃O	- VA		CH₃O
• co -

CH₂ - CO - X

CH,

CO

CH,

CO

HN

H₀C

- OCH,

- OCH, HN
H«C

(lib)

H,

- OCH.

- OCH,

- ^0CH3

- OCH₃

(lila)

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- OCH,

(IHb)

In diesen und folgenden Formeln bedeutet R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.

Bisher war es für die wirkungsvolle Überführung von Verbindungen (Ia) und (Ib) in die Homoveratrylamide (Ha) und (lib) erforderlieh, dass die reaktive Gruppe X ein Chlorid oder ein
Hydroxyd ist. Eine direkte Kondensation der Äthylester (Ia;
X = OÄt) und (Ib; X = ÖÄt), welche durch die in den Unterlagen der ebenfalls anhängigen Anmeldung 399 35/59 und der Anmeldung
11809/64 gleichen Datums beschriebenen Verfahren erhältlich
sind, mit Homoveratrylamin hat bisher die gewünschten Produkte nicht in einer zufriedenstellenden Ausbeute ergeben.

Es wurde nun gefunden, dass die Kondensation eines niederen
Alkylesters erLner Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), insbesondere die des Äthylesters (X = OÄt), mit Homoveratrylamin zu einer Verbindung der Formel (Ha) oder (lib) vorteilhaft durch die Verwendung eines bifunktionellen Katalysators katalysiert
werden kann, wobei das gewünschte Amid in einer wesentlich
höheren Ausbeute als ohne die Verwendung eines solchen Katalysators erhalten wird. Geeignete bifunktionelle Katalysatoren sind organische Verbindungen, die sowohl eine schwach basische als auch eine schwach saure Gruppe nahe beieinander im Molekül enthalten.

BAD ORiGJWAL
009823/188 5

Besonders vorteilhaft haben sich b'ifunktionelle Katalysatoren erwiesen, welche aromatische heterocyclische Verbindungen darstellen ,die in einer ihrer tautomeren Formen eine Hydroxy-Gruppe an einem im Ring einem Stickstoff-Atom benachbarten C-Atom enthalten. Beispiele für solche Katalysatoren sind 2-Hydroxypyridin (2-Pyridon), 2-Hydroxychinolin (2-Chinolon), 2-Hydroxy-U,6-dimethylpyrimidin (4,6-Dimethyl-2-pyrimidon), 4-Hydroxy-2-methylpyrimidin (2-Methyl-2-pyrimidon), 3,6-Dihydroxypyridazin W (Maleinhydrazid), 5-Hydroxy-3-methylpyrazol (3-Methyl-5-pyrazolon) und 2,4,6-Trihydroxy-l,3,5-triazin (Cyanursäure).

Wenn bei dem vorliegenden Verfahren die entsprechenden, optisch aktiven stereo-isomeren Formen der Ester (Ia) und (Ib) verwendet werden, findet keine Racemisierung oder Umkehrung der Struktur statt, und die erhaltenen Homoveratrylamide (Ha) und (Hb) sind geeignet zur weiteren Umwandlung in das optisch aktive (-)-Emetin bzw, (-)-2-Dehydro-emetin oder deren Homologe der stereo-chemischen Zusammensetzung gemäss Formel- (HIa) bzw. (HIb), welche die einzigen Isomeren mit hoher amöbizider Wirksamkeit sind.

So können beispielsweise die durch die Formel (IVa) bzw. (IVb) dargestellten optisch aktiven (-)-Enantiomeren als Ausgangsstoff verwendet werden, und eine Kondensation gemäss der vorliegenden Erfindung ergibt das optisch aktive Enantiomere entsprechend der

00982 3/1885 ^- .

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Formel (Va) bzw, (Vb)

CH₃O CH₃O

(IVa)

H CH 1

CO

(IVb)

CH₃O

CH., 0

(Va)

- OCH,

Die Kondensation wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen durchgeführt j vorzugsweise zwischen 140 und 170 C, in einer inerten Gas-Atmosphäre₉ wie z.B. Stickstoff, und das Produkt' kann sodann abgetrennt oder kristallisiert werden.

Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten optisch aktiven oder racemischen Homoveratry!amide können sodann

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BAD

vorteilhaft zu (D-Methylpsychotrin oder 2 trin eyelisiert und zu dam entsprechenden Emetin oder 2-Dehydroemetin reduziert werden, beispielsweise nach d-m in den britischen Patentschriften 798,847 und 895,910 beschriebenen Verfahren.

Die vorliegende Erfindung schafft somit ein Verfahren zur Herstellung eines 3-niederes Alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-di- W methoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamids der Formel (Ha), oder eines 3-niederes Alkyl-1»4,6,7-tetrahydro-9_J10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylainids der Formel (Ub), welches sich dadurch kennzeichnet, dass eine Verbindung-der Formel (Ia) bzw. (Ib) , worin X eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit Homoveratrylamin in Gegenwart eines bifunktionellen Katalysators der oben definierten Art kondensiert wird,

^ In einer besonderen Ausführungsform wird ein optisch aktives Enantiomeres der Ester der Formeln (IVa) bzw. (IVb), worin X die oben beschriebene Alkoxygruppe bedeutet, mit Homoveratrylamin zu dem entsprechenden optisch aktiven Enantiomeren des Amids der Formel (Va) bzw. (Vb) kondensiert.

