NO122700B

NO122700B -

Info

Publication number: NO122700B
Application number: NO167411A
Authority: NO
Inventors: I Fabricius
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-03-29
Filing date: 1967-03-21
Publication date: 1971-08-02
Also published as: CH484881A; FI45754B; AT278028B; NL6704487A; IS1629A7; ES338563A1; FI45754C; DE1618731A1; IS810B6; GB1185013A; SE342615B; DK117346B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av aryl-sulfonyl-urinstoffderivater. Process for the preparation of aryl sulfonyl urea derivatives.

Denne oppfinnelse angår en. ny fremgangsmåte for fremstilling av aryl-sulfonyl-urinstoffderivater med den generelle formel This invention relates to a new process for the preparation of aryl-sulfonyl-urea derivatives of the general formula

hvor R<1>betyr fenyl, som kan være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og/eller lavere alkoylamino, og R<2>betyr lavere alkyl eller cykloalkyl med 5-8 karbonatomer. where R<1>means phenyl, which may be substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy and/or lower alkylamino, and R<2>means lower alkyl or cycloalkyl with 5-8 carbon atoms.

I vårt norske patentskrift nr. 103.126 er beskrevet en rekke andre freimgangsmåter til fremstilling av de samme forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen.. In our Norwegian patent document no. 103,126, a number of other approaches to the production of the same compounds that are produced according to the invention are described.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved at et hydroksy-urinstoffderivat med formelen The method according to the invention is characterized in that a hydroxyurea derivative with the formula

hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et sulfin-syrehalogenid med formelen R^-SO-Hal, hvor B?~ har den ovenfor angitte betydning, eller med nevnte sulfinsyre som sådan eller dens alkalimetallsalt, i nærvær av et syrehalogenid, fortrinnsvis et syreklorid. where R 2 has the above-mentioned meaning, is reacted with a sulfinic acid halide of the formula R^-SO-Hal, where B?~ has the above-mentioned meaning, or with said sulfinic acid as such or its alkali metal salt, in the presence of an acid halide, preferably an acid chloride.

På bakgrunn av hva som er kjent på dette spesielle område, er resultatet av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen uventet. Based on what is known in this particular area, the result of the method according to the invention is unexpected.

Det er kjent at omsetningen mellom sulfinylklorider og alkoholer i nærvær av baser fører til sulfinsyreestere (Kirk-Othmer, i Encyclopedia of Chemical Technology, vol. 13, New York 1954, side 310, linje 25 - 28). It is known that the reaction between sulfinyl chlorides and alcohols in the presence of bases leads to sulfinic acid esters (Kirk-Othmer, in Encyclopedia of Chemical Technology, vol. 13, New York 1954, page 310, lines 25-28).

Dessto mer overraskende var det at man ved omsetningen mellom sulfin-syrehalogenider og hydroksy-urinstoffer ikke fikk de i henhold til Kirk-Othmer ventede forbindelser med formelen It was all the more surprising that in the reaction between sulfinic acid halides and hydroxyureas, the compounds with the formula expected according to Kirk-Othmer were not obtained

men derimot sulfonyl-urinstoffer med formelen Det fant således ikke sted en utbytting av Cl med but, on the other hand, sulphonylureas with the formula Thus, no replacement of Cl with

men derimot en omleiring som i virkeligheten but on the other hand a relocation as in reality

representerer en oksydasjon fra sulfin til sulfon. represents an oxidation from sulfine to sulfone.

Når fremgangsmåten utføres i nærvær av et syrehalogenid, foretrekkes å anvende et syreklorid fordi dette er det billigste av syrehalogenidene. When the process is carried out in the presence of an acid halide, it is preferred to use an acid chloride because this is the cheapest of the acid halides.

Eksempler på egnede syreklorider er tionylklorid, fosgen-klorsulfonsyre, acetylklorid og benzoylklorid, og blant disse syreklorider foretrekkes det i henhold til oppfinnelsen særlig tionylklorid, da dette gir de høyeste utbytter. Examples of suitable acid chlorides are thionyl chloride, phosgene-chlorosulfonic acid, acetyl chloride and benzoyl chloride, and among these acid chlorides, thionyl chloride is particularly preferred according to the invention, as this gives the highest yields.

