DE1593441A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents

Description

DRS. EULE & BERG DIPL-ING. STAPF PA TENTAN W ALTE

15934U

Dr. Eule, Dr. Berg, Dlpl.-Ing. Stopf, 8 MOndiani». Hilblestr.20 *

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S 85141 IVb/i2o Tt. A. neue unterlagen

Anwalts-Akte 14

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HILBLESTRASSE 20 . * *"·'· »300

Telefon 60833

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Dr. Herchel Smith
500 Chestnut lane, Wayne, Delaware, Pennsylvania, U.S.A.

"Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen"

Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen, beziehungsweise Steroidzwischenprodukten.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Herstellung einer Steroidverbindung der Struktur (I)

X-(.26 + 27)a-G

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(1)

worin R eine Alkylgruppe ist, in welchem eine· Verbindung der Struktur (II)

X O

worin X 1,2,3,4-Tetrahydro-1~naphthyliden (das heißt eine 1-Tetralyliden)-Gruppe ist, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, cyclodehydratiaiert wird.

Die Gruppe R ist eine Alkylgruppe, mit vorzugsweise weni~ ger als 20 Kohlenstoffatomen, besonders eine Methyl-, A'thyl-*, n-Propyl- oder n-Butylgruppe oder andere n-Alkylgruppe. Wo R eine Alkylgruppe von mehr als einem Kohlenstoffatom ist sind die Produkte Verbindungen für Steroide, welche an dem 18-Kohlenstoffatom homologiert sind. Die I-Tetralylidengruppe kann in den 3,4,5,6,7- oder 8-Steilungen substituiert sein. So kann die 1-Tetralylidengruppe in den 3- und 4-Steilungen durch η-Alky!gruppen, von bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methyl- und Äthylgruppen, substituiert sein. Die 1-Ietralylidengruppe ist vorzugsweise in dem aromatischen Kern nur in der 6-3tellung- (der 3-^Stellung in der Steroidaufzählung)durch eine Alkoxy- oder Hj'iro.i'/graujpe substituiert. öe eignete Alkoxy gruppen schließen' .fetus,· ς/-, Äbhoxy- mid Propyloxygruppen und aolühe saubsfcituie-rta Alruppeti, wi-3 Bt-na./lcxy- and Tet

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ebenso andere Alkoxygruppen, die bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, ein. '

Die 2-(1l-TetralylidenoäthylJ-a-alkylcyclopentan-i,3-dion-Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren können durch Kondensieren des geeigneten 1-Vinyl-1-hydroxytetralin mit dem geeigneten 2-Alkylcyclopentan-1,3-dion, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators, beispielsweise Trimethylbenzylammonium-hydroxyd oder einem Alkalimetall-hydroxyd hergestellt werden. Dieses Verfahren ist Gegenstand der Deutschen Patentanmeldung S 85141 12b/ 12o.

Das Cyclodehydratisieren kann durch das Zusammenbringen der Ausgangsmaterialien bei Reaktionstemperatur in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, bewirkt werden. Geeignete Säurekatalysatoren sind Salzsäure, Toluol—p-sulfonsäure und Polyphosphorsäure, und geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol und Benzol. Säureempfindliche Gruppen, wie eine Tetrahydropyranyloxygruppe werden in dem Verfahren hydrolysiert, wenn dieses unter wäßrigen Bedingungen durchgeführt wird,und das gewonnene Produkt ist die entsprechende Hydroxyverbindung. Wo das Ansgangsmaterial in der 6-Stellung eine Aktivierungsgruppe s beispielsweise eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, ent-

_■·■"■ ' - 4 -'

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hält, kann die Cyclisierung sogar bei Zimmertemperatur bewirkt werden.

Die Produkte des CyclodehydratisierungaVerfahrens sind wertvolle Zwischenprodukte für Gesamt-synthetische Steroide, wobei Verfahren verwendet werden, wie sie in den Deutschen Patentanmeldungen S 78139 IVb/i2o, S 726.16 IVb/i2o, S 72617 IVb/i2o, S 80Q15 IVb/i2o, S 75830 IVb/i2o, S 75831 IVb/i2o, S 81336 IVb/i2o, S 85140 IVb/i2o und S 82099 IVb/i2o, beschrieben sind.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in °Celsius angegeben sind, die Infrarotabsorptionsdaten (IH) sich auf die Stellungen der Maxima in ei" beziehen und die ultraviolettabsorptionsdaten (OV) sich auf die Lage der Maxima in mu mit Zahlen in Klammern beziehen, wobei diese die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.

