DE1545849A1

DE1545849A1 - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen

Info

Publication number: DE1545849A1
Application number: DE19651545849
Authority: DE
Inventors: Schuetze Dr-Chem Eberhard; Nahm Dr-Chem Helmut; Sellhorn Dr-Chem Kurt
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1965-08-26
Filing date: 1965-08-26
Publication date: 1969-11-20
Also published as: BE686018A; NL6611731A; DK122459B; AT270861B; GB1145490A; FR1500979A; CH476020A

Description

Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen

In der Literatur sind bereits zahlreiche Penicillinsalze beschrieben worden. Die verwendeten Basen eignen sich jedoch »eist nur zur Darstellung eines ganz bestimmten Penicillinsalzes. Mit vielen primären und sekundären Basen wurden Salze erhalten, die über einen längeren Zeitraum hinweg nicht haltbar waren. Auch hinsichtlich ihrer toxikologischen Eigenschaften schieden viele der bisher bekanntgewordenen Penicillinsalze als ungeeignet aus.

JBs wurde nun gefunden, daß man äußerst stabile und toxikologisch sehr gut verträgliche Penicillinsalze dadurch herstellen kann, daß man in an sun bekannter Weise (a) in organischen Lösungsmitteln die freie Punicxllinsäure der allgemeinen Formel I

R- CONH - CH - CH

CH.

CH

CH._{

CH

COOII

worin il tür niedrigmolekulares Phenylalkyl, niedrigmolekulares Phorivi-fjL-tmino-alkyl, niedrigmolekulares Phenoxyalkyl, niedrigmolekului·«-s Phenylthioalkyl, im Benzolkern durch niedrigmolekulares Miryl erc )to

subst-itutiertes niedrigmolekulares Phenoxyalkyl, im

Uenzolkern durch Halogen substituiertes niedrigmolekulares Phenyl-BAD ORIGINAL

thioalkyl, niedrigmolekulares "Dialkoxy-phenyl, niedrigmolekulares Thionyl-oxyalkyl oder niedrigmolekulares 5-Alkyl-3-phenyl-isoxazolyl steht, mit einer Base der allgemeinen Formel II

- CH = CH - CH₂ - NH₂ II

in der K¹ Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkoxy, niedrigmolekulares Aralkoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, eine Nitro-, Amino- oder Hydroxygruppe bedeutet und R" für Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkoxy oder Aralkoxy steht, oder (b) in wässriger Lösung ein Metallsalz der Penicillinsäure der allge-™ meinen Formel I mit einem Salz einer Base der allgemeinen Formel II umsetzt und das gebildete Penicillinsalz in an sich bekannter Weise isoliert.

Die in den Verbindungen der allgemeinen Formel I und II auftretenden Substituenten können für die oben angegebenen Bedeutungen, insbesondere jedoch für die folgenden Gruppen stehen:

R für Benzyl, Phenoxymethyl, <*-Phenoxy äthyl_y oc-Phenoxypropyl,-oc-Phenoxybutyl, Ot-Phenoxyisobutyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 5-Methyl-3-phenyl-isoxazolyl, ^-Methylmercaptophenoxymethyl, Phenylthioalkyl, mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vorzugsweise Phenylthiomethyl, 4-Chlorphenylthioalkyl mit 1-4 KoHenstoffatomen im Alkylrest, vorzugsweise 4-Chlorphenylthiomethyl, D- oder L-oc-Aminobenzyl oder Thienyloxyalkyl, mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest,

R' für Wasserstoff, Chlor, Brom, die Nitrogruppe, niedrigmolekulares Alkoxy, eine Amino- oder Hydroxygruppe, niedrigmolekulares Phenalkoxy, Phenoxy, substituiertes, insbesondere durch Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenoxy,

R" für Wasserpstoff, Chlor, Brom, niedrigmolekulares Alkoxy, niedrigmolekulares Phenalkoxy, substituiertes oder nicht substituiertes Phenoxy, mit Halogen, Chlor, Brom, niederes

Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen.

