DE1593519A1 - Verfahren zur Herstellung von 11ss-Hydroxy-17alpha-niederalkanoyloxy-estern der Pregnanreihe - Google Patents

Description

γ. 1#935TS

?^f . Keilnuten .11., 8,19.66

fÄ?■■ "■■■■■'

SCHERICO LTD.^^tinkelrie"d|t£8S£e_ 5β_>. Luzern_.(Schweiz}^

Verfahren zur Herstellung von i Tß--Eydroxy~-1-7a-nieder-··

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren..zur Eersteilung von 17ct~ Es tern der -Pregnanreihe „ -

Es- ist in der Steroidehenie bekannt* daß "viele 17a™3-Ster der Pregnanreihe wertvolle therapeutische \7irk senke it als entsündungsheinriiende Mittel aufv/eisen₀ Zu diesen Verbin-. düngen gehöreja beispielsweise Ι7α~11οηοester- und 'Ta₅ 21-Diesterderivate von starken "entzLindungsheranienden Steroiden; wie Prednisolon und 1βα~ und löß-JIethyl·-· und 9a-JIalogen-' analogenο Insbesondere der I7a-Valeriansäureester von Sii-Pluor—Ißß-nethylprednisolon erwies sich als äußerst stark wirkendes örtliches entzündun^fheiUfiijBiides Mittel =

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein einfaches und direktes Verfahren zur Herstellung von-therapeutisch wirksamen 17a-Estern der Pregnanreihe in hoher und gleichmäßiger Ausbeute=

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Estern der Pregnanreihe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 11ß-Trihalogenaeetox.y-17a-nieder-alkano?/-lo;i:yester der Pregnanreihe in einen niederen AlkanoX mit einem

038,36/21^1 >■ ψ bad

1593119

Salz einer,Säure behandelt, deren pKa-Y.'ert in lere ich zwischen etwa 2,3 und etwa 7_?3 liegt,,, wodurch die 11ß-2rihalogeit£ce^Qxy@fiippe" selektiv zu einher- froienv■; - .^; Hydroxylgruppe- solvolysiort wird* -■. ^; - :*. ■ * ^-"

ler Erfindung ,liegt die ..Feststellung zu Grunde, daß die . Trilialpgenacet.QX?iSgruppe bei C-11- leicftt "in. ein© freie .'. ■ B'ydiOjcylgruppe umgewandelt werden kannV.;v/enii₍ die diirah das Salz "begiinstigte Solvolyse _t vorgenommen "v/ir,dc \7änrend der Reaktion ,wird- keine wesentliche Solvolyse bei.Q-Vf _t festgestellt, und der gewünschte iVa-IiSter'wird in hoher Ausbeute erhalten= Perner werden andere EstorgrAippenc., die außer der Trihalogenacetoxygruppe in ..anderen..Stellungen , des KolekUl^ anwesend sein .können;· wahren! der leaktian_;./, nicht teeinflußt. . , : ... ., ,r,__t.

Sehr geeignet sind 'Ausgangsmaterialieri, "die außer deri vorstehend genannten Estergruppen bei Q-Ii tmd .0-17 eine niedere Alkanoyloxygruppe bei 0-21 enthaltene Λ7αηη diese.. Äusgangsiiiateriaiieii gemäß der Erfindung..behandelt werfieny werden die entsprechenden i iß-liydroxy^tTces 2<-di-nieä-eralkanoyloxyestor erhaltenj die nach bekannten !.lethööön leicht in die entsprechenden I7a~llonoester umgewandölt werden kÖnnen_o Vor der Erfindung v/ar erkannt worden-: daß , die Veresterung von 1 iß^: _?.1 ⁷Ju., 2 Ί -Sri öl en norraalerv/eise zur . Bildung von 21-IIonoÄstern führt, daß.unter schärferen ledingungen 11ß₅21 -Diester gebildet wurden? und daß untei^ noch schärferen Bedingungen 11 ß:_s 17a. 21 -Eries-ter hergestellt werden konnten₀ Ein Verfahreji zur selektiven Veresterung sowohl der 17a- als auch der 21-iiydroxylgruppen in Gegenwart' einer freien Hydroxylgruppe bei C-H ist bisher nicht·beschrieben worden„ Ferner wurde bisher .kein Verfahren· boschrieben, nach den die.selektive■ "Solvolyse " eiüei¹ Estergruppe bei C—Ί1 -in einen 1Ίβ_<? I7a₅2i-_:ii!xiacyloxysteroid vorgenommen'werden- konnte₀ . '- _ ' " _: .