In den folgenden Beispielen erläutern die Beispiele 1, 2 und 6 das Verfahren ohne die Verwendung des Katalysators und die

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Bad ο-.^

Beispiele 3 bis 5 und 7 bis 19 das Verfahren nach der Erfindung.

Beispiel 1

(-) -2-Äthoxycarbonylmethy 1- 3-äthy 1-1,2,3 j «i, 6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin (IVa; R = Ät, X = OÄt) (Ig) und Homoveratrylamin (1,2g) werden zusammen unter Stickstoff in einem Bad bei 190°C 3 Stunden lang erhitzt. Das gekühlte Harz wird mit Wasser (30ml) bei etwa 70 C erhitzt, die entstandene Suspension von Kristallen wird abgekühlt und gefiltert und ergibt 1,09g eines Gemisches des Alisgangsmaterials mit dem Homoveratrylamid (Va; R = Kt) mit einem Schmelzpunkt von 130 156°C. Dieses Gemisch wird mit Diäthyläther (25ml) gekocht, abgekühlt und gefiltert und ergibt-0,60g (*m%)-an (-)-3-Äthyl-l,2, 3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid (Va; R = Ät) mit einem Schmelzpunkt von 168 - 171°C. Die Eindampfung des Ätherfiltrats und Kristallisation des Rückstands aus Petroleum (Kp. 60-80⁰C) ergibt 0,»+lg an zurückgewonnenem Ester mit einem Schmelzpunkt von 89 - 90°C.

Beispiel 2

Nach Erhitzen der in Beispiel 1 verwendeten Mengen der Reaktionskomponenten in einem Bad bei 225 C während einer Zeitdauer von 2 1/2 Stunden ist das entstandene Homoveratrylamid (0,87g, 63%) mit einem Schmelzpunkt von 167 - 170 C durch Verunreinigungen etwas verfärbt«

009823/1885 _BAD ORIGINAL

Beispiel 3

Ein Gemisch von (-)-2-Äthoxycarbonylmethyl-3-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin (IVa; R = Ät, X = OÄt) (2,5g), Homoveratrylamxn (3,Og), und 2-Hydroxypyridin (0,5g) wird unter Stickstoff in einem Bad bei 160°C 5 Stunden

lang erhitzt. Das abgekühlte Harz wird mit Wasser (60ml) auf etwa 70⁰C erhitzt, die entstandene Suspension farbloser Nadeln wird abgekühlt, mit Diäthyläther (20ml) geschüttelt und gefiltert' ^w und ergibt 2,89g (84%) an reinem (-)-3-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid (Va; R = Ät) mit einem Schmelzpunkt von 170 - 172°C. Ausserdem werden 9% des Esters zurückgewonnen.

Beispiel 4

Ein Gemisch von (-)-2-Äthoxycarbonylmethyl-3-äthyl~l,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-llbii-benzo(a)-chinolizin (IVb; R = Ät, X OÄt) (1,60g), Homoveratrylamin (1,99g) und 2-Hydroxypyridin * (0,33g) wird unter Stickstoff in einem Bad bei 165°C 5 Stunden lang erhitzt. Das abgekühlte Harz wird geimpft und mit Wasser (20ml) und Diäthyläther (10ml) gerührt, die entstandene Suspension farbloser Nadeln wird über Nacht stehen gelassen und gefiltert und ergibt 1,68 5g (77%) an (-)-3-Äthyl-l,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid (Vb; R = Ät) mit einem Schmelzpunkt von 157 - 159°C, (a)£⁵ - 185° (c = 1 in MeOH).

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©40

*'NAL

Beispiel 5 ·

Die Umsetzung von racemischem 2-Äthoxycarbonylmethyl-3-äthyl-i, 4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin (Ib; X = OÄt; R = Ät) mit Homoveratrylamin in Gegenwart von 2-Hydroxypyridin in der für das (-)-Enantiomere in Beispiel 4 beschriebenen Weise ergibt das racemische 3-Äthyl-l,4,6,7-tetrahydro-9, 10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid (lib; R = Ät) mit einem Schmelzpunkt von 151 - 152 C in 76%iger Ausbeute.

Beispiel 6

(-)-2-Äthoxycarbonylmethyl-3-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin (IVa; R = Ät; X = OÄt) (0,50g) und Homoveratrylamin (0,60g = 2,4 Mol) werden zusammen unter Stickstoff in einem Bad bei 169°C 5 Stunden lang erhitzt. Das abgekühlte Umsetzungsprodukt wird mit Wasser (8ml) und Äther (3ml) gerührt, das Gemisch wird einige Stunden stehen gelassen und ergibt 0,15g (2,2%) an (-)-3-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9, 10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid (Va; R = Ät) mit einem Schmelzpunkt von 171 - 173°C, (et)

19° (c = 1 in ÄtOH).

