DE1545912C3 - Perhydro-l,2,4-thiadiazindioxyde-(l,l) und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Perhydro-l,2,4-thiadiazindioxyde-(l,l) und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1545912C3 DE1545912A DEG0044880A DE1545912C3 DE 1545912 C3 DE1545912 C3 DE 1545912C3 DE 1545912 A DE1545912 A DE 1545912A DE G0044880 A DEG0044880 A DE G0044880A DE 1545912 C3 DE1545912 C3 DE 1545912C3
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

O2Si
—R,
(D
,5 /
CH2
R1
H2C
-H2C-N
SO2
CH2
CH2
NH
NH
Q / CH2 / CH2
I		 / SO2
H2 \ /
CH2 		N
\		 CH2 N
\		 CH2 CH2
\
iS
K
katalytisch hydriert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung unter Verwendung von Platinoxyd als Katalysator durchgeführt wird.
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Perhydro-l,2,4-thiadiazindioxyd-(l,l)der Formel Ia
in der Ri und R2 beide Wasserstoffatome oder Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 den Rest
bedeuten und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Taurinamid der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH2-SO2-NH-Ri
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein Säureadditionssalz desselben mit Formaldehyd oder einer formaldehydfreisetzenden Substanz umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 20 und 1200C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium schwach alkalisch ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Formaldehyd zu Taurinamid mindestens 1 :1 beträgt.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, in der Ri und R2 in der allgemeinen Formel I ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
NH
O2S'
(Ia)
Vi/
CH2
und Perhydro-1, 2, 4-thiadiazindioxyde-(l,l) der allgemeinen Formel II
R,
R,
O2S CH2 H2C SO2
H2C N N CH2
CH2 CH2 CH2
(II)
in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Zu den Säureadditionssalzen gehören gemäß der Erfindung z. B. die Hydrohalogenide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Zitrate, Tartrate, Maleate oder Succinate. Diejenigen Substanzen, in denen Ri ein Wasserstoffatom ist, neigen zur Bildung von Betainen, die selbst nicht stabile Säureadditionssalze bilden.
so Die Umsetzung gemäß Anspruch 2 wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittelmedium, beispielsweise Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie einem substituierten Amid, z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, einem Kohlenwasserstoff oder Nitrokohlenwasserstoff, wie Benzol oder Nitrobenzol, einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthan, durchgeführt. Der Formaldehyd wird vorzugsweise in wäßriger Lösung umgesetzt, aber eine formaldehydfreisetzende Verbindung, wie Paraformaldehyd, beispielsweise gelöst in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls gemischt mit Wasser, kann ebenfalls verwendet werden.
Die Reaktionsbedingungen schwanken etwas, je nach der Art der Reaktionsteilnehmer, aber die Reaktionstemperatur wird im allgemeinen zwischen 20 und 1200C liegen. Der pH-Wert der Reaktionsmischung ist
vorteilhaft schwach alkalisch, ζ. B. pH 8,0, und kann gegebenenfalls eingestellt werden, z. B. mit Bicarbonat. Das Verhältnis von Formaldehyd zu der Taurinausgangsverbindung beträgt vorzugsweise 1 :1 oder darüber. Falls Verbindungen der allgemeinen Formel II gewünscht werden, liegt das Verhältnis von Formaldehyd zu Taurinamid vorzugsweise bei mindestens 3 :2.
Die Reaktionsdauer liegt vorzugsweise im Bereich von 20 bis 200 Minuten, vorzugsweise bei etwa 80 Minuten.
Es ist auch möglich, die Verbindung der Formel II, in der Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, in die einkernige Verbindung der Formel Ia zu überführen, und zwar durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung eines Platinoxydkatalysators bei normalen Wasserstoffdrucken.
Die als Ausgangsmaterial für das Verfahren der Erfindung verwendeten Taurinamide können durch Umsetzung von Ammoniak mit Vinylsulfonamiden der allgemeinen Formel
CH2 = CH-SO2-NH-R1
worin Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Das Taurinamid kann auch durch Umsetzung von Taurin mit Phthalsäureanhydrid hergestellt werden unter Bildung des Phthalimidderivates, welches dann in ein Amid überführt werden kann, über das Säurehalogenid, gefolgt von Entfernung der Phthalsäuregruppe auf üblicher Weise.
Die neuen Verbindungen zeigen eine starke bakterizide Wirksamkeit sowohl gegen gramnegative als auch gegen grampositive Bakterien und gegen Pilze.
