DE1593703C3 - Verfahren zur Herstellung von Naphthamidinen - Google Patents

Description

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in der R und R' gleich sind und jedes eine Alkylgruppe ist und R" eine Alkylgruppe darstellt, die zusammen mit R oder R' eine Gesamtzahl von mindestens 9 Kohlenstoffatomen aufweist und R, R' und R" zusammen eine Gesamtzahl von nicht mehr als 22 Kohlenstoffatomen besitzen, oder eines Säureadditionssalzes hiervon, ein 4-Alkoxy-a-naphthonitril der allgemeinen Formel

CN

OR"

mit einem N.N-Dialkylamin der allgemeinen Formel R,R'NH, wobei die Substituenten R, R', R" die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Substanzen, die den Lewis-Säuren zuzurechnen sind, bei Temperaturen um 100⁰C zur Umsetzung bringt, anschließend das Reaktionsprodukt unter Bildung der Amidinbase der Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes hiervon hydrolysiert und gegebenenfalls die besagte Base bzw. Salz in ein Säureadditionssalz bzw. ein anderes Säureadditionssalz umwandelt.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Di-n-butylamin mit pulverförmigem Aluminiumchlorid vermischt, dem Gemisch 4-n-Hexyloxy-a-naphthonitril zusetzt und bei einer Temperatur von 90⁰C zur Umsetzung bringt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Naphthamidinen durch Umsetzung von Nitrilen mit sekundären Aminen in Gegenwart von Lewis-Säuren.

Die Erfindung ist auf die Herstellung von N,N-Dialkyl-4-alkoxy-«-naphthamidinen der allgemeinen Formel 1

HN=C-N

R'

OR"

ι j in der R und R' gleich sind und jeweils eine Alkylgruppe bedeuten und R" eine Alkylgruppe darstellt, die zusammen mit R oder R' eine Gesamtzahl von mindestens 9 Kohlenstoffatomen aufweist und R, R' und R" zusammen eine Gesamtzahl von nicht mehr als 22 Kohlenstoffatomen besitzen, sowie der Säureadditionssalze dieser Verbindungen gerichtet. Diese Verbindungen sind Gegenstand der älteren deutschen Patentschriften 15 18 199 und 16 68 851. Diese Verbindungen sind von besonderem Wert im Bereich der Veterinär-Medizin für die Behandlung von Echinococcus granulosus in Hunden, Diphyllobothrium mansoni und D. erinacei in Hunden, Katzen und Schweinen, Monieza expansa und M. benedeni in Schafen und Rindern, Davainea proglottina in Geflügel, Raillietina tetragona

jo und R. echinobothrida in Geflügel, Hydatigena (Taenia) taeniaeformis in Katzen und T. hydatigena, R. pisiformis und Dipylidium canium in Hunden. Träger der anthelmintischen Wirksamkeit des Amidin-Säureadditionssalzes ist der Amidinteil des Moleküls. Die Säure

J5 kann demzufolge irgendeine Säure sein, die mit der Amidinbase unter Bildung eines therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes reagiert. Beispiele hierfür sind Embonat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Lactat-, Citrat-, Sulfat-, Succinat-, Oxalat-, p-Toluolsulfonat-, 2-Hydroxy-3-naphthoat- oder p-Chlorbenzol-sulfonat-Säureadditionssalze.

Nach den älteren Patentschriften erhält man diese Verbindungen durch Umsetzen eines Alkylmagnesiumhalogenids, eines Dialkylamins und eines 4-Alkoxy-«- naphthonitrils. Auch in der GB-PS 6 79 119 ist ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen bekannt, das die Umsetzung eines Alkylmagnesiumhalogenids, eines Dialkylamins und eines 4-Alkoxy-«-naphthonitrils umfaßt. Da bei diesen Herstellungsverfahren ein Grignard-Reagens sowie Äther erforderlich sind, sind diese Verfahren in technischem Maßstab nur mit großen Schwierigkeiten durchzuführen. Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem technisch leichter durchführbaren Herstellungsverfahren.

