DE1618731A1 - Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ArylsulfonylharnstoffderivatenInfo
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-
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Description
· r ϊουις.
16187.^1
Novo Terapeutisk Laboratorium A/S, Kopenhagen (Dänemark)
"Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffderivaten"
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Aryl sulfonsäharnst off derivat en mit der
allgemeinen Formel
R1-SQ2-NH-CO-NHR2,
in der R einen Phenylrest bedeutetj der mit einem Halogenatom,
einem niederen Alkyl-, einem niederenAlkoxy- und/oder
einem niederen Acylaminorest substituiert sein kann, während
ρ
R für einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest steht. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydroxyharnstoffderivat der Formel
R für einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest steht. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydroxyharnstoffderivat der Formel
N-CO-NHR2
in der R die oben angegebene. Bedeutung hat, mit einem SuIfinsäurehalogenid
der Formel R-SO-HaI., in der Ir* die oben
1O9aO8/2U7 " ~
8AD ORIGINAL
angegebene Bedeutung hat, oder mit der erwähnten Sulfinsäure
selbst oder ihren Alkalisalzen in Gegenwart eines Säurehalogenids, vorzugsweise eines Säurechlorids umgesetzt wird.
Im Hinblick auf den Stand der Technik konnte das Ergebnis des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht erwartet werden.
Wird das Verfahren in Gegenwart eines Säurehalogenids durchgeführt,
dann wird vorzugsweise das Säurechlorid als billigstes Säurehalogenid einge setζt.
Beispiele der für die Zwecke der Erfindung geeigneten Säurechloride
sind Thionylchloridj Phosgen-Chlorsulfonsäure, Acetyl
chlorid und Benzoylchlorid, von denen vorzugsweise das
Thionylchlorid eingesetzt wird, da es die höchsten Ausbeuten liefert.
Wenngleich die Reaktion in der Weise ausgeführt werden kann, daß die an der Umsetzung beteiligten Verbindungen in einem
organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Benzol oder Toluol aufgelöst werden, so entspricht es einer bevorzugten
Ausführungsform der Erfindung, daß die Umsetzung in einem Suspensionsmedium für die Verbindngen, d. h. das Hydroxyharnstoffderivat
und die SuIfinsäureverbindung/ausgeführt wird.
Geeignete Suspensionsmedien sind flüssige Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Petroläther.
- 3 -109808/2 U 7 BAD original
Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn die Reaktion in
siedendem Petroläther (Kochpunkt etwa 50°C) in Gegenwart von
Thionylchlorid durchgeführt wird. Die Ausbeuten werden im allfemeinen
nicht niedriger., wenn bei der Verwendung von Petrolather
die Reaktionsternperatur etwa unter 500C liegt.
Die Partikel der Reaktionsteilnehmer werden während der Umsetzung vorzugsweise voneinander getrennt und in Bewegung gehalten,
z. B. durch eine leichte Laminarbewegung.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen besitzen eine
antidiabetische Wirkung bei oraler Verabreichung.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele illustriert.
l-(n-Butyl)-3-Hydroxyharnstoff (13.2 g, 100 Millimol) wird
in 150 cnr Petroläther (Kochpunkt 5O0C) suspendiert. Hierzu
wird im Laufe von 15 Minuten p-Toluolsulfinylchlorid (19.5 g,
110 l-'.illimol), das in Petroläther (50 cnr*) gelöst ist, zugesetzt« Die Reaktionsmischung wird unter dem Rückflußkühler-·
bei mäßigem Umrühren während 2 Stunden erhitztfäbgekühlt und
•a \
mit 2 N Natriumhydroxydlösung (100 cnr) extrahiert.
Die wässrige Phase wird isoliert, mit Äther (2 χ 50 cnrj extrahiert und mit Salzsäure auf einen pH 4 angesäuert.
. · 10980 8/21^7 BAD ORiGJNAL
Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Eine Kristallisation aus Äthanol ergibt l-(n-Butyl)-3-(p-toluolsulfonyl)-harnstoff (3 g). Die Kristalle
schmelzen bei 125-1260C.
l-(n-Butyl)-3-hydroxyharnstoff (26.4 g, 200 Killimol) und
wasserfreies Natrium-p-Toluolsulfinat (26.7 g, 150 Millimol)
werden unter kräftigem Umrühren in 350 cnr Petroläther (Kochpunkt
500C) gemischt. Die Rührgeschwindigkeit wird bis zu einer
maßigen Bewegung herabgesetzt und es wird im Laufe von 15 Minuten
in 200 cnr Petroläther aufgelöstes Thionylchlorid (23.6 g,
200 Killimol) zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird während 2-3 Stunden unter dem Rückflußkühler
bei dauernder Bewegung gekocht, abgekühlt und mit 2 N Natriumhydroxyd (150 cnr) extrahiert.