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SAD

Die Herstellung der Penicillinsäure der allgemeinen Formel I kann in literaturbekannter Weise erfolgen. Die erfindungsgemäß einzusetzenden Cinnamylamine der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise nach dem in der belgischen Patentschrift 634 025 (CA. 60 (1964) 15776) angegebenen Verfahren herstellen.

Die Cinnamylamine lassen sich in bekannter Weise in die gegebenenfalls als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Umsetzung benötigten Salze, beispielsweise der Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, vorzugsweise jedoch von Mineralsäuren wie beispielsweise der Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Flußsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure überführen. So erhält man z.B. durch Behandlung der Cinnamylamine mit ätherischer Salzsäure die entsprechenden Hydrochloride, die, falls erforderlich, nochmals beispielsweise aus einem niederen aliphatischen Alkohol umkristallisiert werden können. Unter den mineralsauren Salzen der Cinnamylamine sind die Hydrochloride ganz besonders gut als Ausgangsmaterialien geeignet.

Werden für die erfindungsgemäße Umsetzung Metallsalze der Penicillinsäuren verwendet, so kommen insbesondere Alkali- oder Erdalkalisalze, vorzugsweise die Kalium-, Natrium- oder Calciumsalze in Betracht«

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann so durchgeführt werden, daß die freie Penicillinsäure in organischen Lösungsmitteln mit einem freien Cinnamylamin-zur Reaktion gebracht wird. Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise Ester wie Butylacetat, vorzugsweise Äthylacetat, Ketone wie beispielsweise Aceton, Butanon, Isobutyl-methylketon, Äther wie beispielsweise Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, ferner Acetonitril oder Celluacflye' in Betracht.

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Geht man nicht direkt von den freien Penicillinsäuren, sondern von deren Salzen, beispielsweise einem Natrium-, Kalium- oder Cälciumsalz aus, so kann in der Weise vorgegangen werden, daß man das penicillinsaure Salz in Wasser löst, mit einem wasserunlöslichen organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Äthylacetat, Isobutylketon, Butylacetat oder Methylenchlorid überschichtet, mit einer Mineralsäure, vorzugsweise Phosphorsäure, einen pH-Wert von 2-4 einstellt, beispielsweise durch Rühren die freigesetzte Penicillinsäure mit dem überschichteten organischen Lösungsmittel extrahiert, die wäßrige Schicht abtrennt und die organische Phase trocknet. Zu der Lösung der Penicillinsäure " in einem organischen Lösungsmittel, die in der oben beschriebenen Weise oder durch direktes Lösen der Penicillinsäure erhalten werden kann, wird nun die äquivalente Menge bzw. ein geringer Überschuß eines entsprechenden freien Cinnamylamins direkt oder in einem organischen Lösungsmittel gelöst, hinzugegeben. Es kann mitunter zweckmäßig sein, die Reaktionslösung während der Zugabe des Amins zu kühlen. Nach weiterem Rühren und gegebenenfalls unter Kühlung scheidet sich das Penicillinsalz in ausgezeichneten Ausbeuten aus und kann durch Absaugen isoliert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch so durchgeführt werden, daß man zunächst eine verdünnte wäßrige Lösung eines Alkali- oder k Erdalkalisalzes einer Penicillinsäure herstellt und zweckmäßig unter Kühlen und Rührung eine äquivalente Menge bzw. einen geringen Überschuß eines Cinnamylamin-Salzes, vorzugsweise eines mineralsauren Salzes, insbesondere eines Hydrochlorides direkt oder in verdünnter wäßriger Lösung zugibt. Nachdem noch einige Zeit, beispielsweise mehrere Stunden, gerührt wurde, scheiden sich aus der klaren Lösung zunächst einige Kristalle des neuen Penicillinsalzes aus, worauf in der Regel die restliche Salzmenge schlagartig ausfällt. Der Niederschlag kann sodann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet werden.