Außerdem sind sie auch gegen viele Stämme wirksam, die gegen Antibiotika, wie Penicillin, resistent sind. Die Toxizität der Verbindungen ist sehr niedrig und das Produkt des nachstehenden Beispiels 1 hat z. B. eine LD50 per os bei weißen Mäusen von 300 mg/kg sowie eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegen Staph. aur. haem. 1, Strept.pyog.haem. 6293, Entrococcen 3, S. paratyphi-B 5, S. Typhi 6, B. proteus vulg. 8, Pseudomonas aeruginosa 7, Shig. sonnei 12 b, E. CoIi 5494 und B. mesentericus sowie gegen Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton gypseum und Epidermoph. interdigitale.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirksamkeit mit dem bekannten Noxytiolin (l-Hydroxymethyl-S-methyl^- thioharnstoff) unter Berücksichtigung der Toxizitäten verglichen, wobei der Lochplattentest durchgeführt wurde. Die Toxizitätswerte wurden p. o. an männlichen Albinomäusen mit einem Gewicht von 23 bis 25 g festgestellt, wobei das zu untersuchende Produkt in einer wäßrigen Lösung durch eine Schlundsonde p. o. verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Lochplattentest
Verbindungen Hemmhof in mm Durchmesser LD50
der Formel rng/kg
SA.H. 1 SA.H.2 SA.H. 3 p.o.
Verbindungen Hemmhof in mm Durchmesser LD50
der Formel mg/kg
SA.H. 1 SA.H. 2 SA.H. 3 p.o.
10
15
R1 = Äthyl
R1 = n-Propyl
R1 = n-Butyl
25 20
17
10
17/20 > 7,500
15
15
ca 7,000
O2S
20 H2C CH2
NH
CH2
Noxytiolin
21
25
21
> 7,000
3,000
SA.H. 1,2,3 = Staphylococcus aureus haemolyticus Stämme 1,2,3 (Penicillin G — resistent)
II, R1 = H 28 26 26 5,000
(Taurolin)
11, 28 28 22 ca 4,000
R1 = Methyl
Aus den obigen Werten geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen hervor, wobei noch berücksichtigt werden muß, daß das Noxytiolin eine unerwünschte sedative Nebenwirkung besitzt, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht aufweisen. Außerdem kann das Noxytiolin nur in Pulverform in den Handel gebracht werden und die wäßrige Lösung wird erst im Augenblick der Verwendung hergestellt, da sie sehr instabil ist. Außerdem löst sich das Material oft nicht vollständig, was zu Beanstandungen Anlaß gibt und ferner besteht die Gefahr, daß Noxytiolin nach längerer Lagerung polymerisiert und sich dann überhaupt nicht mehr löst Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen demgegenüber den großen Vorteil, daß sie mindestens 6 Stunden oder länger in Wasser bei 1000C erhitzt werden können und infolgedessen der üblichen Dampfsterilisation unterworfen werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in gelöster Form in den Handel gebracht werden und sind praktisch unbegrenzt lagerfähig, was in der Praxis einen entscheidenden Vorteil darstellt
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Raspeln, Pastillen, Suppositorien, Ampullen zu Injektionen, Sirups, Lutschpastillen, Salben, Lotions, Pasten, Lösungen, Sprühaerosolen vorliegen.
Die Träger- oder Hilfsstoffe in derartigen Zusammensetzungen können beispielsweise die für derartige Formen üblichen sein und können Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gelatine, steriles Wasser, Suspendier-, Emulgier-, Dispergier- oder Verdickungsmittel oder Geschmacksstoffe, Salbengrundlagen oder Aerosoltreibmittel enthalten.
Im Falle des Produkts von Formel II, in dem Ri ein Wasserstoffatom ist, einer besonders wirksamen Substanz, werden lokale Formulierungen bevorzugt, beispielsweise Puder, Salben, Sprays, Lösungen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
30
35
40
45
50
ι Beispiel 1
H H
. ι ι
N N
SO2 CH2 CH2 SO2
CH2 N-CH2-N CH2
CH2 CH2 ;
C7H16N4O4S2, MG: 284,369.
F.:154-158°C. ^
Analyse:
Berechnet: C 29,55, H 5,67, N 19,70%; gefunden: C 29,99, H 6,31, N 19,92%
Das Reaktionsprodukt fiel aus und wurde aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhielt so 3 g des gewünschten Produktes in Form von Kristallen.
IO
15
20
Beispiel 3
n-CJi,
/
SOa
CH2
/
CH2
SO2
CH2 N-CH2-CH2
C15H32N4O4S2 MG: 396,44,
F.: 103-1060C.
CH2
3,2 g Taurinamidhydrochlorid wurden in 20 ml Wasser gelöst und 2 g NaHCO3 wurden zugesetzt. Dann wurden 2 g 38%iger Formaldehyd zugetropft und die Reaktionsmischung dann stehengelassen. Der Nieder- 25 schlag wurde abgesaugt und das Reaktionsprodukt kristallisierte langsam aus.
Die Ausbeute betrug 1,9 g des gewünschten Produktes in Form weißer Kristalle vom F. 154-158° C.