f €€■

Die SpXv9ly.se geriäß der Erfindung wird vorzugsweise bei Temperatureη up ungefähr Bauntcnperatur durchgeführte

t(ie bereitB-erwähnt, ist das Ausgangsmaterial für das Verfahreil gemäß der Erfindung ei.r Iiß-Trihalcgenacetoxy-I7a-nieder-alkanoylcxyeeter der Pregnanreihe_c Unter den hier gebrWcHten Ausdruck "Trihalogenacctoxy" sind Tri fluor-, Trielilor-"}. SPribror.- und 2ri.jodacetoxygrupren oder genicchtc Trihalogenacetoxygruppen. z.B.- Fluordichloracetoxy^ Dichlorfluoracetoxy_r Fluordibromacctoxy u_cägl,. iu veröteheiic' Besonders bevorzugt werden Trifluoracctc-y-

es'ter* Eer Auddruck "niederes Alkanoyloxy" unfaßt sowohl geraökettige als auch verzweigte Alkanoyloxygruppen, in denen die" Alkanoylkonponente >-9 C-Ateine ,enthalte Als EeiGOicle typischer niederer Alkanoyloxygruppen seien genaiint, ohne daß eine Begrenzung der vorstehenden Ausführungen beabsichtigt ist: Acctyloxy. Propionyicxy* oxy» Isöbutyryloxy; Valeryloxy und HeptoyIo27.'

Xur.eh die Verv7endung des Ausdrucks "Pregnanreihe" soll zum -Ausdruck gebracht werden, daß das Verfahren genäß der Erfindung allgenein anwendbar istO Jedes Steroid der Pregnanreihe (einschließlich der 19-ror-Derivate, * das .eine 11ß--i*?ihalpsenacetoxygruppe und eine niedere Alkanoyloxygruppe bei C-1T enthält, kann als Aucgar.esmateriai verwendet werden, da funktioneile Gruppen an anderen Stellungen des Stcroidkerris v/ährend der Reaktion Völlig unbeeinflußt bleibeiic KUufig enthält der Ausgangs ester außer den vorstehend genannten Substituenten eine ketonische Sauerstoff- oder Kydroxylfunktion. in der 3-Stollungc Perner köilneii Substituenten_r wie Ej^roxy-, Keto-, Halogen-, Äther- und niedere Alkylgruppen. an anderen Stellungen .des Steroidringes. ZcBc in den Stellungen 1, 2_? 4, 6s 1. 9. 16 und 20. vorhanden seine V/enn freie Hydroxylgruppen anwesend sind, können sie in Ester gruppen umgewandelt \verde21. aa äiese Gruppen., wie "trcrcit

009835/2125 _

BAD ORIGINAL*

erwähnt, während der selektiven Hydrolyse bei C-T1 umbe- einflullt bleiben* Der Ausgangsester kann vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen, z_cB₀ in 1:2-. 3:4-, 4:5- und/oder 5:6-Stellung, enthalten*

Zu den wertvolleren I7a-Estern, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden, gehören diejenigen. die aus Ausgangsestern abgeleitet sind, die eine Doppelbindung in der 4:5-Stcllung oder in der 1j2-Stellung und -■ 4:5-Stellung, eine Ketogruppe in der 3-Stellung, eine , Ketogruppe in der 2C-Stellung und ein Halogen? insbesondere Fluor, in der 6- und/oder 9-Stellung enthaltene Eesonders erwünscht sind. Ester, die von Ausgangsiraterialien starren, die außer den vorstehend genannten Gruppen eine irethylgruppe (α oder ß} in der 16-Stellung oder eine Ilethyl- oder Acyloxygruppe (α) in der 6- oder 16-Stellung enthaltene Typische Ester dieser Gruppe sind beispielsweise ; ■ Ester von wichtigen entzündungshemmenden Steroiden;, wie Prednisolon. βα-ΙΙο thy !prednisolon, Be tarne thason,, Dexamethason;; Triamcinolonr Sa-Pluor-triamcinolon- Plumethason und Paramethasoiii