ί
Beispiel 1

2-Methylcyclopentan-1 _f3-dion (58 g) wurde in Methanol (150 ecm), in Gegenwart von Kaliumbicarbonat (200 mg) 5 Minut en unt er Rückfluß erhit zt.

6-Methoxy-i-vinyl-tetralol (100 g) wurde dann schnell zuge-

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geben und das Gemisch. 3Stunden unter Rückfluß genommen, gekühlt, in gesättigte Natriumbicarbonatlösung (1 1) gegossen und mit Äther (3 x 300 ecm) extrahiert.

Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit 5$iger Natriumhydroxydlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und zuletzt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Bückstand (in heißem Zustand von harziger Konsistenz) so schnell wie möglich in Methanol (600 ecm) gelöst (eine gewiße Kristallisation macht diese Stufe häufig etwas beschwerlich) und kristallisieren lassen unter Bildung von 3-Methoxy-8,H-seco-oestra-1,3,5(10),9(11)· tetraen-14,17-dion (103 g), Schmelupunkt 75 bis 78°.

Zu dem 3-Methoxy-8,14-seco-oestra-i,3,5(10),9(11)-tetraen-14»17-dion (0,5 g) in Methanol (15 ecm) wurde 10N Salzsäure bei 40 zugegeben bis die Lösung trüb wurde. Man ließ das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen, und nach 1 Stunde wurde die Ausscheidung abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von (+)-3-Methoxyoestra-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (0,4 g), Schmelzpunkt 112 bis 115°; UV: 313 (34 500).

Beispiel 2

8,14-seco-oestra-1,3,5(10) ,9( 11 )-tetraen-H., 17- a±on C2 s> 1 g) in Benzol (10 ecm) wurde zu Toluol-parasulfon

Bäure (aus dem lonohydrat, 2g) in Bansöl (65 οes) ^ei iia 008842/1716

mertemperatur zugegeben. Nach 3 Stunden wurde Äther zugegeben und die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde bei 220° (Badtemperatur)/imm destilliert und das Destillat aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von (+)-3-Methoxy-oestra-1,3,5(1Q),8,14-pentaen-17-on (1,24 g), Schmelzpunkt 1t2 bis 115°; ÖV: 313 (35 000).

Beispiel 3

6-Methoxy-1-vinyl-1-tetralol(112 g) wurde zu 2-Äthyl-cyclopentan-1,3-dion (80 g) in Methanol (275 ecm), das Kaliumhydroxyd (0,3 g) enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluß genommen, zu einem kleinen Volumen konzentriert und Äther (400 ecm) und Benzol (400 ecm) zugegeben. Nach Waschen mit verdünntem Natriumhydroxyd, lasser und Salzlösung ergab das Verdampfen ein Harz, das aus Methanol umkristallisiert wurde, unter Bildung von 13-Äthyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion (120 g). Eine Probe aus Methanol umkristallisiert hatte einen Schnelzpunkt von 65 bis 67°; DV: 266 (17 000)% (gefunden: C 76,75#j H 7,6$; die Bruttoformel 0₂0^Η24°3 ^er~ fordert 76,996· 0", 7,7# H.)

Zu einer gerührten Lösung von 13-Äthyl-3-metho2y-=»S_t 14-seoogona-1,3,5(tO)_f9(i1)-tetraen-.H,17-dion (120 g) in Äthanol (.750 ecm) bei 50° wurde konzentrierte Salzsäure (50 com) während 1 Minute zugegeben, wodurch dia Taiaperatiu*. auf 36°

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_ 7 —

anstieg. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und dann warmes Cyclonexan ("bei 50°, 1 X), danach Wasser (350 ecm) zugegeben, lach Abtrennung der Schichten und Extraktion der wäßrigen Schicht mit Cyelohexan ('400 ecm) wurden die kombinierten Gyclohexanlösungen mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab ein Harz, das aus Äthanol, welches ein wenig Cyclohexan enthielt, umkristallisiert wurde unter Bildung von, (+■) -13~Äthyl-3-methoxygona-1,3,5 (10), 8,14-pentaen-11-on (81 g), Schmelzpunkt 60 bis 66 , bei weiterem Umkristallisieren auf 68 bis 70° verbessert.

