DE1595891B2

DE1595891B2 - 6-(beta-dimethylaminopropyl)-pyrido- eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1, 5 eckige klammer zu benzodiazepin- (6h) -on-5, deren salze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE1595891B2
Application number: DE1965L0052512
Authority: DE
Inventors: Charles Enghien-les-Bains; Faure Meile Andree Paris; Hoffmann (Frankreich)
Priority date: 1965-01-05
Filing date: 1965-12-31
Publication date: 1977-06-16
Also published as: NL6600065A; CH460796A; NO121041B; SE314989B; AT268286B; ES321379A1; DE1595891A1; DK114064B; NL146823B; BE674041A; FR6006M; SE320084B

Description

■ ί;;.:^ N--C

IO

und dessen Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der "Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Verbindung der

in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem' inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

HaI-CH₂-CH-N

CH,

(III)

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls anschließend aus der erhaltenen Verbindung die Salze mit Säuren herstellt.

Die Erfindung betrifft 6-(jS-Dimethylaminopropyl)-pyrido-[2,3-b] [l,5]henzodiazepin-(6H)-on-5 der Formel allgemeinen Formel

	Y	3	N \	CH₃	/
		.		CH₃
CH
CH₂-CH	Λ,
	N
O ir
Il N-C

N

H

(I)

und dessen Salze mit Säuren.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise die Verbindung der Formel

H O

Il

N-C

(H)

55

in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Hal —CH,

CH₃
CH-

CH,

CH₃

(III)

Beispiel

Ein Gemisch von 5,2 g Pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-(6H)-on-5,1,07 g Natriumamid und 40 ml wasserfreiem Dioxan wird innerhalb einer Stunde auf Rückflußtemperatur gebracht, wobei Ammoniak entwickelt wird. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt 3,39 g /Ϊ-Dimethylaminopropylchlorid zu, das mit 6 ml wasserfreiem Benzol verdünnt ist.

Eine ziemlich lebhafte Reaktion setzt ein, wobei rote Kristalle erscheinen und nach der Erhitzungsdauer von etwa 16 Stunden wieder verschwinden. Während dieser gesamten Zeit wird Ammoniak entwickelt. Nach Abkühlung filtriert man die Lösung, um das Natriumchlorid und gegebenenfalls überschüssiges Amid abzutrennen.

Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand kristallisiert. Man nimmt in 50 ml Wasser und 100 ml Benzol auf. Man rührt, trennt die Benzollösung ab und extrahiert zweimal mit 50 ml Normalsalzsäure. Die klare saure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Hierbei wird eine rohe Base erhalten, die man in Äther aufnimmt. Die Ätherlösung wird mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Durch Behänd-

lung mit Isopropyläther und anschließendes Reiben wird die Kristallisation ausgelöst. Durch Umkristallisation in diesem Lösungsmittel wird das Produkt gereinigt. Die so erhaltene Base, die in Äthern der allgemeinen Formel R — O —Ri, in der R und Ri 5 Kohlenwasserstoffreste bedeuten, schwer löslich ist, schmilzt bei 120⁰C. Das Hydrochlorid, das in Wasser leicht löslich ist und bei 214°C schmilzt, wird erhalten, indem man die Base mit der theoretischen Menge an Normalsalzsäure neutralisiert, die Lösung zur Trockene eindampft, den Rückstand in absolutem Alkohol aufnimmt und umkristallisiert; Ausbeute: 67 Gewichtsprozent.

Das Hydrochlorid ist in Wasser leicht löslich. Die Schmelzpunkte wurden mit dem Kofier- Block ermittelt.

Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Salze sind wertvolle therapeutische Mittel, die zur Klasse der auf das Zentralnervensystem einwirkenden antidepressiven Mittel gehören. Sie erwiesen sich als wertvolle Antihistaminkörper, als Mittel gegen Anaphylaxie, als thymoanaleptische Mittel, Antiserotonine, antispasmodische und änalgetische Mittel.

Das erfindungsgemäße Produkt entwickelt Antireserpinwirkung; es wirkt der Verringerung der Motilität, der Erniedrigung der Rektaltemperatur und der Verstärkung der Barbiturarwirkung entgegen. Es hat eine deutliche, starke antikataleptische Wirkung, eine gewisse anticholinergische Wirkung und ist ein Antagonist des Histamins.

Im folgenden werden Versuchsversuche und deren Ergebnisse geschildert, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung und im Handel befindlichen anerkannten Mitteln durchgeführt worden sind.