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Falls es die Lösungsverhältnisse erfordern, können zur Herstellung einer klaren wäßrigen Lösung der Ausgangsstoffe auch geringe Mengen eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels hinzugefügt werden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Cinnamylaminsalze der Penicilline zeichnen sich durch geringe Toxizität aus. Sie sind den aus dem Stand der Technik bekannten Ptsnicillinsalzen hinsichtlich ihrer thermischen und zeitlichen Stabilität und ihrer ausgezeichneten geschmacklichen Eigenschaften weit überlegen. So wurde beispielsweise festgestellt, daß das Cinnamylaminsalz der 4-Methylmercapto-phenoxy-acetamido-penicillansäure in einer Zubereitung auf Ölbasis (60000 E/l ml) auch nach einer Aufbewahrung im Brut-

o seine Aktivität

schrank (+40 C) nach 12 Wochen*noch unverändert beibehalten hat. Eine wäßrige Lösung des genannten Salzes zeigte nach einer nach 10 Wochen vorgenommenen Prüfung ebenfalls keine Abnahme seiner Aktivität.

Da es bekannt ist, daß Salze der Penicillansäuren mit primären Aminen nicht besonders stabil sind, muß es als überraschend angesehen werden, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Penicillinsalze eine derartig ausgezeichnete Stabilität aufweisen.

Beispiel 1

30 g phenacetylamidopenicillansaures Natrium werden unter Rühren in 300 ml Eiswasser gelöst. Nachdem mit 250 ml Äthylacetat überschichtet wurde, gibt man tropfenweise soviel 22 %ige Phosphorsäure hinzu, bis ein pH-Wert von 3 erreicht wird. Nach etwa 15 Minuten wird die wäßrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit entwässertem Magnesiumsulfat kurz getrocknet, filtriert und unter weiterer Kühlung mit 10,7 g Cinnamylamin versetzt, worauf sich das Cinnamylaminsalz der Phenacetylamidopenicillansäure in einer Ausbeute von 39 g kristallin abscheidet. Der Schmelzpunkt liegt bei IiI⁰C, die Löslichkeit in Wasser beträgt 1,3 %. /ÖL/ ß⁴ ! +218,5° (c - 2, in Methanol)

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Beispiel 2

30 g 4-methylmercaptophenoxyacetamidopenicillansaures Kalium werden unter Kühlen und Rühren in 250 ml Wasser gelöst und mit 250 ml Äthylacetat überschichtet. Man tropft nun 22 %ige Phosphorsäure bis zu einem pH-Wert von 3 zu, trennt nach etwa 15 Min. Rühren die wäßrige Schicht ab und trocknet die organische Phase kurz mit Magnesiumsulfat. Anschließend tropft man unter weiterer Kühlung 9,2 g Cinnamylamin zu. Das Cinnamylaminsalz der 4-Methylmercaptophenoxyacetamidopenicillansäure scheidet sich alsbald aus. Man erhält nach Waschen mit Äther 35 g des Salzes in Form weißer Kristalle. Der Schmelzpunkt liegt bei 136⁰C; die Löslichkeit in Wasser bei 20°C beträgt 0,064 %.
/Wp⁴ ; + 80,9° (c = 2, in Methanol)

Beispiel 3

40 g phenoxyacetamidopenicillansaures Calcium werden in 300 ml Wasser unter Rühren und Kühlen suspendiert und mit 200 ml Äthylacetat überschichtet. Nachdem mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 eingestellt wurde, trennt man die wäßrige Phase ab, trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat die organische Phase und tropft nach Filtration unter weiterem Kühlen auf -20°C eine Lösung von 13,7 g Cinnamylamin in 100 ml Äthylacetat zu. Nach kurzer Zeit scheidet sich das Cinnamylaminsalz der Phenoxyacetamide— penicillansäure in einer Ausbeute von 48 g aus. Der Schmelzpunkt liegt b
0,59 %.
/ÖL 7 n⁴ * +126° (c - 2, in Methanol)