Beispiel 4

,6-Hydroxy-i-tetralon (4 g) wurde in Wasser (10 ecm), welches Natriuffihydroxyd (1,0 g) und Benzylchlorid (3,1 g) und Methanol (1»0 ecm) enthielt, aufgelöst und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß genommen. Dann wurde Wasser zu dem gekühlten Reaktionsgemisch zugegeben und das Produkt mittels einem Gemisch von Äther und Benzol isoliert. Das Verdampfen des Lösungsmittels und Filtrieren des in Benzol gelöstes. Rückstandes durch Aluminiumosyd, danach Verdampfen und Umkristallisieren aus Cyolohexan ergab 6-Bensyl-osy-=· 1-tetralGB. (3,.2 g), Schmelzpunkt 96 bis 99°.

Sine Lösimg von 6-Benzyl-oxy-i-tetralon (14 g) in Tetrahydro furan (100 ecm) wurde zu einer Lösung von Vinyl-mag-

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nesiumchlorid (hergestellt aua Magnesium) (3»0 g) und Vinylchlorid in Tetrahydrofuran (100 ecm))zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden bei 25° gerührt„ wonach es in gesättigtes, wäßriges Ammonium-chlorid gegossen wurde und das Produkt mittels Äther isoliert wurde, unter Bildung von 6-Benzyl-o3cy-1-vinyl-1-=cetralol als ein Harz (.15 »45 g).

Zu einer gerührten Suspension von 2-Methyleyclopentan-i,3-dion (1,24 g) in Methanol (15 ecm), welches Kaliumhydroxyd (0,1 g) enthielt, wurde 6-Benzyl-oxy-i-vinyl-i-tetralol (3»09 g) in Methanol (15 ecm) zugegeben und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß genommen. Benzol wurde zugegeben und das gekühlte Gemisch mit 5#igem, wäßrigem Natriumhydroxyd, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet . Das lösungsmittel wurde unter vermindertem.Druck verdampft und hinterließ 3-Benzyl-oxy-8,14-seco-oestra-i,3»5-(10)_t9(11)-tetraen-14,17-dion als Harz (3,11 g) j IRs 1730, 1610, 1495. ÜV: 267 (17 300).

Zu 3-Benzyloxy-8,14-seco-oestra-i,3»5(10),9(11)~tetraen-14,17-dion (1 g) in Äthanol (10 ecm) bei 60° wurde konzentrierte Salzsäure (1 ecm), danach nach 4 Minuten Wasser (10 ecm) zugegeben und das produkt mit Cyclohexan isoliert und aus Cyclohexan auskristalliert als 3-Benzyloxy-oestra-1,3»5(1O),8,14-pentaen-17-on (0,42 g), Schmelzpunkt 131 bis

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3AD ORiGIWi

Beispiel 5

Zu einer gerührten Lösung von 2-Äthylcyclopentan-1,3-dion (3»47 g) in Methanol (20 ecm) mit dem Gehalt von Kaliumhydroxyd (0,1 g) wurde 6-Benzyl-oxy-i-vinyl-i-tetralol (7,72 g) in Methanol (20 ecm) zugegeben und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß genommen. Benzol wurde zugegeben, und das gekühlte Gemisch wurde mit 5$igem wäßrigem Natriumhydroxyd, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand aus Methanol auskristallisiert unter Bildung von 3-Benzyloxy-13-äthyl-8,14-secogona~1,3,5-(10), 9 (11)—tetraen-14.» 17-dion (8,2 g), Schmelzpunkt 82 bis 84°; UV: 265 (20 400); IR: 1725,1600, 1490.

Zu 3-Benzyloxy-13-äthyl-8,14-secogona-1,3,5( 10) ,9(.11 )-tetraen-14»17-dion (0,8 g) in Äthanol (10 ecm) bei 60° wurde konzentrierte Salzsäure (1 ecm) zugegeben. Nach 4 Minuten wurde Wasser (10 ecm) zugegeben und das Produkt mittels Cyelohexan isoliert. Auskristallisieren aus Äthanol ergab (+)-3-Benzyloxy-i3-äthylgona-i,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (0,37 g), Schmelzpunkt 131 bis 134°i IR: 1735, 1600, 1505; (gefunden: 84,4$ C, 7,1# H; die Bruttoformel C₂6^H26⁰2 ^er~ fordert 84,3^G, 7,1^H.)