Aus der GB-PS 5 98 453 ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Amidinen, insbesondere Benzamidinen, bekannt, das darin besteht, ein Nitril in Gegenwart einer Lewis-Säure mit einem Amin umzusetzen. Dabei wird in den meisten Fällen eine Temperatur von mindestens

bo 100⁰C bei der Umsetzung angewandt. Dieser Stand der Technik beschreibt jedoch nicht die Umsetzung von Nitrilen, die eine Alkoxygruppe tragen, die die erfindungsgemäß angestrebten Verbindungen definitionsgemäß aufweisen.

b5 Auch bei Kenntnis der GB-PS 5 98 453 konnte der Fachmann nicht ohne weiteres erwarten, daß durch die Umsetzung von durch Alkoxygruppen substituierten Naphthonitrilen mit entsprechenden Aminen in Gegen-

wart einer Lewis-Säure die gewünschten Verbindungen entstehen würden, zumal ihm bekannt ist, daß die Lewis-Säuren die Ätherspaltung begünstigen, so daß der Fachmann erwarten mußte, daß er statt der gewünschten Alkoxyderivate die entsprechenden Hy- > droxyderivate erhalten würde.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Naphthamidinen durch Umsetzung von Nitrilen mit sekundären Aminen in Gegenwart von Lewis-Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zur Herstellung eines N,N-Dialkyl-4-alkoxy-a-naphthamidins der allgemeinen Formel 1

HN=C-N

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in der R und R' gleich sind und jedes eine Alkylgruppe ist und R" eine Alkylgruppe darstellt, die zusammen mit R oder R' eine Gesamtzahl von mindestens 9 Kohlenstoffatomen aufweist und R, R' und R" zusammen eine Gesamtzahl von nicht mehr als 22 Kohlenstoffatomen besitzen, oder eines Säureadditionssalzes hiervon, ein 4-Alkoxy-a-naphthonitril der allgemeinen Formel

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mit einem Ν,Ν-Dialkylamin der allgemeinen Formel R.R'NH, wobei die Substituenten R, R', R" die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Substanzen, die den Lewis-Säuren zuzurechnen sind, bei Temperaturen um 100⁰C zur Umsetzung bringt, anschließend das Reaktionsprodukt unter Bildung der Amidinbase der Formel I oder eines Säureadditionssalzes hiervon hydrolysiert und gegebenenfalls die besagte Base bzw. Salz in ein Säureadditionssalz bzw. ein anderes Säureadditionssalz umwandelt.

Der Ausdruck »Lewis-Säure«, wie er hier gebraucht wird, steht für eine Substanz mit einem Elektronenunterschuß, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid, Zinn(IV)-chlorid, Eisen(III)-chlorid, Trialkylborverbindungen und ähnlichen Verbindungen, die alle das gemeinsame Merkmal aufweisen, daß ihrer äußeren Elektronenschale ein Elektronenpaar fehlt. Die Beseitigung dieses Unterschusses durch Aufnahme von Elektronen einer anderen Verbindung ist formal mit der Neutralisation eines Protons vergleichbar, was der e>o Grund dafür ist, daß G. N. L e w i s diese Verbindungen als Säure betrachtet hat. Sie stellen in Abwesenheit von Wasser und Alkoholen starke Säuren dar und sind normalerweise nur in Abwesenheit von Hydroxygruppen enthaltenden Verbindungen stabil.

Diese verschiedenen Säuren sind in ihrer Fähigkeit, die Bildung von Amidinen zu katalysieren, einander äquivalent und sind zusätzlich sämtlich für ihre Wirksamkeit bei Friedel-Crafts-Reaktionen bekannt. Üblicherweise wird Aluminiumchlorid als leicht zugängliche Verbindung verwendet. Das erfindungsgemäße Verfahren kann jedoch nicht nur unter Anwendung dieser Verbindung, sondern auch mit anderen Lewis-Säuren durchgeführt werden, insbesondere den obengenannten Lewis-Säuren.

Zur praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Amin, das Nitril und die Lewis-Säure unter Bildung des Amidin-Lewis-Säure-Komplexes erhitzt, der dann mit einem hydrolysierenden Mittel, wie Wasser, versetzt werden kann. Obwohl die Bedingungen, unter denen die Reaktion abläuft, keineswegs kritisch sind, empfehlen sich gewisse Maßnahmen zur Erzielung optimaler Ausbeuten und zur Gewährleistung der Tatsache, daß die zu erwartende Dealkylierung und andere Nebenreaktionen auf einem Minimum gehalten werden. Die Reaktion sollte natürlich unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden, und es sollte Sorge dafür getragen werden, von dem Reaktionsgemisch Wasser und irgendwelche anderen Substanzen, die mit der Lewis-Säure reagieren wurden, fernzuhalten. Die Auswahl des sekundären Dialkylamins wird durch das gewünschte Endprodukt bestimmt, und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr 100⁰C durchgeführt. Mit der Zunahme der Temperatur wächst die Gefahr der Dealkylierung, die aber weitgehend verringert oder völlig beseitigt werden kann, wenn das Nitril zuletzt zugesetzt wird.