Beispiel 4

liegt bei 112°C, die Löslichkeit in Wasser beträgt bei 20°C

15 g ö-Methyl-S-phenylisoxazoloylpenicillansaures Natrium werden unter Kühlen und Rühren in 150 ml Wasser suspendiert und mit der gleichen Menge Äthylacetat überschichtet. Mit 22 %iger Phosphorsäure stellt man einen pH-Wc rf. .on 2 ein, anschließend trennt man die wäßrige Phase ab, trocln;L mit Magnesiumsulfat, filtriert und gibt zu dieser Lösung unter weiterem Kühlen tropfenweise 4 g

909847/1179 BAD ORIGINAL

Cinnamylamin zu. Das Cinnamylaminsalz der 5-Methyl-3-phenylisoxazoloylpenicillansäure scheidet sich alsbald aus und wird nach 2 Stunden abgesaugt. Man erhält 18 g des Salzes vom Schmelzpunkt 138⁰C. Die Löslichkeit bei 20°C in Wasser beträgt 0,367 %. /c&Td*'⁵ ! +159,9° (c - 1,8; in Methanol)

Beispiel 5

40 g 2,6-dimethoxybenzoylamidopenicillansaures Natrium werden unter Kühlen und Rühren in 300 ml Wasser gelöst und mit der gleichen Menge Äthylacetat überschichtet. Mit 22 %iger Phosphorsäure wird ein pH-Wert von 2 eingestellt, nach etwa 15 Minuten von der wäßrigen Phase getrennt und kurz mit Magnesiumsulfat ä getrocknet. Die filtrierte Lösung versetzt man langsam unter weiterem Kühlen und Rühren mit einer Lösung von 13 g Cinnamylamin in 100 ml Xthylacetat, worauf sich das Cinnamylaminsalz der 2,6-Dimethoxybenzoylamidopenicillansäure bald ausscheidet und abgesaugt wird. Man erhält so 45 g des Salzes vom Schmelzpunkt 116⁰C. Die Löslichkeit bei 20°C in Wasser beträgt 0,79 %. /^7p⁴'⁵ : +116,7° (c - 1,8; in Methanol)

Beispiel 6

30 g 4-methylmercaptophenoxyacetamidopenicillansaures Kalium werden unter Kühlen und Rühren in 350 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 16 g 4-Nitrocinnamylamin-hydrochlorid wird unter weiterer Kühlung 3 Stunden nachgerührt und das ausgefallene 4-Nitrocinnamylaminsalz der 4-Methylmercaptophenoxyacetamidopenicillansüure abgesaugt. Man erhält 37 g des Salzes vom Schmelzpunkt 118°C (Zersetzung). Die Löslichkeit in Wasser beträgt bei 20°C 0,05 -%.
/öt.7n² i +138° (c = 2, in Methanol)

B e is ρ i e 1 7

17 g phenacetylamidopenicillansaures Natrium werden unter Kühlen und Rühren in 250 ml Wasser gelöst. Anschließend gibt man 10 g 4-Nitrocinnamylamin-hydrochlorid hinzu, rührt unter weiterer Kühlung 3 Stunden nach und saugt das ausgefallene- 4-Nitrocinnamylaminsalz der Phenacetylamidopenicillansäure ab. Es werden 22 g des Salzes vom Schmelzpunkt 112°C (Zersetzung) erhalten.

