NO122700B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av aryl-sulfonyl-urinstoffderivater.

Denne oppfinnelse angår en. ny fremgangsmåte for fremstilling av aryl-sulfonyl-urinstoffderivater med den generelle formel

hvor R<1>betyr fenyl, som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller lavere alkoylamino, og R<2>betyr lavere alkyl eller cykloalkyl med 5-8 karbonatomer.

I vårt norske patentskrift nr. 103.126 er beskrevet en rekke andre freimgangsmåter til fremstilling av de samme forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen..

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at et hydroksy-urinstoffderivat med formelen

hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et sulfin-syrehalogenid med formelen R^-SO-Hal, hvor B?~ har den ovenfor angitte betydning, eller med nevnte sulfinsyre som sådan eller dens alkalimetallsalt, i nærvær av et syrehalogenid, fortrinnsvis et syreklorid.

På bakgrunn av hva som er kjent på dette spesielle område, er resultatet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen uventet.

Det er kjent at omsetningen mellom sulfinylklorider og alkoholer i nærvær av baser fører til sulfinsyreestere (Kirk-Othmer, i Encyclopedia of Chemical Technology, vol. 13, New York 1954, side 310, linje 25 - 28).

Dessto mer overraskende var det at man ved omsetningen mellom sulfin-syrehalogenider og hydroksy-urinstoffer ikke fikk de i henhold til Kirk-Othmer ventede forbindelser med formelen

men derimot sulfonyl-urinstoffer med formelen Det fant således ikke sted en utbytting av Cl med

men derimot en omleiring som i virkeligheten

representerer en oksydasjon fra sulfin til sulfon.

Når fremgangsmåten utføres i nærvær av et syrehalogenid, foretrekkes å anvende et syreklorid fordi dette er det billigste av syrehalogenidene.

Eksempler på egnede syreklorider er tionylklorid, fosgen-klorsulfonsyre, acetylklorid og benzoylklorid, og blant disse syreklorider foretrekkes det i henhold til oppfinnelsen særlig tionylklorid, da dette gir de høyeste utbytter.

Selv om reaksjonen kan utføres med de reagerende bestanddeler oppløst i et organisk oppløsningsmiddel, så som dioksan, benzen eller toluen, foretrekkes i henhold til oppfinnelsen at reaksjonen finner sted i et suspenderende medium for de reagerende bestanddeler (hydroksy-urinstoffderivatet og sulfin- syreforbindelsen). Egnede suspenderingsmedier. er flytende hydrokarboner, særlig petroleter.

De beste resultater oppnåes, når reaksjonen utføres i kokende petroleter (kokepunkt ca. 50°C) i nærvær av tionyl-

klorid. Når man anvender petroleter, vil en reaksjonstemperatur under ca. 50°C i alminnelighet medføre lavere utbytte.

Under reaksjonen foretrekkes å holde partiklene av de reagerende bestanddeler adskilt og i bevegelse, f.eks. ved hjelp av en forsiktig laminær omrøring.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er i besittelse av anti-diabetisk aktivitet ved oral administrering.

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten: EKSEMPEL 1

1-(n-butyl)-3-hydroksyurinstoff (13,2 g, 100 mmol) suspenderes i 150 ml petroleter (kokepunkt 50°C), og p-toluen-sulfinylklorid (19,5 g, 110 mmol) oppløst i petroleter (50 ml) tilsettes i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling med forsiktig omrøring i 2 timer,

avkjøles og ekstraheres med 2 N natriumhydroksydoppløsning

(100 ml).

Den vandige fase isoleres, ekstraheres med eter (2 x 50 ml), og ansyres med saltsyre til pH = 4. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes omhyggelig med vann og tørres. Krystalli-sering fra etanol gir 1-(n-butyl)-3-(p-toluensulfonyl)urinstoff

(3 g).Krystallene smelter ved 125-126°C.