Selv om reaksjonen kan utføres med de reagerende bestanddeler oppløst i et organisk oppløsningsmiddel, så som dioksan, benzen eller toluen, foretrekkes i henhold til oppfinnelsen at reaksjonen finner sted i et suspenderende medium for de reagerende bestanddeler (hydroksy-urinstoffderivatet og sulfin- syreforbindelsen). Egnede suspenderingsmedier. er flytende hydrokarboner, særlig petroleter. Although the reaction can be carried out with the reacting components dissolved in an organic solvent, such as dioxane, benzene or toluene, it is preferred according to the invention that the reaction takes place in a suspending medium for the reacting components (the hydroxyurea derivative and the sulfinic acid compound). Suitable suspending media. are liquid hydrocarbons, especially petroleum ether.

De beste resultater oppnåes, når reaksjonen utføres i kokende petroleter (kokepunkt ca. 50°C) i nærvær av tionyl- The best results are obtained when the reaction is carried out in boiling petroleum ether (boiling point approx. 50°C) in the presence of thionyl

klorid. Når man anvender petroleter, vil en reaksjonstemperatur under ca. 50°C i alminnelighet medføre lavere utbytte. chloride. When petroleum ether is used, a reaction temperature below approx. 50°C generally result in a lower yield.

Under reaksjonen foretrekkes å holde partiklene av de reagerende bestanddeler adskilt og i bevegelse, f.eks. ved hjelp av en forsiktig laminær omrøring. During the reaction, it is preferred to keep the particles of the reacting components separate and in motion, e.g. using gentle laminar stirring.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er i besittelse av anti-diabetisk aktivitet ved oral administrering. The compounds produced according to the invention possess anti-diabetic activity when administered orally.

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten: EKSEMPEL 1 The following examples illustrate the procedure: EXAMPLE 1

1-(n-butyl)-3-hydroksyurinstoff (13,2 g, 100 mmol) suspenderes i 150 ml petroleter (kokepunkt 50°C), og p-toluen-sulfinylklorid (19,5 g, 110 mmol) oppløst i petroleter (50 ml) tilsettes i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling med forsiktig omrøring i 2 timer, 1-(n-butyl)-3-hydroxyurea (13.2 g, 100 mmol) is suspended in 150 ml of petroleum ether (boiling point 50°C), and p-toluenesulfinyl chloride (19.5 g, 110 mmol) dissolved in petroleum ether (50 ml) is added over 15 minutes. The reaction mixture is heated under reflux with gentle stirring for 2 hours,

avkjøles og ekstraheres med 2 N natriumhydroksydoppløsning cool and extract with 2 N sodium hydroxide solution

(100 ml). (100ml).

Den vandige fase isoleres, ekstraheres med eter (2 x 50 ml), og ansyres med saltsyre til pH = 4. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes omhyggelig med vann og tørres. Krystalli-sering fra etanol gir 1-(n-butyl)-3-(p-toluensulfonyl)urinstoff The aqueous phase is isolated, extracted with ether (2 x 50 ml), and acidified with hydrochloric acid to pH = 4. The precipitated material is filtered off, washed carefully with water and dried. Crystallization from ethanol gives 1-(n-butyl)-3-(p-toluenesulfonyl)urea

(3 g).Krystallene smelter ved 125-126°C. (3 g). The crystals melt at 125-126°C.

EKSEMPEL II EXAMPLE II

1-(n-butyl)-3-hydroksyurinstoff (26,4 g, 200 mmol) og vannfritt natrium-p-toluensulfinat (26,7 g, 150 mmol) blandes under kraftig omrøring i 350 ml petroleter (kokepunkt 50°C). Omrøringshastigheten reduseres til forsiktig omrøring, og i 1-(n-butyl)-3-hydroxyurea (26.4 g, 200 mmol) and anhydrous sodium p-toluenesulfinate (26.7 g, 150 mmol) are mixed with vigorous stirring in 350 ml of petroleum ether (boiling point 50°C) . The stirring speed is reduced to gentle stirring, and i

løpet av 15 minutter tilsettes tionylklorid (23,6 g, 200 mmol) oppløst i 200 ml petroleter. in the course of 15 minutes, thionyl chloride (23.6 g, 200 mmol) dissolved in 200 ml of petroleum ether is added.

Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i The reaction mixture is boiled under reflux i

2-3 timer med kontinuerlig omrøring, avkjøles og ekstraheres med 2 N natriumhydroksyd (150 ml). 2-3 hours with continuous stirring, cool and extract with 2 N sodium hydroxide (150 ml).