909847/1179 BADORiGlNAL

Die Löslichkeit beträgt in Wasser bei 20°C 0,20 %. ² : +181,5° (c = 2, in Methanol)

Beispiel 8

18 g phenoxyacet'amidopenicillansaures Kalium werden unter Kühlen und Rühren in 250 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 11 g 4-Nitrocinnamylamin-hydrochlorid rührt man noch 3 Stunden nach und saugt das abgeschiedene 4-Nitrocinnamylaminsalz der Phenoxyacetamidopenicillansäure ab. Man erhält so 25 g des Salzes vom Schmelzpunkt 88°C (Zersetzung). Die Löslichkeit in Wasser beträgt 0,06 %. /öi-7^³ : +127,5° (c - 2, in Methanol)

Beispiel9

10 g o-Methyl-S-phenylisoxazolylamidopenicillansaures Natrium werden unter Kühlen und Rühren in 150 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 5 g 4-Nitrocinnamylamin-hydrochlorid rührt man noch 3 Stunden nach, saugt das abgeschiedene 4-Nitrocinnamylaminsalz der o-Methyl-S-phenyl-isoxazolylamidopenicillansaure ab und erhält so 10,5 g des Salzes vom Schmelzpunkt 132°C(Zersetzung). Die Löslichkeit in Wasser bei 20°C beträgt 0,05 %.

n³ * +131° (c - 1, in Tetrahydrofuran) Beispiel 10

Unter Kühlen und Rühren werden 17,5 g phenacetylamidopenicillansaures Natrium in 150 ml Wasser gelöst, eine Suspension von 10 g 4-Chlorcinnamylamin-hydrochlorid in 100 ml Wasser zugefügt und noch 3 Stunden nachgerührt. Anschließend saugt man das ausgefallene 4-Chlorcinnamylaminsalz der Phenacetylamidopenicillansäure ab. Man erhält so 23 g des Salzes vom Schmelzpunkt 117°C (Zersetzung) . Die Löslichkeit in Wasser bei 20°C beträgt 0,15 %. ^⁴ i +201° (c - 2, in Methanol)

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Beispiel 11

19 g phenoxyacetamidopenicillansaures Calcium werden unter Kühlen und Rühren in 200 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe einer Aufschlemmung von 10 g 4-Chlorcinnamylamin-hydrochlorid in 250 ml Wasser rührt man noch 5 Stunden nach und das ausgeschiedene 4-Chlorcinnamylaminsalz der Phenoxyacetamidopenicillansäure abgesaugt. Es werden 23,5 g des Salzes vom Schmelzpunkt 108°C erhalten. Die Löslichkeit in Wasser beträgt bei 20°C 0,20 %. /ÖLT? : +136° (c = 2, in Methanol)

Beispiel 12

21 g 2,6-Dimethoxybenzoylamidopenicillansaures Natrium werden unter Kühlen und Rühren in 200 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe einer Suspension von 10 g 4-Chlorcinnamylamin-hydrochlorid in 300 ml Wasser rührt man noch 10 Stunden nach und filtriert das ausgeschiedene 4-Chlorcinnamylaminsalz der 2,6-Dimethoxydibenzoylamidopenicillansäure ab. Man erhält 20,5 g des Salzes vom Schmelzpunkt 98°C (Zersetzung). Die Löslichkeit in Wasser bei 20°C beträgt 0,28 %. /cL/ß i +170,5° (c = 2, in Methanol)

Beispiel 13

21,5 g S-Methyl-S-phenylisoxazoloylamidopenicillansaures Natrium

werden unter Rühren und Kühlen in 200 ml Wasser gelöst. Nach i

Zugabe einer Suspension von 10 g 4-Chlorcinnamylamin-hydrochlorid in 300 ml Wasser scheidet sich das Salz zuerst syrupös ab, das jedoch bald durchkristallisiert. Nach 10 stündigem Rühren wird das 4-Chlorcinnamylaminsalz der ö-Methyl-S-phenylisoxazoloylamidopenicillansäure abfiltriert. Man erhält so 24 g des Salzes

vom Schmelzpunkt 115°C (Zersetzung). Die Löslichkeit in Wasser

bei 20°C -beträgt 0,10°

/öt7?⁴ : +142° (c = 2, in Methanol)