-.. 10 00 9842/1716

- ίο -

Beispiel 6

6-Hydroxy-1-tetralon (4 g) wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur in einem Gemisch von Dihydropyran (15 ecm) und Tetrahydrofuran (10 ecm) mit dem Gehalt von 2 Tropfen 1ON Salzsäure, gehalten, pie isolierung mittels Äther und das Umkristallisieren aus Methanol ergab 6-Tetrahydropyranyloxy-1-tetralon (5,5 g), Schmelzpunkt 91 bis 93°; (gefundens 73,4% e, 7,26$ H; die Bruttoformel C₁₅H₁₈O₅ erfordert 73,1% C, 7,4% H.) Dieses Material (5,5 g) wurde mit Vinylmagnesiumchlorid (aus Magnesium, 1,42 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm) 16 Stunden gehalten und dann eiskaltem, wäßrigem Ammonium-chlorid zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Extrakte wurden verdampft unter Bildung von rohem ö-Tetrahydropyranyloxy-ivinyl-1-tetralol (6,1 g)} IR: 3390, 1639, 1673*

■ t ----■ " - i

Das obige Material (6,1 g) wurde mit 2-Methyl-cyciopentah-1,3-dion (3g) 8 Stunden in Methanol (50 ecm), das Kaliumhydroxyd (0,06 g) enthielt unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Verdampfen konzentriert, Äther (50 ecm) und Benzol (50 ecm) zugegeben und die Lösung im Wechsel, mit 10%igem, wäßrigem Hatriumhydroxyd, Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Verdampfen ergab 3-Tetrahydropyranyloxy-8,14-seco-oestra-i,3,5(10),9(11)-tetraen-14,17-dion als Harz (7,1. g); CVr 270 (10 200); IRs 3333, 1724, 1600.

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Das obige Material(7_t1 g) wurde mit Methanol (20 ecm), das 10N Salzsäure (2 com) enthielt, 5 Minuten gerührt. Sann wurde lasser (3 com) zugegeben und das Gemisch auf 0° gekühlt, das Produkt abfiltriert und mit wäßrigem Methanol gewaschen unter Bildung von (+)-3-Hydroxyoestra-1,3»5( 10) ,8,-U-pentaen-17-on (3,4 g), Schmelzpunkt 216 bis 220°;bei Umkristallisieren aus Diisopropylather auf 222 bis 225° ansteigend.

Beispiel 7

α-Tetraion (28 g) in Äther (100 ecm) wurde zu gerührtem Viny!magnesiumchlorid (aus Magnesiummetall, 12 g, und Vinylchlorid, 32 g) in Tetrahydrofuran (300 ecm) bei -18° zugegeben und danach nach Beendigung der Zugabe das Beaktionegemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und unter Rühren und über Hacht stehen lassen. Das Produkt wurde in Eis, welches Ammoniumchlorid enthielt, gegossen und mit Äther extrahiert. Das Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab 1-Vinyl-i-tetralol als zähes öl (30 g); IHs 3400 (Hydroxyl).

Zu diesem öl (5 g) wurde 2-Äthylcyclopentan-1,3-dion (5 g) und eine Tablette Kaliumhydroxyd (0,15 g) zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff 2 Stunden lang auf 150° erhitzt. Zu dem gekühlten Produkt wurde Methanol, danach Wasser zugegeben und die Abtrennung mittels Äther ergab 13-Äthyl-009842/1716 _ ₁₂ _

BAD ORIGINAL ' .

8,14-aeoogona-1,3,5(10)_f9(1i)-tetraen-i4f17-dion (5 g) Harz; ÜVi 257 (H 500); IR: 1765, 1725,.

Dieses Produkt (0,5 g) wurde in Benzol (25 ecm) mit PoIyphosphorsäure (82?6 ^p^5* ·* ⁸^ ^te;ä* Zimmertemperatur 30 Minuten geschüttelt« Dann wurde Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die gewaschenen, getrockneten und verdampften Extrakte ergaben (+)-13ß-Äthylgona-1,3,5(10)_f8,14-pentaen-i7-on'(0,5 g) als Harz; UV: 307 (12 .100), Schultern bei 295, 321; IR: 1740 (Carbonyl).

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BAD OFHGINAL

Claims (2)

~ 13 - . Pat ent ana ρ r ü c he

1. Verfahren zur Herstellung einer Steroidverbindung der Struktur (I)

,1

worin B eine Alkylgruppe ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Struktur (II-)

,1

^H 0

(H)

worin X eine 1-Tetralylidongruppe ist, vorzugsweise unter sauren Bedingungen cyclodehydratiaiert wird»

2. Verfahren gemäß Anspruch 1 daduroh gekennzeichnet, daß die 1-TetralyIidengruppe als einzigen Substitucnten eine T- oder 6-J^fdroxygruppe enthält.

3» Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet , daß in dem
thylgruppe ist.

net, daß in dem Auegangsmaterial R eine Äthyl- oder Me-

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