Den vandige fase ekstraheres med eter (2 x 50 ml) og ansyres med konsentrert saltsyre til pH=4, og man får således et bunnfall av 1-(n-butyl)-3-(p-toluensulfonyl)urinstoff som krystalliseres. Eftér omkrystallisering fra etanol-vann har produktet (utbytte 21 g) et smeltepunkt på 125-126°C. The aqueous phase is extracted with ether (2 x 50 ml) and acidified with concentrated hydrochloric acid to pH=4, and a precipitate of 1-(n-butyl)-3-(p-toluenesulfonyl)urea is thus obtained which is crystallized. After recrystallization from ethanol-water, the product (yield 21 g) has a melting point of 125-126°C.

EKSEMPEL III EXAMPLE III

1-(n-butyl)-3-hydroksyurinstoff (53 g, 0,4 mol) og p-toluensulfinsyre (47 g,0,3 mol) blandes under kraftig omrøring i petroleter (500 ml, kokepunkt ca. 50°C). 1-(n-butyl)-3-hydroxyurea (53 g, 0.4 mol) and p-toluenesulfinic acid (47 g, 0.3 mol) are mixed with vigorous stirring in petroleum ether (500 ml, boiling point approx. 50°C) .

Røreren reguleres til moderat hastighet, og i løpet av The stirrer is regulated to a moderate speed, and during

15 minutter settes en oppløsning av tionylklorid (47 g, 0,4 mol) 15 minutes, a solution of thionyl chloride (47 g, 0.4 mol) is placed

i petroleter (300 ml) til blandingen. in petroleum ether (300 ml) to the mixture.

Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling The reaction mixture is heated under reflux

med forsiktig omrøring i 2-3 timer inntil alt det faste materiale er forsvunnet og en væskefase nummer to er dannet. with gentle stirring for 2-3 hours until all the solid material has disappeared and a second liquid phase has formed.

Blandingen avkjøles og omrøres kraftig i 30 minutter The mixture is cooled and stirred vigorously for 30 minutes

med 2N natriumhydroksyd (350 ml). Det vandige lag isoleres, ekstraheres med eter (2 x 100 ml) og befries for eter i vakuum. with 2N sodium hydroxide (350 ml). The aqueous layer is isolated, extracted with ether (2 x 100 ml) and freed from ether in vacuo.

Under ansyring til pH=4 ved langsom tilsetning av During acidification to pH=4 by slow addition of

konsentrert saltsyre (ca. 75 ml), utfelles sulfonylurinstoffet. Det krystallinske materiale vaskes med vann og lufttørres. concentrated hydrochloric acid (approx. 75 ml), the sulphonylurea is precipitated. The crystalline material is washed with water and air dried.

Omkrystallisering, først fra etanol-vann, og derefter Recrystallization, first from ethanol-water, and then

fra etylacetat, gir rent l-(n-butyl)-3-(p-toluen-sulfonyl)urin- from ethyl acetate, gives pure l-(n-butyl)-3-(p-toluene-sulfonyl)urin-

stoff (40 g). Smeltepunktet er 125,5 til 126,5°C. fabric (40 g). The melting point is 125.5 to 126.5°C.

EKSEMPEL IV EXAMPLE IV

Ved å gjenta fremgangsmåten ifølge eksempel III, men By repeating the procedure according to example III, but

ved å erstatte 1-(n-butyl)-3-hydroksyurinstoff med det passende 1-alkyl(cykloalkyl)-3-hydroksyurinstoff, får man de følgende forbindelser: by replacing 1-(n-butyl)-3-hydroxyurea with the appropriate 1-alkyl(cycloalkyl)-3-hydroxyurea, the following compounds are obtained:

l-cykloheksyl-3-(p-toluensulfonyl)urinstoff, sm.p.: 1-cyclohexyl-3-(p-toluenesulfonyl)urea, m.p.:

171-173°C 171-173°C

l-isopropyl-3-(p-toluensulfonyl)urinstoff, sm.p.: l-isopropyl-3-(p-toluenesulfonyl)urea, m.p.:

144-145°C 144-145°C

EKSEMPEL V EXAMPLE V

1-(n-butyl)-3-hydroksyu rinstoff (26,4 g, 200 mmol) og benzen-sulfinsyre (21,3 g, 150mmol) blandes ved effektiv om- 1-(n-butyl)-3-hydroxyurea (26.4 g, 200 mmol) and benzenesulfinic acid (21.3 g, 150 mmol) are mixed by effective re-

røring i petroleter (250 ml). Tionylklorid (23,6 g, 200 mmol) stirring in petroleum ether (250 ml). Thionyl chloride (23.6 g, 200 mmol)

oppløst i petroleter (150 ml) tilsettes under moderat omrøring dissolved in petroleum ether (150 ml) is added with moderate stirring

i løpet av 15 minutter, og blandingen kokes under tilbakeløps- during 15 minutes, and the mixture is boiled under reflux

kjøling i 2-3 timer. cooling for 2-3 hours.