II. Potenzierung der Toxizität des Yohimbins durch die erfindungsgemäße Verbindung und Imipramin

Methode:

Männliche CFi-Mäuse mit einem Gewicht von 18 — 20 g erhalten die zu testende Verbindung durch eine Magensonde 30 Minuten vor der subkutanen Injektion von 30 mg/kg Yohimbinrhydrochlorid. Die Sterblichkeit wird 4 Stunden und 24 Stunden nach der Injektion von Yohimbin festgestellt. Die Aktivität ist in Prozent der Sterblichkeit ausgedrückt. Die ED50 ist aus den Werten bei 4 Stunden berechnet.

Resultate:
Erfindungsgemäße Verbindung

I. Herztoxizität beim Meerschweinchen Methode:

Männliche Meerschweinchen, die 300 bis 400 g schwer sind, werden mit 1200 mg/kg i.p. Urethan anästhesiert. Man perfusioniert durch die Halsschlagader eine Lösung der zu testenden Verbindungen.mit Hilfe eines Braun-Perfusionsapparats mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/Minute. Die Konzentrationen sind so gewählt, daß der Herzstillstand zwischen 20 und 30 Minuten nach dem Beginn der Perfusion einsetzt. Die Konzentrationen an Wirkstoff in den Perfusionslösungen sind:

Imipramin

Clomipramin

Propizepin

(erfindungsgemäße Verbindung)

Das Elektrokardiogramm wird in D\, Eh und Eh mittels eines Elektrokardiographen registriert, bis der Herzstillstand eintritt, was der minimalen tödlichen Dosis in mg/kg entspricht.

Ergebnisse: Die minimalen tödlichen Dosen betragen:

Imipramin. 50,5 mg/kg

Clomipramin 46,2 mg/kg

Propizepin(erfindungsgemäße Verbindung) 132,8 mg/kg Zahl der
Mäuse

35 40

mg/kg
P.O.--·-

Sterblichkeit nach % Aktivität 4 Std. 24 Std. . '■.:./

10	■0 .... ,	0	0	■ '■ ■ :■—. ■
10	4	0	0	0
10	8	3	3	, 30
10	16	6	'6	60
10	32	9	:';,.-9,--	VV 90
ED5o=12,l	mg/kg p. 0.
Imipramin

Zahl der
Mäuse

mg/kg
P- o-

Sterblichkeit nach % Aktivität 4 Std. 24 Std.

10	Ό	1	1	^:- ■ ■ —
10	i	1	1	10
10	8	■3	3	23
10	16	5	5	/: 45
10	32	8	8	·■'■■■ 78
ED50= 16 mg/kg p. 0.
Clomipramin

Zahl der
Mäuse

mg/kg
p.o.

Sterblichkeit nach % Aktivität 4 Std. 24 Std.

usionsiosun-	10	0	0	0	5
	10	0,5	1	1	35
	50 10	2	' 7	7	50
0,8 mg/ml	10	8	10	10	50
0,6 mg/ml	10	16	10	10	70
	10	32	14	14
1,75 mg/ml
	55 DE50 =	8 mg/kg p. 0.

60

65 III. Potenzierung der durch Amphetamin

hervorgerufenen Stereotypien durch die erfindungsgemäße Verbindung und Imipramin

Methode:

Männliche OFA-Ratten mit einem Gewicht von 110 bis 130 g erhielten durch perorale Verabreichung die zu testende Substanz 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 3 mg/kg Dexamphetaminsulfat in wäßriger Lösung. Sogleich nach der Injektion des Amphetamins wird jede Ratte in einen einzelnen Kasten aus einem thermoplastischen Polymeren des Typs der

Polycarbonate einer Abmessung von 24 χ 11 χ 8 cm gesetzt. Der Boden der Kästen ist mit einer dünnen Schicht von Sägemehl bedeckt.

Die Intensität der Stereotypien wird pro Ratte mit den Zahlen 0 bis 4' bewertet, und zwar jede Stunde während 6 Stunden. Man nimmt als Stereotypien alle anormalen, sich wiederholenden Bewegungen des Kopfes (Kopfschütteln, laterale Verschiebungen des Kopfes, Verschiebungen des Kopfes im Dreieck, Schnüffeln) oder des Mundbereichs (Nagen, Lecken, langsames Kauen bzw. Muffeln) an.