EKSEMPEL II

1-(n-butyl)-3-hydroksyurinstoff (26,4 g, 200 mmol) og vannfritt natrium-p-toluensulfinat (26,7 g, 150 mmol) blandes under kraftig omrøring i 350 ml petroleter (kokepunkt 50°C). Omrøringshastigheten reduseres til forsiktig omrøring, og i

løpet av 15 minutter tilsettes tionylklorid (23,6 g, 200 mmol) oppløst i 200 ml petroleter.

Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i

2-3 timer med kontinuerlig omrøring, avkjøles og ekstraheres med 2 N natriumhydroksyd (150 ml).

Den vandige fase ekstraheres med eter (2 x 50 ml) og ansyres med konsentrert saltsyre til pH=4, og man får således et bunnfall av 1-(n-butyl)-3-(p-toluensulfonyl)urinstoff som krystalliseres. Eftér omkrystallisering fra etanol-vann har produktet (utbytte 21 g) et smeltepunkt på 125-126°C.

EKSEMPEL III

1-(n-butyl)-3-hydroksyurinstoff (53 g, 0,4 mol) og p-toluensulfinsyre (47 g,0,3 mol) blandes under kraftig omrøring i petroleter (500 ml, kokepunkt ca. 50°C).

Røreren reguleres til moderat hastighet, og i løpet av

15 minutter settes en oppløsning av tionylklorid (47 g, 0,4 mol)

i petroleter (300 ml) til blandingen.

Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling

med forsiktig omrøring i 2-3 timer inntil alt det faste materiale er forsvunnet og en væskefase nummer to er dannet.

Blandingen avkjøles og omrøres kraftig i 30 minutter

med 2N natriumhydroksyd (350 ml). Det vandige lag isoleres, ekstraheres med eter (2 x 100 ml) og befries for eter i vakuum.

Under ansyring til pH=4 ved langsom tilsetning av

konsentrert saltsyre (ca. 75 ml), utfelles sulfonylurinstoffet. Det krystallinske materiale vaskes med vann og lufttørres.

Omkrystallisering, først fra etanol-vann, og derefter

fra etylacetat, gir rent l-(n-butyl)-3-(p-toluen-sulfonyl)urin-

stoff (40 g). Smeltepunktet er 125,5 til 126,5°C.

EKSEMPEL IV

Ved å gjenta fremgangsmåten ifølge eksempel III, men

ved å erstatte 1-(n-butyl)-3-hydroksyurinstoff med det passende 1-alkyl(cykloalkyl)-3-hydroksyurinstoff, får man de følgende forbindelser:

l-cykloheksyl-3-(p-toluensulfonyl)urinstoff, sm.p.:

171-173°C

l-isopropyl-3-(p-toluensulfonyl)urinstoff, sm.p.:

144-145°C

EKSEMPEL V

1-(n-butyl)-3-hydroksyu rinstoff (26,4 g, 200 mmol) og benzen-sulfinsyre (21,3 g, 150mmol) blandes ved effektiv om-

røring i petroleter (250 ml). Tionylklorid (23,6 g, 200 mmol)

oppløst i petroleter (150 ml) tilsettes under moderat omrøring

i løpet av 15 minutter, og blandingen kokes under tilbakeløps-

kjøling i 2-3 timer.

Ekstraheringen med 2 N natriumhydroksyd (150 ml)

utføres som beskrevet i eksempel III ovenfor, den vandige fase isoleres, ekstraheres med eter og ansyres til pH=4. 1-(n-butyl)-3-benzensulfonylurinstoff, som utfelles som et krystallinsk materiale,'omkrystalliseres fra étanolvann, fulgt av etylacetat. Utbyttet er 15 g, og materialet smelter ved 128-129°C.

EKSEMPEL VI

Ved å følge samme fremgangsmåte som i eksempel V, under anvendelse av det passende 1-alkyl (cykloalkyl)-3-hydroksyurinstof f,

får man:

l-cykloheksyl-3-benzensulfonylurinstoff, sm.p.:

188-189°C

1-(n-propyl)-3-benzensulfonylurinstoff, sm.p.