Die wässrige Phase wird mit Äther (2 χ 50 cnr) extrahiert und
mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH 4 angesäuert, wodurch sich ein Niederschlag von 1-(n-Butyl)-3-(p-toluolsulfonyl)-harnstoff
ergibt, der kristallisiert. Nach der Rekristallisation aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch hat das Produkt (Ausbeute 21 g)
einen Schmelzpunkt von 125-1260C.
109808/2U7
ßA ORIGINAL
l-(n-Butyl)-3-hydroxyharnstoff (53 g,o4 Mol) und p-Toluolsulfinsäure
(47 g, o.3 Mol) werden unter kräftigem umrühren in Petroläther (500 cnr, Kochpunkt annähernd 50°C) gemischt.
Der Rührer ist auf eine mäßige Geschwindigkeit eingestellt*
Im Verlaufe von 15 Minuten wird der Mischung eine Lösung von Thionylchlorid (47 g, 0.4 Mol) in Petroläther (300 cnr) zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird unter dem Rückflußkühler unter mäßiger. Bewegung während 2-3 Stunden erhitst bis alle Feststoffe
verschwunden sind, und sich eine zweite flüssige Phase gebildet hat.
Die Mischung wird abgekühlt, während 30 Minuten mit 2 N
Natriumhydroxyd (350 cnr) kräftig umgerührt. Die wässrige
Schicht wird isoliert, mit Äther (2 χ 100 cxa?) extrahiert
und im Vakuum von Äther befreit. *
Während der Ansäurung auf einen pH 4 durch langsame Zugabe von Salzsäure (annähernd 75 cnr) fällt der Sulfonylharnstoff
aus. Das kristalline Produkt wird mit Wasser gewaschen und
an der Luft getrocknet.
Die Rekristallisation, die zuerst aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch
und danach aus Äthylazetat durchgeführt wird, ergibt
reines 1-(nButyl)-3-(p-Toluolsulfonyl) Harnstoff (40 g). Der
Schmelzpunkt liegt zwischen 125,5 und 126,50C,
109808/2147
BAD ORIGINAL
hydroxyharnstoff entsprechend durch 1-Alkyl (cycloalkyl
>-3-
wird
hydroxyharnstoff ersetzt. Hierbei werden folgende Verbindungen
erhalten:
l-Cyclohexyl-3-(p-toluolsulfonyl)harnstoff, Schmelzpunkt 171-1730C
l-Isopropyl-3-(p-toluolsulfonyl)htrnst>off, Schmelzpunkt 144-145°C.
l-(n-Butyl)-3-fcydroxyharnstoff (26.4 f» 200 Millimol) und
Benzolsulfinsäure (21.3 g, 150 Milliaol) werden unter kräftigem
Umrühren in Petrolather (250 ca-7) vermischt. In Petroläther
(150 cm3) aufgelöstes Thionylchlorid (23.5 g, 200 Millimol)
wird unter mäßigem Umrühren im Verlaufe von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wird während 2-3 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitit.
Die Extraktion mit 2 H Natriumhydroxid (150 ca3) wird In der
in Beispiel III beschriebenen Weise durchgeführt. Die wässrige Phase wird isoliert, mit Äther extrahiert und auf pH 4 angesäuert. l-(n-Butyl)-3-benzol3ulfonylharnstoff, der al» kristallines Produkt ausfällt, wird aus einem Äthanol-Waaeer-Ge-tnisch,
und danach au^thylacetat rekristallieiert.Die Auebeute beträgt 15 g. Der Schmelspunkt liegt bei 128~129°C·
•fts l '
- '
~-
BAD ORIGINAL
109808/2147 " 7 "
Beispiel VI. - 7 -
Wird ähnlich wie in Beispiel V unter Verwendung einer entsprechenden
Menge von 1-Alkyl(cycloalkyl)-3-hydroxyharnstoff ver-
fahren, so werden folgende Verbindungen erhalten:
l-Cyclohexyl-3-benzolsulfonylharnstoff, Schmelzpunkt 188-1890C
1-(n-Propyl)-3-benzolsulfonylharnstoff, Schmelzpunkt 115-1160C
Thionylchlorid (23.6.g, 200 Killimol), das in Petroläther
(150 cm ) gelöst ist, wird unter mäßigem Umrühren einer Suspension
von l-(n-Propyl)-3-hydroxyharnstoff (23.6 g, 2oo Killimol)
und p-chlorbenzolsulfinsäure (26.4 g, 150 Killimol) zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird am Rückflußkühler während 2-3 Stunden erhitzt.