Bei Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 6 in Gegenwart von 3/4 des molekularen Anteils eines der nachfolgend aufgeführten Katalysatoren ergeben sich folgende Ausbeuten an

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BAD ORIGINAL

Homoveratrylamid (Va; R = Ät):

Beispiel	7
Beispiel	8
Beispiel	9
Beispiel	10
Beispiel	11
Beispiel	12
Beispiel	13
Beispiel	14
Beispiel	15
Beispiel	16
Beispiel	17
Beispiel	18
Beispiel	19

Katalysator

2-Hydroxypyridin

2-Hydroxy-4,6-dimethylpyrimidin

4-Hydroxy-2-methylpyrimidin

5-Hydroxy-3-methylpyrazol

2,6-Dihydroxypyridazin

2-Hydroxychinolin

2,4,6-Trihydroxy-1,3,5-triazin

1,2,4-Triazol

Imidazol

3,5-Dimethylpyrazol

8-Hydroxychinolin

Succinimid

Ausbeute« %

87 83 66 79 63 43 26

44 12 12 11 20

Bei Erhitzen von racemischem 2-Äthoxycarbonylmethyl-l,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-3-llbH-benzo(a)-chinolizin (Ib; X = OÄt; R = Me) mit Homoveratrylamin in Gegenwart von 2-Hydroxy pyridin in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise erhält man eine 75%ige Ausbeute an l,4,6,7-Tetrahydro-9,lO-dimethoxy-3-methylllbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid (lib; R = Me) mit einem Schmelzpunkt von 139 - 140°C.

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- Patentansprüche -

Claims

TbZU/Uö

- li -

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel CIIa) oder (Ub)

CIIa)

CIIb)

dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel CIa) bzw. CIb)

CH₃O-CH₃O-

(Ia)

CH₂-CO-X

CH₃O- Γ ir CH, R CH₃O- -CO-X CIb)

mit Homoveratrylamin in Gegenwart eines im Vorstehenden definierten bifunktionellen Katalysators kondensiert wird;

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in den Formeln bedeuten R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis M C-Atomen und X eine niedene Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen."

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der bifunktionelle Katalysator eine aromatische heterocyclische Verbindung ist, die in einer ihrer möglichen tautomeren Formen eine Hydroxygruppe an einem im Ring einem Stickstoffatom benachbarten C-Atom enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die heterocyclische Verbindung 2-Hydroxypyridin (2-Pyridon) ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die heterocyclische Verbindung 2-Hydroxy-4,6-dimethylpyrimxdin (4,6-Dimethyl-2-pyrimidon) ist.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die heterocyclische Verbindung 5-Hydroxy-3-methylpyrazol (3-Methyl-5-pyrazolon) ist.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 140 und 170⁰C, durchgeführt wird.

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7. * Verfahren zur Herstellung von 3-Äthyl-l,2,3,4,6,7-hexa» hvdro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid oder» 2-Äthyl-l,H,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehonioverⁱatryla]nid nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterxal ein 2-niederes Alkoxy-carbonylmethyl-3-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin oder ein 2-niederes Alkoxy-carbonylmethyl-3-äthyl-l,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)- · chinolizin verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die niedere Alkoxygruppe eine Äthoxygruppe ist.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung des optisch aktiven Enantiomeren der Formel .(Va) bzw.

(Vb)

(Va)

-OCH

-OCH

-OCH,

-OCH,

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BAD

16207Q&

dadurch gekennzeichnet, dass das optisch aktive Enantiomere des entsprechenden Ausgangsmaterials der Formel (IVa) bzw. (IVb) eingesetzt wird; in den Formeln haben R und X die selbe Bedeutung wie in Anspruch 1.

CH₃O-

(IVa)

CH₂ CO-X

(IVb)

CH₂ CO - X

10. Verbindung der Formel (Ha) oder (lib) wie in Anspruch 1 definiert, hergestellt durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6„

11. Verbindung der Formel (Va) oder (Vb) wie in Anspruch 9 definiert, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 9.

12. 3-Äthyl-l,2,3,f,6,7-hexahydro-9,lO-dimethoxy-llbH-benzoia^chinolizin^-essigsäurehomoveratrylamid hergestellt durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8.

13. 3-Äthyl-l,4,6,7-tetrahydro-9,lO-dimethoxy-llbH-benzo(a)-/ chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid hergestellt durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8.

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IU. C-)-3-Äthyl-l,2,3,4,e.T-hexahydro-S.lO-dimethoxy-llbH-benzo(a)-chinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 und 9.*

15. (-)-3-Äthyl-l,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-llbH-benzo(a)-ehinolizin-2-essigsäurehomoveratrylamid hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 und 9.

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BAD