0 = Abwesenheit von Stereotypien und jeder anormalen Bewegung;

1 = Vorhandensein eines fast kontinuierlichen Schnüffeins, der Kopf der Ratte ist oft nach oben gerichtet;

2 = Vorhandensein von spärlichen stereotypen Bewegungen, das Schnüffeln ist verstärkt;

3 = intensives Schnüffeln mit heftigen Stoßen und

schnellen Bewegungen des Kopfes, manchmal durch kurze Phasen von langsamem Kauen oder

Muffeln unterbrochen; *

= intensive und kontinuierliche stereotype Bewegungen (vor allem langsames Kauen oder Muffeln, Lecken oder Veränderungen des Kopfes), oft begleitet von wiederholten Bewegungen der Vorderpfoten gegen eine Wand;

Für jede Bbsis wird ein stereotypischer Index nach der folgenden Art berechnet:

T =

(A_x-T)WO ' (24 N-T)

Index der Stereotypien für die Dosis χ
Summe der zahlenmäßigen Bewertungen der Stereotypien, die während 6 Stunden bei N Ratten für die Dosis χ sichtbar geworden sind
Summe der zahlenmäßigen Bewertung der Stereotypien, die in 6 Stunden für N Ratten für die Vergleichsgruppe sichtbar geworden sind
Zahl der Ratten pro Gruppe .

maximale Zählung für 1 Ratte (4) in 6 Stunden

Ergebnisse:
Imipramin

Zahi der	mg/kg .·; ,	mg/kg	mg/kg	Summe	der	Bewertungen	5	3	3	4	0	0	1	5	0	0	0	6	0	0	0	Gesamt	4
Ratten	p.o.	p.o.	p. o.				5	12	14	0	2	0	0	0	0	0	0	0	summe
				Stunden			5	30	19	0	27	5	0	19	2	0	8	0	in 6 Std.
				1	2	3	11	35		3	34		0	29		0	20
10 -	0	0	0	23	14	39	34		30	33		24	30		16	29	42
10	1	4	8	29	16	40	39		37	38		33	39		27	38	50	4
10	2	8	16	29	19	40		38		37		34		53	5
10	4	16	35	26									75	17
10	8	32	33	40									182	71
10	16	64	34	39		Bewertungen							210	85
10	32	x—15 mg/kg p.o.	40	40	Bewertungen								229	94
4 = 60 bei	a:= 8,5 mg/kg p. o.	λ-=30 mg/kg p.o.
4=80 bei	Ar= 17 mg/kg p.o.	Clomipramin				3		4		5		6
Verbindung der Erfindung	Zahl der			3	4	5	6
Zahl der	Rauen	Summe	der	Gesamt	4
Ratten				summe
		Stunden		in 6 Std.
	10	1	2
10	10	24	12	39	_
10	10	26	24	64	12
10	28	33	145	53
10	29	35	182	71
10	29	34	189	75
10	34	36	224	92
4 = 60 bei
4=80 bei

Summe	eier	Gesamt	4
		summe
Stunden		in 6 Std.
1	2
23	16	46	—
30	31	75	4
31	36	93	29

	7	mg/kg	Summe	15	95	3	891	4	5	I 5	6	8	1»	A
		p. o.				24		14	32	β 0
			Stunden			38		36	33	27
Fortsetzung		1			36		36		28	Gesamt
Zahl der	32	32	der Bewerum		gen				summe	32
Ratten	64	31							in 6 Std.	81
	128	23							75
	64 mg/kg p. o.		2			109
10	140 mg/kg p. o.		34			203
10		39			193
10		37
I_x=60 bei *=
I_x=80 bei *=

Berechnung des therapeutischen Verhältnisses (TV)

TV =

DE₅₀ oder χ (für I_x = 60) MTD

Verbindungen

Potenzierung der Toxizität des Yohimbins

Potenzierung der durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien

der Erfindung

Imipramin

Clomipramin

TV = TV = TV =

12,1 133

16 51

= 0,09 = 0,31 = 0,17

TV =
TV =
TV =

15

133

8,5 51

64 46

- = 0,11 = 0,16 = 1,39

DE₅₀: Vergleiche Versuch der Potenzierung der Toxizität des Yohimbins;

x: vergleiche Versuch der Potenzierung der durch Amphetamin hervorgerufenen Stereotypien; MTD: vergleiche Herztoxizität, minimale tödliche Dosis.

Aus den Ergebnissen der vorstehend genannten Versuche geht die überraschende Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber den anerkannt guten, im Handel befindlichen Vergleichsverbindungen hervor.

709 524/472

Claims

Formel Patentansprüche:

1. 6-(jS-Dimethylaminopropyl)-pyrido[2,3-b] [1,5]-benzodiazepin-(6H)-on-5 der Formel

CH₃
CH,-CH-Ν'

,CH₃