Das Reaktionsprodukt, 1-(n-Propyl)-3-(p-ohlorbenzolsulfonylharnstoff
), wird in der in Beispiel III beschriebenen V/eise aufgearbeitet und rekristallisiert, zunächst aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch
und danach aus Äthylacetat. Die reine Verbindung (Ausbeute 17.'8 g) schmilzt bei 125-1270C
Es wird wie in Beispiel VII-verfahren, wobei allerdings die
entsprechende Menge 1-Alkyl{cycloalkyl)-3-hjdroxyharnstoff
verwendet wird. Es werden erhalten:
l-(n-Butyl)-3-(p-chlor benaolsulfonylharnstoff,
W9808/2U7 bad
Schmelzpunkt 113-115°C
l-Cyclohexyl-3-(p-chlorbenzolsulfonyl)harnstoff,
Schmelzpunkt 156-1580C.
Die Reaktion zwischen l-Cyclohexyl-3-hydroxyharnstoff
(25.3 g, I60 Millimol), p-Methoxybenzolsulfinsäure (22.3 Z,
130 Killimol) und Thionylchlorid (18.9 g, 160 Miliimol)x
.in Petroläther (400 cnr) wird in der in obigen Beispielen
beschriebenen· Weise durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird
kräftig mi 2 N Natriumhydroxid (150 cnr) während 30 Minuten
umgerührt. Die Ansäuerung der wässrigen Phase nach den üblichen Extraktionen mit Äther fuhrt zu einem Niederschlag
von l-Cyclohexyl-3-(p-*ðoxybenzolsulfonyl) harnstoff, der
durch Rekristallisation aus Äthylacetat gereinigt wird. Die Ausbeute beträgt 20 g. Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt
bei 181-1820C.
Nach einem entsprechenden Verfahren werden folgende Verbindungen erhalten:
1-(n-Butyl)-3-(p-methoxybenzolsulfonyl)harnstoff,
1-(n-Propyl)-3-(p-methoxybenzolsulfonyl) harnstoff,
BAD ORiGiNAL 10-9808/2167 - 9 -
Die Reaktion zwischen l-(n-Propyl)-3-hydroxyharnstoff (23.5 g,
200 Milliraol), p-Acetamidobenzolsulfinsäure (30 g, I50 Milliraol)
und Thionylchlorid (23.5 g, 200 Millimil) in Petroläther
(ZfOO cm·^) verläuft in der üblichen Weise. Nachdem unter mäßigem
umrühren während 2-3 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt
wurde, wird die Reaktionsmischung abgekühlt, mit 2 N Natriumhydroxid (150 cnr) extrahiert, so wie es in Beispiel IX beschrieben
wurde, wonach des Extrakt auf einen pH 4 angesäuert wurde. Der kristalline Niederschlag wird durch Rekristallisation
aus einer Äthanol-Wasser-Kischung gereinigt. Es wird l-(n-Propyl)-3-(p-Acetamidobenzolsulfonyl)harnstoff
(8.0 g) erhalten, der bei 197-1980C schmilzt. ■
BAD ORIGINAL
- 10 109808/2147
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffderivaten
mit der allgemeinen Formel:
R1-SO0-NH-CO-NHR2
2 /
in der R einen Phenylrest bedeutet, der mit einem Halogenatom,
einem niederen Alkyl-, einem niederen Alkoxy- und/oder einem niederen Acylaminorest substituiert sein kann, während
R für einen niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydroxyharnstoffderivat der
Formel
N-CO-NHR*
2
in der R die oben angegebenene Bedeutung hat, mit einem
in der R die oben angegebenene Bedeutung hat, mit einem
Sulfinsäurehalogenid der Formel R-SO-HaI., in der R die
oben angegebenene Bedeutung hat, oder mit der erwähnten " Sulfinsäure selbst oder ihren Alkalisalzen in Gegenwart
eines Säurehalogenids, vorzugsweise eines Säurechlorids, umgesetzt
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Thionylchlorid als Säurechlorid verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Suspensionsmedium für die Reak
tionsteilnehmer durchgeführt wird.
SAD ORIGJNAL-v
109808/2147 — , . 1X
4. Verfahren nach einen oder .-ne.areren der vorhergehenden Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, daß dl· Umsetzung in
flüssigen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Petrcläther,
durchgeführt wird.
BAO
109808/2U7
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