115-116°C

EKSEMPEL VII

Tionylklorid (23,6 g, 200 mmol) oppløst i petroleter

(150 ml) settes under moderat omrøring til en suspensjon av 1-(n-propyl)-3-hydroksyurinstoff (23,6 g, 200 mmol) og p-klor-benzensulfinsyre (26,4 g, 150 mmol). Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 2-3 timer.

Produktet, 1-(n-propyl)-3-(p-klorbenzensulfonyl)urin-

stoff, bearbeides som beskrevet i eksempel III ovenfor og om-krystalliseres, først fra etanol-vann, derefter fra etylacetat.

Den rene forbindelse (utbytte: 17,8 g) smelter ved 125-127°C.

EKSEMPEL VIII

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel VII, under anvendelse av det passende 1-alkyl(cykloalkyl)-3-hydroksyurin-

stoff, får man:

1-(n-butyl)-3-(p-klorbenzensulfonyl)urinstoff, sm.p.: 113-115°C l-cykloheksyl-3-(p-klorbenzensulfonyl)urinstoff, sm.p.: 156-158°C

EKSEMPEL IX

Reaksjonen mellom l-cykloheksyl-3-hydroksyurinstoff

(25,3 g, 160 mmol), p-metoksybenzensulfinsyre (22,3 g, 130 mmol)

og tionylklorid (18,9 g, 160 mmol) i petroleter (400 ml) utføres som beskrevet i eksemplene ovenfor. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig med 2 N natriumhydroksyd (150 ml) i 30 minutter. Ansyring av den vandige fase efter de vanlige ekstraheringer med eter,

gir et bunnfall av l-cykloheksyl-3-(p-metoksybenzensulfonyl)

urinstoff, som renses ved omkrystallisering fra etylacetat. Det erholdte utbytte er 20 g av en forbindelse som smelter ved 181-182°C.

EKSEMPEL X

Ved en analog fremgangsmåte fremstilles de følgende for-

bindelser:

1-(n-butyl)-3-(p-metoksybenzensulfonyl)urinstoff, sm.p.:

116-118°C

1-(n-propyl)-3-(p-metoksybenzensulfonyl)urinstoff, sm.p.:

119-212°C.

EKSEMPEL XI

Omsetningen mellom 1-(n-propyl-3-hydroksyurinstoff

(23,5 g, 200 mmol), p-acetamidobenzensulfinsyre (30 g, 150 mmol)

og tionylklorid (23,5 g, 200 mmol) i petroleter (400 ml) utføres på vanlig måte. Efter kokning under tilbakeløpskjøling i 2-3

timer med moderat omrøring avkjøles reaksjonsblandingen, ekstra-

heres med 2 N natriumhydroksy (150 ml) som beskrevet i eksempel IX, og ekstrakten ansyres til pH=4. Det krystallinske bunnfall

renses ved omkrystallisering fra etanol-vann, og man får 1-(n-propyl)-3-(p-acetamidobenzensulfonyl)urinstoff (8,0 g) som smelter ved 197-198°C.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av aryl-sulfonyl-urinstof f -derivater med den generelle formel:

hvor R betyr fenyl, som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller lavere alkoylamino, og R<2> betyr lavere alkyl eller cykloalkyl med 5-8 karbonatomer,karakterisert vedat et hydroksy-urinstoffderivat med formelen:

hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et sulfin-syrehalogenid med formelen R -SO-Hal, hvor R har den ovenfor angitte betydning, eller med en sulfinsyre med formel R^SOOH eller dens alkalimetallsalt i nærvær av et syrehalogenid, fortrinnsvis et syreklorid.

2.Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat det som syreklorid anvendes tionylklorid.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,karakterisert vedat reaksjonen utføres i et suspenderingsmedium for de reagerende bestanddeler, fortrinnsvis flytende hydrokarboner.

4.Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1-3,karakterisert vedat reaksjonen utføres i petroleter, som suspenderingsmedium.