Ekstraheringen med 2 N natriumhydroksyd (150 ml) The extraction with 2 N sodium hydroxide (150 ml)

utføres som beskrevet i eksempel III ovenfor, den vandige fase isoleres, ekstraheres med eter og ansyres til pH=4. 1-(n-butyl)-3-benzensulfonylurinstoff, som utfelles som et krystallinsk materiale,'omkrystalliseres fra étanolvann, fulgt av etylacetat. Utbyttet er 15 g, og materialet smelter ved 128-129°C. is carried out as described in example III above, the aqueous phase is isolated, extracted with ether and acidified to pH=4. 1-(n-butyl)-3-benzenesulfonylurea, which precipitates as a crystalline material, is recrystallized from ethanol-water, followed by ethyl acetate. The yield is 15 g, and the material melts at 128-129°C.

EKSEMPEL VI EXAMPLE VI

Ved å følge samme fremgangsmåte som i eksempel V, under anvendelse av det passende 1-alkyl (cykloalkyl)-3-hydroksyurinstof f, By following the same procedure as in Example V, using the appropriate 1-alkyl (cycloalkyl)-3-hydroxyurea f,

får man: you get:

l-cykloheksyl-3-benzensulfonylurinstoff, sm.p.: l-cyclohexyl-3-benzenesulfonylurea, m.p.:

188-189°C 188-189°C

1-(n-propyl)-3-benzensulfonylurinstoff, sm.p. 1-(n-propyl)-3-benzenesulfonylurea, m.p.

115-116°C 115-116°C

EKSEMPEL VII EXAMPLE VII

Tionylklorid (23,6 g, 200 mmol) oppløst i petroleter Thionyl chloride (23.6 g, 200 mmol) dissolved in petroleum ether

(150 ml) settes under moderat omrøring til en suspensjon av 1-(n-propyl)-3-hydroksyurinstoff (23,6 g, 200 mmol) og p-klor-benzensulfinsyre (26,4 g, 150 mmol). Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 2-3 timer. (150 mL) is added with moderate stirring to a suspension of 1-(n-propyl)-3-hydroxyurea (23.6 g, 200 mmol) and p-chlorobenzenesulfinic acid (26.4 g, 150 mmol). The reaction mixture is boiled under reflux for 2-3 hours.

Produktet, 1-(n-propyl)-3-(p-klorbenzensulfonyl)urin- The product, 1-(n-propyl)-3-(p-chlorobenzenesulfonyl)urin-

stoff, bearbeides som beskrevet i eksempel III ovenfor og om-krystalliseres, først fra etanol-vann, derefter fra etylacetat. substance, is processed as described in example III above and recrystallized, first from ethanol-water, then from ethyl acetate.

Den rene forbindelse (utbytte: 17,8 g) smelter ved 125-127°C. The pure compound (yield: 17.8 g) melts at 125-127°C.

EKSEMPEL VIII EXAMPLE VIII

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel VII, under anvendelse av det passende 1-alkyl(cykloalkyl)-3-hydroksyurin- By repeating the procedure of Example VII, using the appropriate 1-alkyl(cycloalkyl)-3-hydroxyurine-

stoff, får man: fabric, you get:

1-(n-butyl)-3-(p-klorbenzensulfonyl)urinstoff, sm.p.: 113-115°C l-cykloheksyl-3-(p-klorbenzensulfonyl)urinstoff, sm.p.: 156-158°C 1-(n-butyl)-3-(p-chlorobenzenesulfonyl)urea, m.p.: 113-115°C 1-cyclohexyl-3-(p-chlorobenzenesulfonyl)urea, m.p.: 156-158°C

EKSEMPEL IX EXAMPLE IX

Reaksjonen mellom l-cykloheksyl-3-hydroksyurinstoff The reaction between l-cyclohexyl-3-hydroxyurea