Die vorstehend beschriebenen; als Ausgangsmaterialien ■-_.-■'■ dienenden 11ß-?rihalogenacetoxy--i7a~nieder~alkanoyloxy~ ester sind im allgemeinen bekannte Verbindungen und können· nach LIethcden hergestellt werden^ die in der Steroid chemie üblich sindc

Zweckmäßig können beispielsweise die als Ausgangsnaterialien verwendeten i1ß-Trihalogenacetoxy-'Va,21-di-nieder-alkenoylo:^-triester aus den entsprechenden 11ß. 17a-Dihydroxy--2':- nieder-alkanoyloMymonoesteinhergeatellt werden_r inderi der Konoester zuerst in Pyridin bei etwa -20⁰C mit einem Trinalogc-nessigsäureanhydrid behandelt wirdoDer so gebildete 'Va-Eyärcxy-i'ß-trihalogenacetoxy-21-nieder~alkanoj'lczvj-diester wird dann einer weiteren Veresterung unter-

009836/2125

BAD ORIGINAL

worfon,um die niedere Alkanoyloxygruppe box C-I'/ einzuführen« Dies läßt sich leicht erreichen, indem der Diester bei Raumtemperatur mit einer niederen Alkansäure und ihrem Anhydrid in Gegenwart einer als Katalysator dienenden starken Säure, v/i-e p-Toluolsulfonsäure behandelt wird, oder indem der Diester mit Trifluoresßigsäureanhydrid und einer niederen Alkansäure bei etwa 80⁰C behandelt wird» -

Beliebige Salze von organischen oder anorganischen Säuren? deren pKa~\7ert in den genannten Bereich fällt, und die im Reaktionsmedium löslich sind, können verwendet werCen*

* In der Praxis hat sich gezeigt₅ daß Salze von Säuren mit höheren oder.niedrigeren pKa-Vferten entweder zu sehr

• schlechter Umwandlung der Iiß-Crihalogeiiacctoxygruppe

in die freie Hydroxylgruppe fuhren oder gleichzeitig die gewünschten Estergruppen in den .Stollungen 17 und 21 ■ hydrolysierenο '

.Die für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten -Salze!-sind vorzugsweisei-Alkali- oder Erdalkalisalze von •Säuren mit einem pKa-Yfert im Bereich zwischen etwa, 2,3 iund T₃3p Die Ausdrücke' »Alkalimetall" und "Erdalkalimetall" umfassen alle Metalle der Gruppen Ia und Ila des Periodischen Systems einschließlich beispielsweise ' Mthium, iiatrium. Kalium, Eubidiuraj Caesium. Eeryllium_? Magnesium, Calcium, Strontium und Barium₀

"Salze beliebiger Ketalle der genannten Art, insbesondere von Eatrium und Kalium, mit organischen oder anorganischen Säuren, deren pKa-Y/ert in den genannten Bereich fällt,, sind für das Verfahren gemäß der Erfindung völlig ausreichende Typische geeignete Salze sind beispielsweise Kaliumbicarbonat:, Dinatriumphoophat, .Calciuraacetat;, Katriumazidc Älagnesiumbenzöat₇ Natriumformiatj lithiur.-ltj" Bariumvaleratp Kaliumsalicylat_r, Trinatriur-citrat.,

ORIGINAL

Kaliumglyoinat und Natriumtrifluoracetat, Die Ifatriur;- und Kaliumsalze vonHydrazosäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure sind besonders geeignete

Yfio bereits erwähnt, v/ird die selektive Solvolyse gertß der Erfindung in einer lösung unter. Verwendung eines niederen Alkanols*als Lösungsmittel durchgeführt* ler