Die Mengenanteile des Amins, des Nitrils und der Lewis-Säure sind für die Herstellung des Amidins keineswegs kritisch, beeinflussen indessen bis zu einem gewissen Grad die Ausbeute. Die optimalen Mengenverhältnisse hängen natürlich von den jeweils ausgewählten Reaktionspartnern ab. Es wurde gefunden, daß gute Ausbeuten dann erhalten werden, wenn man ein Äquivalent des 4-Alkoxy-a-naphthonitrils zu dem Gemisch aus einem Äquivalent der Lewis-Säure und zwei Äquivalenten des sekundären Dialkylamins zugibt. Die Reaktionspartner können auch im Überschuß verwendet werden, so daß man beispielsweise drei Äquivalente des Amins und 1,5 Äquivalente Aluminiumchlorid einem Äquivalent des Nitrils zusetzen kann. Bei der Anwendung derartiger Mengenverhältnisse kann die Umwandlung der Reaktionspartner verbessert werden, wobei jedoch eine gewisse Dealkylierung in Kauf zu nehmen ist.

Die in den nachfolgenden, die Erfindung erläuternden Beispielen angegebenen Ausbeuten sind nicht notwendigerweise die Maximalausbeuten, die mit Laborverfahren oder praktischen Herstellungsverfahren erhalten werden können, da die Ausbeuten, wie ohne weiteres ersichtlich ist, von dem jeweils herzustellenden Amidin und damit von den erforderlichen Reaktionspartnern und weiter von den Herstellungsbedingungen abhängen, die alle durch den Fachmann, der optimale Ausbeuten erzielen will, ausgewählt werden können.

Nach dem Erhitzen des Gemisches von Amin, Nitril und Lewis-Säure über einen zur Erzielung einer vollständigen Reaktion erforderlichen Zeitraum, der in Abhängigkeit von den benutzten Reaktionspartnern einige Stunden beträgt, kann das Gemisch abgekühlt werden, worauf der Amidin-Katalysator-Kompiex hydrolysiert wird. Im allgemeinen wird es, ohne daß dies notwendig ist, vorgezogen, das Amidin als Salz einer solchen Säure zu isolieren, die mit der Lewis-Säure kein unlösliches Salz bildet. So kann man den genannten

Komplex mit Chlorwasserstoffsäure hydrolysieren, wobei man das entsprechende Amidin-Hydrochlorid erhält, das man dann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ein anderes Säureadditionssalz umwandeln kann. Man kann das Amidin auch unter Verwendung eines alkalischen Mittels hydrolysieren und als Base isolieren, wenngleich dann die Entfernung des verunreinigenden Dialkylamins gewisse Schwierigkeiten bereitet. Die erhaltene Base kann dann in das gewünschte Salz umgewandelt werden.

Die Chlorwasserstoffsäure-Additionssalze dieser Verbindungen sind in Gegenwart von überschüssigen Chlorionen in Wasser wenig löslich. Dadurch kann, wenn die Reaktion vollständig abgelaufen ist, das Hydrochloridsalz durch Behandeln des Amidin-Katalysator-Komplexes mit mäßig konzentrierter (2 n- bis 6 n-)Chlorwasserstoffsäure isoliert werden, wobei das Amidin-Hydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert.

Wenn man als Lewis-Säure Aluminiumchlorid, Eisen(IlI)-chlorid oder Zinn(IV)-chlorid verwendet, so bleibt das anorganische Salz in wäßriger Lösung. Verwendet man als Lewis-Säure eine Borverbindung, so verflüchtigt sich das Bor, so daß für eine geeignete Ventilation zu sorgen ist.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1
N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxy-«-naphthamidin