Durch weiteres Umkristallisieren erhielt man ein 30 reineres Produkt vom F. = 165 -167° C.
Die Mutterlauge wurde eingedampft und ergab 1,2 g eines Produkts, das aus Aceton umkristallisiert wurde und das l,l-Dioxoperhydro-l,2,4-thiadiazin darstellte, F.= 140-1420C. 35
C3H8O2N2S, Molekulargewicht 136,18
Berechnet: C 26,49, H 5,93, N 20,60, S 23,58%; Gefunden: C 26,36, H 5,91, N 20,46, S 23,45%.
Beispiel 2
n-C3H7 n-C3H7
SO2 CH2 CH2 SO2
CH2 N-CH2-N CH2
CH2 CH2
C13H28N4O4S2 MG: 368,531
Analyse:
Berechnet: C 42,37, H 7,66, N 15,250/0; gefunden: C 42,59, H 8,39, N 15,39%
5 g der Verbindung
HCLNH2-CH2-CH2-SO2-NH-C3H7-n
wurden kurz mit 5 ml 38%igen Formaldehyd in 10 ml 65 Wasser erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünntem Alkali aufgenommen.
Analyse:
Berechnet: C 45,43, H 8,14, N 14,13%;
gefunden: C 45,41, H 8,15, N 14,08%
11 g der Verbindung
HCl.H2N-CH2-CH2-SO2-NH-C4H9-n
wurden in 50 ml Wasser gelöst und mit 5 g NaHCO3 neutralisiert. Der klaren Lösung wurden 15 ml 38%iger Formaldehyd zugesetzt und dann wurde sie mehrere Stunden stehengelassen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wurde abgesaugt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhielt so 5 g des gewünschten Produktes vom F. 103 — 106° C.
B e i s ρ i e 1 4
45
50
55
60
NH
χ \		 CH2 CH2 NH
/ \
CH2 SO2 		^CH2 + NH
/\
CH2 SO2
SO2 N-CH2- -N U ■ ,NH CH I I
3-Νχ ^CHa
CH2
\ / 		NH
/ \		 \ /
CH2 		CH2
/ N
SO2 		H2/Pt B
CH2
\ /
\ /
CH2
A
3 g des gereinigten Produktes von Beispiel 1 wurden in 150 ml Essigsäure gelöst, eine kleine Menge PtO2-Katalysator wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Normaldruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde einmal mit Äther extrahiert, eingedampft und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,2 g vom F. 137,5-139° C (Produkt B).
Der ätherunlösliche Rückstand wird in Wasser aufgeschlämmt und schwach erwärmt. Es wird von Ungelösten abfiltriert, das Filtrat eingedampft und aus
7 8
Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,5 g des Produkts A Fett und Paraffin wurden geschmolzen, miteinander
vom F. = 139— 141°C. vermischt und gekühlt. Dann wurde der Wirkstoff
C3H8O2N2, Molekulargewicht 136,18. eingemischt.
Berechnet: C 26,49, H 5,93, N 20,60, S 23,58%;
gefunden: C 26,40, H 5,87, N 20,50, S 23,29%. Beispiele
Beispiel A Tabletten
Sprühzusammensetzung Produkt von Beispiel 1 50 g
in T 3f*tosp 77 5 ρ
2% Produkt von Beispiel 1 (Korngröße 5 μ) Maisstärke 225 g
5% einer Mischung von Fettsäureestern beispielswei- 10o/o Gew7c Maisstärkepaste nach Belieben
se Isopropylmynstat Purcell.neol (flussige alkyl- Magnesiumstearat 1,0% GewVGew.
verzweigte Ester aus dem Extraktol der Entenbur-
. peld f ruse}. 15 Die Pulver wurden gemischt und mit Stärkepaste
, /0 ar umo angefeuchtet und anschließend granuliert. Nach dem
Rest ad 100 g Monofluor-dichlormethan und Difluor- Trocknen wurden die Granalien mit Magnesiumstearat
dichlormethan (50/50) oder Difluordichlormethan allein gemischt und zu Tabletten verpreßt, von denen jede
wurden gemischt. 50 mg Wirkstoff enthielt.
Die Mischung wurde in Aerosolsprühdosen unter 20
Druck eingefüllt.
Beispiel B »e 100 g Beispiel D Puder
25 		10g
Produkt von Beispiel 1 90 g Produkt von Beispiel 1 10g
Wollfett 900 g Stärke 100 g
Weißes Weichparaffin Gereinigtes Talkum auf

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Perhydro-1,2,4-thiadiazindioxyde-( 1,1) der allgemeinen Formel
    8. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
DE1545912A 1964-10-06 1965-10-06 Perhydro-l,2,4-thiadiazindioxyde-(l,l) und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1545912C3 (de)

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DE1545912A1 DE1545912A1 (de) 1969-12-11
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FR (1) FR4914M (de)
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