Ausdruck "niederes Alkanol¹¹ umfaßt geradkettice und verzweigte Alkohole mit 1-4 C-Atomen, z,B.· Methanol Äthanol, Propanole Jsopropanol und Eutanola Methanol erwies sich als besonders geeignet, Ea die Anwesenheit wesentlicher W Wassermengen in dem verwendeten niederen Alkanol die Löslichkeit des Ausgangsesters im Eeaktionsgenisch verringern und dadurch die Reaktionsgeschwindigkeit- unnötig erniedrigen würde, v/ird das niedere Alkanol zweck&äßig in verhältnismäßig Avasserfreiem Zustand gebrauchte · ■ *

Bei einer bevorzugten Ausführungsforn des Verfahrens, gemäß der Erfindung.wird dixj selektive. SoIvQIyse ^; folgt durchgeführt j Uer-; Aus gäfigseöter·- (z^ K 1-lß-triflup.raöetat-'T7a-vai(Brät-21«i&cc^;tai') wird"lh ungefähr" 50 Toluaina" (ach= 50 ml !!Ösungbmittel^pro g Steroid^**des gewünschten niederen "Alkanols (Z₀B₀ Methanol) gelösti Zu ' dieser lösung wird das Salz (beispielsweise KatriumaÄid) gegeben= Da das Salz iri der Reaktion als Eeschleunigei* der Solvolyse wirksam, ist, kann e& In- sehr geringen- Eengen. verv;endot v/eideiio Ia einö Pufferwijrkung-auch, erwünscht ist, weil die Solvolyse-der 11t-2rifluorac6.tat|rui3pe möglSeherweise nicht bis zur Vollendung geht, wenn aas Eedium sauer werden solltf₅ erwies es sich in der Praxis alö" zweckmäßig, das Salz im Überschuss zu verwenden., der dem 1- bis 1 Gefachen Gewich't des steroiden. Subotrats entspricht_o Kach der Zugabe des Salzes wird das Reaktionsgemisch bei Raumteirperatur gerührty bis die Solvolyse vollendet ist» Ja nach den behandelten Steroid; dem gev/ählten Lösungsmittel und dem verwendeten Salz erfordert dies gewöhnlich 1-24 Std» ■

BAD ORlGlNAl,

Nach Vollendung der Reaktion läßt sich der gebildete Ester (beim vorstehend beschriebenen Versuch Eetanethason-'I7a*-valerat-2t-acetat) aus den Reaktionsgemische durch Zusatz von Wascer leicht ausfällen* Der rohe Ester kann dann abfiltriert und mit einen geeigneten organischen I/dsungsnittol oder Lösungsnittelgemisch; z_eE_o Aceton^ Diöxan. Methanol. Hexan oder Accton-Eeivan, gereinigt werden«

Abgesehen von ihrem Wert, den die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten 17a.21-Biester als solche alsentzündungshemmende Mittel haben, dienen sie als wertvolle Ausgar.gsprodukte für die Herstellung der entsprechenden ^a-IIonoester. von denen viele alo äußerst starkewirksame örtliche entzündungshemmende Kittel"bekannt sindc Diese Umwandlung erfolgt leicht nach üblichen Methoden, Z^B₀ durch Eehandlung des Dieoters (beispielsweise Betanethasön-i7a~valerat-2T-acetat) in metharxlischer Lösung mit Be rchlorsäure "bei einer Temperatur von etwa O⁰O, -Durch diesebehandlung wird die Estergruppe bei G-21 vollstündig hydrclysicrt, und der erhaltene 17a-Iuonoestor (im becchriebenen Fall Betaraethason-';7avalerat) laßt sich leicht gewinnen und nach üblichen Kethodeii reinigen*

Swar wurden'die beim Verfahren gcEaß der Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien als Verbindungen becchrieten₃ die niedere Aikanoyloxygruppen in den Stellungen 17 und möglicherweise 21 enthalten, jedoch ist es offensichtlich, daß Ester anderer Typen an einer dieser Stellungexi oder an beiden vorhanden sein könneiic Eeiopielsweise können natürlich Ausgangsmatcrialien verwendet werdeiij die niedere Garbonatestergruppen, z_cB. Garbonethoxy, Garboäthcay₅ Garbopropoxy oder Carbobutoxy, bei C-I7 oder C-21 enthaltene Ferner können auch andere Kohlemvascerstoffcarconsäureestergruppen, Z₀B* Bensoyloxy, Fhenylpropionyloxy

009836/2125

BAD ORIGINAL

und Cyclohexylearboxy, in der "J- und/oder 21-Stellung vorhanden sein,.

