DE1468643C - Verfahren zur Herstellung von 2 (1 Tetralyliden athyl) 2 alkyl cyclopentan 1,3 dionen - Google Patents

Description

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Herstellung von 2-(l'-Tetralyliden-äthyl)-2-alkyl-cyclopentan-l,3-dionen der allgemeinen Formel

worin R¹ eine Alkylgruppe, insbesondere mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, bedeutet und der aromatische Ring mit bis zu vier Gruppen R substituiert sein kann, wobei R Wasserstoff oder eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe" insbesondere in 6-Stellung bedeutet; es ist gekennzeichnet dadurch, daß ein entsprechendes 1 -Vinyl-1-hydroxytetrahydronaphthalin mit einem entsprechend substituierten 2-AlkylcycIopentan-l,3-dion, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, kondensiert wird.

Die Gruppe R¹ ist eine Alkylgruppe, weiche vorzugsweise weniger als 20 Kohlenstoffatome aufweist und im allgemeinen eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe oder eine andere n-Alkylgruppc ist. Wo R¹ eine Alkylgruppe von mehr als einem Kohlenstoffatom ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Zwischenverbindungen für die Herstellung von Steroiden, welche am 18-Kohlenstoffatom homologiert sind. Die 1-Tetralylidengruppe der erfindungsgemäßen Secogonane kann in den 5,6,7- oder 8-Stellungen substituiert sein.

Die 1-Tetralylidengruppe ist vorzugsweise in dem aromatischen Kern nur in der 6-Stellung (der 3-Stel-Iung in der Steroidaufzählung) durch eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe substituiert. Geeignete Alkoxygruppen schließen Methoxy-, Äthoxy-und Propyloxygruppen und substituierte Alkoxygruppen ebenso wie andere Alkoxygruppen, welche bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, ein.

Die Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte, die nach einer Cyclodehydratisierung bereits das Steroidgerüst aufweisen, und dienen für die Totalsynthese von Steroiden, nach Verfahren, wie sie Gegenstand der deutschen Patente 1213 404 und 1 214 679 sind.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 1-Vinyl-1-hydroxytetraline werden geeigneterweise durch Umsetzen des geeigneten alpha-Tetralons mit Vinylmagnesiumchlorid hergestellt. Die Kondensationsreaktion mit dem 2-Alkylcyclopentan-l,3-dion kann durch Zusammenbringen der Reaktionspartner in Gegenwart eines basischen Katalysators, besonders eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd,

RO

oder eines quaternären Ammoniumhydroxyds, beispielsweise Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyd, in einem gegenüber den Reaktionsteilnchmern inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt werden.

Aus »Nachrichten der Akademie der Wissenschaften der UdSSR, Abteilung Chemische Wissenschaften«, Jg. 1959, S. 103 bis 109 (vgl. auch Chem. Abst., 53 [1959], Sp. 16 088/16 089), ist es bekannt, gcgebenenfalls noch in 2-Stellung mit einer Methylgruppe substituiertes 1 -Vinyl-1-hydroxy-cyclohexen-2 mit einem in 2-Stellung substituierten Cyclohexan-l,3-dion zu kondensieren. Bei Verwendung von Benzyl-trimcthylammoniumhydroxyd als Kondensationsmittcl beträgt

'5 die Ausbeute jedoch nur 37%, bei Verwendung von Natriumäthylat sogar nur 25%· Die als Ausgangsverbindung für die Kondensation angewandte Vinyiverbindung enthält also keinesfalls ein gesättigtes, aromatisches System, sondern nur einen labilen Sechsring mit einer Doppelbindung. Auch werden nur Cyclohexandione als Reaktionspartner genannt.

Es wurde außerdem demgegenüber gefunden, daß die'Alkylcyclopentandione viel bereitwilliger als die Alkylcyclohexandione reagieren, so daß, während für die letzteren stärkere Bedingungen erforderlich sind, die crsteren gewöhnlich sogar bei Stehenlassen bei Zimmertemperatur kondensieren. Zusätzlich ergeben die Cyclopentandione wesentlich höhere Ausbeuten an Kondensationsprodukt als die Cyclohexan-

.1° dione, wobei die Ausbeuten oft über 80% des errechneten Wertes liegen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei etwa 65' C (das entspricht dem Siedepunkt von Methanol) durchgeführt, um die Tendenz, Nebenprodukte zu bilden, zu verringern. In manchen Fällen ist es möglich, die Reaktion sogar ohne Lösungsmittel oder Katalysator durchzuführen. Es ist wünschenswert, einen leichten Überschuß von Cyclopentandion in der Reaktion zu verwenden. Der Überschuß wird leicht während der Isolierung des Produktes durch Waschen mit wässerigen, alkalischen Lösungen, die beispielsweise ein Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, oder ein Alkalicarbonat, wie Natriumbicarbonat, Wasser und/oder wässerige Salzlösungen enthalten, entfernt.

Die Reaktion wird verständlich bei Einbeziehung einer mesomeren, kationischen Zwischenstufe, welche formal durch nachstehende Formel dargestellt werden kann

und Tür welche folgende wichtige kanonische Formen repräsentativ sind:

RO-Λ

Es ist so ohne weiteres nun auch theoretisch verständlich, daß für das erfindungsgemäße Verfahren etwa vorhandene Substituenten in der 1-Tetralyliden-"gruppe keinerlei dirigierenden Einfluß ausüben, sofern sie den aromatischen Kern nicht desaktivieren. Insbesondere erläutern diese mesomeren Formeln der kationischen Zwischenverbindung, daß die Natur der Substituenten in 6- und 7-Stellung für den Ablauf der Reaktion ohne Bedeutung ist.