(25,3 g, 160 mmol), p-metoksybenzensulfinsyre (22,3 g, 130 mmol) (25.3 g, 160 mmol), p-methoxybenzenesulfinic acid (22.3 g, 130 mmol)

og tionylklorid (18,9 g, 160 mmol) i petroleter (400 ml) utføres som beskrevet i eksemplene ovenfor. Reaksjonsblandingen omrøres kraftig med 2 N natriumhydroksyd (150 ml) i 30 minutter. Ansyring av den vandige fase efter de vanlige ekstraheringer med eter, and thionyl chloride (18.9 g, 160 mmol) in petroleum ether (400 mL) is carried out as described in the above examples. The reaction mixture is stirred vigorously with 2 N sodium hydroxide (150 ml) for 30 minutes. Acidification of the aqueous phase after the usual extractions with ether,

gir et bunnfall av l-cykloheksyl-3-(p-metoksybenzensulfonyl) gives a precipitate of l-cyclohexyl-3-(p-methoxybenzenesulfonyl)

urinstoff, som renses ved omkrystallisering fra etylacetat. Det erholdte utbytte er 20 g av en forbindelse som smelter ved 181-182°C. urea, which is purified by recrystallization from ethyl acetate. The yield obtained is 20 g of a compound which melts at 181-182°C.

EKSEMPEL X EXAMPLE X

Ved en analog fremgangsmåte fremstilles de følgende for- By an analogous method, the following products are produced

bindelser: bonds:

1-(n-butyl)-3-(p-metoksybenzensulfonyl)urinstoff, sm.p.: 1-(n-butyl)-3-(p-methoxybenzenesulfonyl)urea, m.p.:

116-118°C 116-118°C

1-(n-propyl)-3-(p-metoksybenzensulfonyl)urinstoff, sm.p.: 1-(n-propyl)-3-(p-methoxybenzenesulfonyl)urea, m.p.:

119-212°C. 119-212°C.

EKSEMPEL XI EXAMPLE XI

Omsetningen mellom 1-(n-propyl-3-hydroksyurinstoff The turnover between 1-(n-propyl-3-hydroxyurea).

(23,5 g, 200 mmol), p-acetamidobenzensulfinsyre (30 g, 150 mmol) (23.5 g, 200 mmol), p-acetamidobenzenesulfinic acid (30 g, 150 mmol)

og tionylklorid (23,5 g, 200 mmol) i petroleter (400 ml) utføres på vanlig måte. Efter kokning under tilbakeløpskjøling i 2-3 and thionyl chloride (23.5 g, 200 mmol) in petroleum ether (400 mL) is carried out in the usual manner. After boiling under reflux cooling for 2-3

timer med moderat omrøring avkjøles reaksjonsblandingen, ekstra- hours with moderate stirring, the reaction mixture is cooled, extra-

heres med 2 N natriumhydroksy (150 ml) som beskrevet i eksempel IX, og ekstrakten ansyres til pH=4. Det krystallinske bunnfall is diluted with 2 N sodium hydroxy (150 ml) as described in example IX, and the extract is acidified to pH=4. The crystalline precipitate

renses ved omkrystallisering fra etanol-vann, og man får 1-(n-propyl)-3-(p-acetamidobenzensulfonyl)urinstoff (8,0 g) som smelter ved 197-198°C. is purified by recrystallization from ethanol-water, and 1-(n-propyl)-3-(p-acetamidobenzenesulfonyl)urea (8.0 g) is obtained which melts at 197-198°C.

Claims

1. Process for the preparation of aryl-sulfonyl-urea f -derivatives with the general formula:

where R means phenyl, which may be substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy and/or lower alkylamino, and R<2> means lower alkyl or cycloalkyl with 5-8 carbon atoms, characterized by a hydroxy-urea derivative with the formula:

where R 2 has the above meaning, is reacted with a sulfinic acid halide of the formula R -SO-Hal, where R has the above meaning, or with a sulfinic acid of the formula R^SOOH or its alkali metal salt in the presence of an acid halide, preferably an acid chloride.

2. Method as stated in claim 1, characterized in that thionyl chloride is used as acid chloride.

3. Method as stated in claim 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out in a suspending medium for the reacting components, preferably liquid hydrocarbons.

4. Method as stated in one of claims 1-3, characterized in that the reaction is carried out in petroleum ether, as suspension medium.