Kerstcllung von 1 iß-Trihalocenacctoxy-ITa^i-di-nieder-

Pregnanrcj.he_o_> ".

gibt ': g Betcnethason zu einer lösung von 5 nl Pyridin und 1 nl EssigcLlureanhydrid = Das Reaktionsgenisch wird etwa *8 Stunden bei Raun teir-p era tür gehalten, Das Eeaktionsgenicch wird mit Wasser verdünnt und die Fällung abfiltriert. Lurch Urckrictallisation aus wässrigen Ilethanol wird reines Betamethasor,-2':-acetat erholten-

JbJ_ JSj-JTfUh r un £_ dev_ j j

j j

Während die Temperatur bei etwa -2O⁰O gehalten wird,, werden 5 nl Trifluorescigsäureanhydrid und anschließend 5 S 3etainethasOn-2T~acctät zu 50 nl trockenen lyridin gegeben, las Genisch wird 30 Minuten gerührt und dann in 500 ml Eiswaosor gegossen, das 44 ml konzentrierte Salssäure enthält. lann wird nochweitere 30 Hinuten gerührt. Die Fällung wird abfiltriert und mit V'ascer neutral gewaschen. Sie wird bei 5O⁰C getrocknet und aus wässrigen !.!ethanol umkristallisiert- wobei Eetanethascn-11ß-trifluoracetat-21-acGtat erhalten wirdc

^.L JiP^.^sA^ci.^uJ?iL APJl J JF-rJ^i^JP^JlisTi^P^ Zu einen Genisch von 10 ral Valeriansäure und 4 nl Trifluoressigsäureanhydrid wird 1 g Eetanethason-I1ß-trifluoracetat-2' -acctat gegeben-, las Genisch wird 1 Stunde auf etwa 80⁰C erhitzt. Das Reaktionsger.isch wird in 120 nl heißes Uascer gegossen und etwa 30 LIinuten auf dem Taiupfbad erhitzt- Kach Abkühlung wird das Reaktionsgenisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird nit Y,*as.-er. ': Obigen wässrigen Kaliumcarbonat und 'erneut nit Wascor gewaschen. Er wird nit wasserfreien Lragnesiunsuifat

009836/2125

BAD ORIGINAL

- getrocknet und unter verminderten Druck zur Trockene eingedampfte Her rohe Extrakt wird auf 100 g Sillcage3 gegeben und mit Eexan, das zunehmende Anteile Äther enthält, eluiertc Gleiche Fraktionen werden vereinigte Das vereinigte Eluat wird zur Tr.ockene eirrgedanpf b und aus Aceton-Kexan umkristallisiert, wobei -Betarnethason-1Iß- . trifluorace'tat~i7a~-valerat~2i-acetat erhalten wird-

.Für den Fachmann auf den Gebiet der Steroidekenie ist es offensichtlich, daß die in vorstehenden Beispiel beschriebenen Vcrestcrungsverfahren durchaus üblich und allgemein anwendbar sind° Durch Anwendung der Verfahren (a)* (b· und (c) und Wahl entsprechender 11i?_? 17a.21-2rihy5ro:cysubsträte und acylierender Säuren oder Anhydride körnen daher alle gewünschten 11ß-2rihalogenacetoxy~17o.'^T-dinieder-alkanoyioxy-triester der Pregnanreihe hergestellt werdeiio

Als- Alternative können j edoch 11 ß-Trihalogenacetoxy-'l7a, 21 di-nieder-alkanoyloxy-triester der Pregnanreihe nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden? das besonders vorteilhaft ist, wenn Priester hergestellt werden sollen, in denen die Estergruppen in den Stellungen 17 und 2'; von der gleichen niederen Alkansäure abgeleitet sind-