Die Konderisationsprodukte sind 2-(l '-Tetralylidenäthyl)-2-alkyl-cyclopentandione (oder nach der Steroidnomenklatur 13 - Alkyl - 8,14 - secogona -1,3,5( 10), 9-tetraen-14,17-dione). Sie sind im allgemeinen niedrigschmelzende Feststoffe oder Harze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Gesamtsynthese von Steroiden nach einem Verfahren, bei welchem sie unter sauren Bedingungen cyclodehydratisiert werden unter Bildung des entsprechenden tetracyclischen Ketons der Struktur

Diese Verbindungen können dann nach Verfahren weiterverarbeitet werden, wie sie beispielsweise in den deutschen Patentschriften 1213 404, 1214 679 und 1 232 958 und in den Offenlegungsschriften 1 443 123 und 1 443 124 beschrieben sind.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind, die Infrarot-Absorptionsdaten sich auf die Lage der Maxima in cm"¹ und die Ultraviolett-Absorptionsdaten (UV) sich auf die Lage der Maxima in mu mit Zahlen in Klammern beziehen^ wobei diese die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen angeben.

Beispiel 1

6-Methoxy-l-vinyl-l-tetralol (7 g) wurde 18 Stunden lang unter Stickstoff unter Rückfluß gehalten in Methanol (25 ecm), welches 2-Methyl-cyclopentan-1,3-dion (6 g) und Kaliumhydroxyd (0,03 g) enthielt, dann gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit wässerigem Natriumbikarbonat und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Verdampfung ergab einen Rückstand, welcher aus Methanol umkristallisiert 2-(l'-Tetralyliden - äthyl - 6'- methoxy) - 2 - methyl - cyclopentan-1,3-dion (3,1 g) ergab; Schmelzpunkt 77 bis 78°; UV: 267 (18 000); IR: 3000, 1755, 1725, 1600, 1570, 1495 (gefunden: 76,6% C, 7,4% H; die Bruttoformel C₁₉H₂₂O₃ erfordert 76,5% C, 7,4% H).

B e i s ρ i e 1 2

6-Methoxy-l-vinyl-l-tetralol (112g) wurde zu 2-Äthyl-cyclopentan-1,3-dion (80 g) in Methanol (275 ecm), welches Kaliumhydroxyd (0,3 g) enthielt, zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, zu einem kleinen Volumen konzentriert und Äther (400 ecm) und Benzol (400 ecm) zugegeben. Nach Waschen mit verdünntem Natriumhydroxyd, Wasser und Kochsalzlösung ergab die Verdampfung ein Harz, welches aus Methanol um^: kristallisiert wurde und 2-(r-Tetralyliden-äthyl-6'-methoxy) - 2 - äthyl - cyclopentan -1,3 - dion (120 g) ergab. Die aus Methanol auskristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 65 bis 67°; UV 266 (17 000).

C₂₀H₂₄O₃:

,o Berechnet ... C 76,9, H 7,7%;
gefunden .... C 76,75, H 7,6%·

Beispiel 3

6-Methoxy-l-vinyl-l-tetralol (1,1 g) wurde zu 2-ÄthyI-cyclopentan-l,3-dion (0,8 g) in 0,12%igem methanolischem Kaliumhydroxyd (5 ecm) zugegeben und das Gemisch 16 Stunden lang bei 20° stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde dann bei 30° unter reduziertem Druck verdampft, der Rückstand in Benzol (25 ecm) aufgenommen und die Lösung mit wässerigem Natriumbicarbonat dann mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand aus der Verdampfung wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 2-(r-Tetralyiiden-äthyl-6'-methoxy )-2-äthyl-cyclopentan-l,3-dion (0,91 g), Schmelzpunkt 64 bis 66".

B e i s ρ i e 1 4

Alpha-Tetralon (28 g) in Äther (100 ecm) wurde zu gerührtem Vinylmagnesiumchlorid (aus Magnesiummetall 12 g, Vinylchlorid 32 g) in Tetrahydrofuran (300 ecm) bei —18° zugegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch durch Stehenlassen auf Zimmertemperatur erwärmt und weiterhin über Nacht unter Rühren stehengelassen. Das Produkt wurde in Eis enthaltendes Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extra* hiert. Das Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab 1-Vinyl-1-tetralol als ein zähes öl (30 g); IR: 3400 (Hydroxyl). Zu diesem öl (5 g) wurde 2-Äthylcyclopentan-l,3-dion (5 g) und ein Körnchen Kaliumhydroxyd (0,15 g) zugegeben und das Gemisch unter Stickstoff auf 150° 2 Stunden lang erhitzt. Dem gekühlten Produkt wurde Methanol, nachfolgend Wasser, zugegeben, und die Abtrennung mittels Äther ergab 2-(l'-Tetralylidenäthyl)-2-äthyl-cyclopentan-l,3-dion (5 g) als Harz; UV: 257 (14 500); IR: 1765, 1725.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-(l'-Tetralyliden-äthyl)-2-alkyl-cyclopentan-l,3-dionen der allgemeinen Formel

worin R¹ eine Alkylgruppe, insbesondere mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, bedeutet und der aromatische Ring mit bis zu vier Gruppen R substituiert sein kann, wobei R Wasserstoff oder eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe, insbesondere in 6- Stellung, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein entsprechendes 1-Viriyl-1-hydroxy-tetrahydroxynaphthalin mit einem entsprechend substituierten 2-Alkylcyclopentan-1,3-dion, vorzugsweise in Gegenwart eines Kata- |₀ lysators, kondensiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 1 -Vinyl- 1-hydroxytetralin-Ausgangsverbindung in der 6-Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy- oder eine Propyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator ein basischer Katalysator, insbesondere ein Alkalimetall-hydroxyd oder eine quartäre Ammoniumbase, verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation bei etwa 65 C durchgeführt wird.