Di-n-butylamin (13 g, 17 ml) und wasserfreies Aluminiumchlorid (7 g) werden in einen 100-ml-Rundkolben eingebracht. Beim Mischen entwickelt sich eine beträchtliche Hitze, und man erhält als Gemisch eine braune Flüssigkeit. Zu dieser Flüssigkeit gibt man 4-n-Hexyloxy-«-naphthonitril. Der Kolben wird gegen den Zutritt von Feuchtigkeit geschützt und 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Der Kolben wird dann abgekühlt, worauf man dem Inhalt des Kolbens 20 ml 6 n-Chlorwasserstoffsäure zusetzt und dann innig mischt. Dem Gemisch gibt man 50 ml kaltes Wasser zu, läßt es 2 Stunden stehen und filtriert es anschließend. Das Filtrat wird verworfen, und der Rückstand wird in Äther und verdünnter Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die wäßrige Schicht (A) wird abgezogen, worauf man die Ätherschicht zu einem Volumenäquivalent Hexan zusetzt. Diese nichtwäßrige Phase wird dann wiederholt mit kleinen (ungefähr 50 ml) Anteilen wäßrigen Methanols (1/1, V/V) unter Bildung eines wäßrigen Methanolextraktes B extrahiert. Die Extrakte A und B werden dann vereinigt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und über Nacht stehengelassen. Der aus dem Gemisch abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus Aceton unter Bildung von Kristallen (36% Ausbeute) mit einem Schmelzbereich von 216 bis 216,5°C auskristallisiert. Die Kristalle erniedrigen den Schmelzpunkt einer nach einem anderen Verfahren hergestellten Probe von N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxy-ocnaphthamidin-chlorwasserstoff nicht.

Beispiele2 bis 8

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die Chlorwasserstoffsalze der folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2

N.N-Di-n-amyM-n-hexyloxy-iX-naphthamidin, Schmelzpunkt 217 bis 218°C;

Beispiel 3

N,N-Di-n-hexyl-4-n-butoxy-a-naphthamidin.

Schmelzpunkt 218 bis 219°C;

Beispiel 4

N,N-Di-n-hexyl-4-n-hexyloxy-a-naphthamidin, Schmelzpunkt 201 bis 202⁰C;

Beispiel 5

N,N-Di-n-hexyl-4-n-amyIoxy-a-naphthamidin, Schmelzpunkt 213⁰C;

Beispiel 6

N,N-Di-n-butyl-4-n-amyloxy-a-naphthamidin, Schmelzpunkt 215°C;

Beispiel 7

N,N-Di-n-amyl-4-n-butoxy-«-naphthamidin, Schmelzpunkt 222°C;

Beispiel 8

N,N-Di-n-amyl-4-n-amyloxy-a-naphthamidin, Schmelzpunkt 220 bis 221⁰C.

Beispiel 9 N,N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxy-a-naphthamidin

Man verrührt Di-n-butylamin (2080 g) und pulverisiertes Aluminiumchlorid (1120 g) in einem 10-Liter-Kolben und kühlt das Gemisch auf ungefähr 70⁰C. Dann gibt man 1016g 4-n-Hexyloxy-«-naphthonitril zu dem Gemisch und erhitzt die Reaktionspartner 3 Stunden auf 9O⁰C. Nach Ablauf dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Chlorwasserstoff- säure (8 1, 2,5-n) unter konstantem Rühren eingegossen. Es bildet sich eine Ausfällung, die abfiltriert und mit Chlorwasserstoffsäure (101, 10%) und dann mit Wasser (6 I) gewaschen wird. Der filtrierte Feststoff wird in heißem Wasser (101) aufgelöst, worauf man ihn sich abkühlen läßt unter Erzielung eines kristallinen Produktes, das aus heißem Wasser umkristallisiert wird unter Bildung von N,N-Di-n-butyl-4-hexyloxy-«-naphthamidin-hydrochlorid (75% Ausbeute), Schmelzpunkt 205 bis 207° C.

Beispiele 10 bis 14

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 10

N,N-Di-n-heptyl-4-n-amyloxy-a-naphthamidin, Schmelzpunkt 207⁰C;

Beispiel 11

N.N-Di-n-octyl^-n-methoxy-a-naphthamidin, Schmelzpunkt 173°C;

Beispiel 12

N,N-Di-n-hexyl-4-n-heptyIoxy-«-naphthamidin, Schmelzpunkt 197 bis 198° C;

Beispiel 13

N.N-Di-n-octyM-n-hexyloxy-a-naphthamidin, Schmelzpunkt 190 bis 191°C;

Beispiel 14

N,N-Di-n-heptyl-4-n-butoxy-a-naphthamidin, Schmelzpunkt 213 bis 214°C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Naphthamidinen durch Umsetzung von Nitrilen mit sekundären Aminen in Gegenwart von Lewis-Säuren, d a durch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines N,N-Dialkyl-4-alkoxy-a.-naphthamidins der allgemeinen Formel 1