Alternative Herstellung von 11ß-Trihalogenacetoxy-':7a_r2':- ^ ß-ß-P

Zn. einem bei -20⁰G gehaltenen Genisch von 4ml Trifluor essigsäureanhydrid in 20 ml trockenem Pyridin werden 2g Betamethason gegeben« Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt„ Das Seaktionsgemisch wird in 200 ml kaltes Wasser gegossen, das 1756 ml trockene Salssäure enthält_o Ean rührt 1 Stunde, filtriert und ^rocknet bei 40⁰G an der Iuft_c Die getrocknete Fällung wird in 10bigem wässrigem Methanol gelöste-

0 09836/2126.

BAD

Nach Zugabe von 0.1 Gev/_e-2eilen p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 2'Stunden IaGi Raumtemperatur gerührt., nach ' Verdünnung mit 80 ml Y/asoer wird-filtriert und an der luft bei 40⁰O getrocknete las rohe Betaine thason-11ß-trifluoracctat wird durch Umkristallisation aus Acetor.-re::an gereinigte ^ ·

Es ist auch möglich, den 1 T-^rihalogenacctatr.onoester durch SäurehydiO-lyse. des gemäß Beispiel Λ (a; und (b'. hergestellten entsprechenden 11ß-£rihalogenaceto:iy~2':~ nieder-alkanoyloxy-diesters herzustellen^ Beispielsv;eise könnte man 1 g Betaine thaso"n~¹1 -trifluoracotat-21-acctat zu einer lösung von 1,75 ml 7Obiger wässriger Perchlorsäure in 68,25 ml Methanol geben, das Eeaktionsger.ilsch bei Raumtemperatur 17 Stunden rühren'und in 700 ml kaltes Y/asser gießen, das ausgefällte Eetamethason-': 'ß-triflucracotat·abfiltrieren, an der luft bei 40⁰O trocknen und durch Umkristallisation aus Aceton-ITexan reinigen..

b) Veresteruiigder 17- und 21-KydroxylgrupT)en

Zu einem Genisch von 15 ml Propionsäureanhydrid- '5 ^l Propionsäure und 1 g p-^oluolsulfonsäureuionohydrat v/ird 1 g Eetamethason-1Iß-trifluoracetat gegeben» Ean rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgenisch in 500 ml Wasser, erhitzt 4 Stunden auf dem Dampfbad, kühlt das Reaktionsgenisch und dekantiert die Flüssigkeitenc Hau löst die unlöslichen .Bestandteile in I'ethylenchlorid, wäscht mit 10bigem v/äcsrigem Eatriumbicarbonät«. dann πIt \7asser, trocknet mit■ wascerfreien Kagnesiumsulfaty -dampft die lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein_? reinigt den Rückstand durch Elution von einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan-mit steigenden Äthcranteilen und vereinigt: gleiche Fraktionen* las vereinigte EIuat wird zur Trockene eingedampft und das Betaraethason-H^frifluoracotat-'i7a_; 21-dipropionat aus wässrigem !!ethanol

009836/2125

BAD

umkriotallisiert,

Solvolyse von Bctamethason-11ß-trifluoracetat-ITa-valerat-

Zu einer Lösung von 1 g Betanethason-li-trifluoracetat-''"« valGra.i-2"ⁱ-acotat in 45 nl. !!ethanol .werden- ¹O g ratriunasid gesebonc £as Gemisch wird i Stunde bei F.auntenperatur gerührte Man gießt das Reaktionsgeniech in 450 nl kaltes Wasser, filtriert und trocknet bei 6O⁰O an der Luft. las rohe Betanethason-17a-valerat-2'-acctat wird duich Unkristallisation aus Accton-Hezan gereinigt= .

j^j. „4
Solvolyse von Betönethason-liC-trifluoracotat-'Ta^'-

Su einer Suspension von 10 g Kaliuriformiat in 40 nl Äthanol gibt man 1 g Eetair.othason-I ΙΠ-trifluoracctat -'"Τα« 21-dipropionat (hoiYjeώtollt auf die in Beispiel 1 oder Beispiel 2 beschriebene .titeise},, rührt *- Stunde bei E'auntcmperatur, gießt das Rcaktionugcrsisch in kaltes 'wasser. ■■filtriert die Füllung ab und trocknet bei 60⁰C an der Luft _B las rohe Betamethason-1~a,2-1-dipropionat wird durch Umkristallisation aus Aceton-He::an gereinigt/ ·

Solvolyse von rexaniothason-liß-trifluoracctat-lTa . 2¹-

gibt 1 g Eexaniethasan-iiß-trifluoracetat-ITa^i-dibutyrat: "(hergestellt .'auf die in Beispiel 1. oder Eeispie3 2 beschriobene \7eice) su einer Suspension von 10 g lTatriur.--bencoat in 45 nl Äthanol, rührt 1 Stunde bei Eauntcnpcratur, gießt das Heaktionsgenisch in kaltesWasser, filtriert die Fällung ab und trocknet bei 6Q⁰C an der Luft- ras rohe Q3xaEiethason-'7a,21-dibutyrat wird durch Ifckristallicaticn

009836/2125

BAD

aus waserigen Methanol gereinigt:, .-

Solvclyse von Plumethason-'' 'ß-trifluoracctat--^a-oc

Zu einer Suspension von '.Q g Kaliumnitrat in 50 rl Tropa·- no 1 gibt nan '. g Flumethason-'-1£-trifluoracetat--'~a-octanoat-2'-acetat (hergestellt auf die in Beispiel '< beschriebene Weise,), rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgenisch in 500 ml kaltes Wasser und filtriert die Fällung ab Man trocknet das rohe Plumethacon·'7a ostanoat -21 -a.cetat an der Luft bei 60⁰C und reinigt durch Umkristailisaticn aus v.'äscrigem Methanol„ ; .

Solvolyse von Paranethason-' iß-trifluoracetat-T' c.-propicnat-

Llan gibt '. g Faramethason-': iß-trifluoracotat-"'¹ "a-propionat™ 2'-i:utyrat (hergestellt auf die in Beispiel 1 beschriebene 'Weise zu einer Suspension von 10 g Uatriumbutyrat in 40 ml Eutanol. Man rührt ':3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgemisch in kaltes wasser· filtriert die Fällung ab und trocknet bei 6o°C an der Luft, las rc're Paranethasor..-'. ~a— propionat-2' -butyrat v/ird durch Ur.kristal lisn^icn aus wässrigem Methanol gereinigte

^e_-I_-S₁Pi_-C 1_ 8
Soivolyse von Prednisolon-' '■ .C-trichloracotc.t-'.'Ta. 2''-d"i-

Zu einer Lösung von 1 g !Prednisolon-': 'ß-tri chloracetat-''-I 2'-uipropionai; .hergestellt auf die in Eeisriel '' oder Beispiel 2 beschriebene Weise, in 45 ml Methanol gibt r.sn 1O g liatriumazid und rührt 6 Standen bei Räumter;peratui% Man gießt das Reaktionsgemisch in 500 ml kaltes Wasser, filtriert und trocknet die Fällung an der Luft bei 6O⁰O, las rohe Ircdnisolon-'Ya. 21-dipropionat v/ird durch ünkri-

0 0.983.6/^125-^ BAD ORIGINAL

stallisation aus Acoton-JIexan gereinigt„■

Solvolyse von Triair.cinolon·-'! Iß-trifluoracetat-iöa, 2"-

Zu einer Suspension von 10 g Kaliunforniat in 40 ni Methanol gibt man 1 g Eriancinolon—I '!ß-trifluoracetat-'ofi-2'!~dipropionat-i7a-valerat (hergestellt auf die in Seispiel 1 becchrielDone \7eise,, wobei die doppelte Veresterung in den Stellungen 16 und 21 in Stufe (a) erfolgt,. Man rührt 1 Stunde bei Rarntcnperatur. gieilt das Eeakt: or.sgenisch in kaltes Vrascer, filtriert .die Fällung ab und trocknet bei 60⁰C an der Luft₀ las rohe 5riemcinolon-':6a 21-dipropionat~-17a-valerat wird durch Urakrisfcallication aus wässrigen Methanol gereinigte

Die Umv;andlung der durch Solvoiyse auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene \7eice hergestellten ■17a 5 21-Die st er in die entsprechenden '^a-Konoestcr kam leicht nach den folgenden üblichen Verfahren vorgcnorrien werden.

jEers_telluri£_jon_jJa-V.onpestern

.Man gibt 1 g BetaiiLethason-i7a-valerat-2';-acetat zu einer bei etwa O⁰C gehaltenen Lösung von 7 ra.1 70^-iger wäscrircr Perchlorsäure in 68 ml Tethanolo !.'an rührt äas P.eaktionsgenisch etwa 48 Stunden₅ gießt es in 700 ml kaltes Vfe filtriert die Fällung ab, trocknet an der Luft bei 40^cC und reinigt das rohe BetaKethason-V/a-valerat durch Ur.-kristallisation aus Aceton-He::an,.

0 0 9B3672125

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. JLuLJ?. 3. 3. ^. 9--P- .^s P. Γ. Ü. iL Jl .§

   I» Verfahren zur Herstellung von llß~Hydroxyl7a- ' nieder-alkanoyloxyester-n der Pregnanreihe^ dadurch gekennzeichnet, dass ein llß-Trihaloaeetoxy-17ocniederalkanoyloxyester der Pregnsnreihe in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure^, deren pKa-Wert im Bereich von ca„ 2.3 bis ca, 7.* 3 liegt., behandelt wird., wobei die Uß-Trihaloacetoxygruppe selektiv zu einer freien Hyroxyigruppe solvolysiert wird.

   Verfahren nach Anspruch l.„ dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial ein llß-Trihaloacetoxy-ITa^l-diniederalkanoyloxyester der Pregnanreihe verwendet wird_o ■

   3ο Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet^ dass der erhaltene 17a/21-Diester zu dem entsprechenden 17<x-Monoester hydrolysiert wird»

   Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 3^ dadurch gekennzeichnet, dass ein Ausgangsmaterial eingesetzt wird, bei dem die Trihaloacetoxygruppe eine Trif'luoracetoxygruppe ist»

   5= Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche.," dadurch gekennzeichnet, dass als llß-Trihaloacetoxy--17a-niederalkanoyloxyester Eetamethason«liß-trifluoracetat-rfa-valerat-Sl.-acetat., Betamethason-llß-tri" fluoracetat-17a. 21-dipropionat^ Dexamethason-llßtr if luoracetat-17a., 21^dibutyrat„ Plume thason-llß-tr ifluoracetat-17a-octanoat-21~acetat., Parairethason-llßtrifluoracetat-^ci-propionat-^l-butyrat., Prednisolonllß"trichloracetat"17a^21'-dipropionat oder Eetamethasonllß"trifluoracetat-17a-valerat-21-earbäthoxylat eingesetzt wird., ' ·

   00-9836/2115

   BAD ORIGINAL

   6c- Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche. dadurch gekennzeichnet, dass als Salz ein Alkali- oder Erdalkalisalz eingesetzt v;ird„

   Ja Verfahren nach■ "»Anspruch 6. dadurch gekennzeichnet, dass als_A;lka-l.i,salz ein Natrium- eier "Kai iumsal ζ verwendet

   S₁ Verfahren naeh'-einem der vorhergehenden Ansprüche., dadurch gekennzeichnet, dass als Salz das Natrium- oder Kaliumsalz von Stickstoffwasserstoffsäure.. Ameisensäure·-eder. Tr if lunressigsäure verwendet wird.

   9„ Verfahren nach einem der .vorhergehenden Ansprüche, dadurch geker.nzeichnet. dass das Salz in einen 1 bis Ίο-fachen Überschuss, bezogen auf das Gewicht des zu behandelnden; Steroids, eingesetzt Wird,

   Ioν Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, ,dadurch gekennzeichnet dass als niederes AlkaneJ. Methanol.verwendet wird, ■

   11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche. dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem irr: wesentlichen wasserfreien Kedium durchgeführt wird.

   O 0 9 8 3 6Αΐ 21

   BAD ORiQlNAL^