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Beispiel 14

Unter Kühlen und Rühren werden 3 g phenacetylamidopenicillansaures Natrium in 30 ml Wasser gelöst. Anschließend gibt man eine Lösung von 2 g 2,4-Dichlorcinnamylamin-hydrdchlorid in Wasser hinzu und rührt unter Kühlung noch einige Stunden nach. Man erhält nach Absaugen des 2,4-Dichlorcinnamylaminsalzes der Phenacetylamidopenieillansäure 3,5 g des Salzes vom Schmelzpunkt 97 C (Zersetzung). Die Löslichkeit in Wasser bei 20⁰C beträgt 0,35 %. ^ ϊ 176,5° (c = 2, in Methanol)

15

fc Beispiel

Unter Kühlen und Rühren suspendiert man 2,5 g phenoxyacetamidopenicillansaures Calcium in 30 ml Wasser. Nach Zusatz einer Lösung von 1,5 g 2,4-Dichlorcinnamylamin-hydrochlorid wird noch einige Stunden gerührt und das ausgefallene 2,4-Dichlorcinnamylaminsalz der Phenoxyacetamidopenicillansäure abfiltriert. Man erhält 3,4 g des Salzes vom Schmelzpunkt 96°C (Zersetzung). Die Löslichkeit in Wasser bei 20°C beträgt 0,18 %. /JCtT^ : +128,5° (c - 2, in Methanol)

Beispiel 16

Unter Kühlen und Rühren werden 16 g phenacetylamidopeniciliansaures Natrium in 200 ml Wasser gelöst. Anschließend tropft man eine gesättigte wäßrige Lösung von 3-Methoxycinnaraylamin-hydrochlorid zu und saugt nach 3 Stunden das ausgeschiedene 3-Methoxycinnamylaminsalz der Phenacetylamidopenicillansäure ab. Man erhält so 19,7 g des Salzes vom Schmelzpunkt 107°C (Zersetzung). Die Löslichkeit in Wasser bei 20°C beträgt 0,65 %.
j?⁴ : +172° (c = 2, in Methanol).

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B e i s ρ i e 1 17

Unter Kühlen und Rühren werden 17,6 g phenoxyacetamidopenicillansaures Calcium in 250 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von 9 g 3-Methoxycinnamylamin-hydrochlorid rührt man noch 3 Stunden nach und saugt das ausgeschiedene 3-Methoxycinnamylaminsalz der Phenoxyacetamidopenicillansäure ab. Man erhält so 22,7 g des Salzes vom Schmelzpunkt 126°C (Zersetzung). Die Löslichkeit in Wasser bei 20⁰C beträgt 0,39 %. /OL7*⁴ ^{: 134}»⁵° (° " ²* ⁱⁿ Methanol)

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Claims

4t :

Verfahren zur Herstellung- von Penicillinealten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (a) in organischen: Lösungsmitteln die freie PenioillinsMure der alIgen·Inen Formel I

^S\ /CH, R - CONH - CH - CH CHC ^

_C00H

worin R ftir nledrigmolekulares PhenylÄcyl, niedrigmolekulares Phenyl-oc-amlno-alkyl, nledrlgmolekttlares Phenoxyalkyl, niedrigmolekulares Phenylthioalkyl, Im Bentolkern durch nledrlgmolekulares Alkylmercapto substituiertes nledrlgmolekulares Phenoxyalkyl, im Benzolkem durch Halogen substituiertes nledrlgaolekulares Phenylthioalkyl, niedrigraolekulares Dialkoxy-phenyl, niedrigmolekulares Thienyloxyalkyl oder niedrigaolekulares 5-Alkyl-3-phenylisoxalyl eteht, mit einer Bas· der allgemeinen Föruel XI

V CH « CH - CH₂ - NH₂ II

in der B* Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulare· Alkofjr, niedrigmolekulares Aralkoxy, gegebentnfalle substituiert^· Phenoxy, eine Kitro-, Amino- oder Hydroxygrupp» bedeutet und It" fllr Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkoxy oder Aralkoxy steht, oder (D) in wässriger Lösung ein MetftUeaU der PenicilliWllurt der allgemeinen Formel I mit einem Sale einer Base der allgemeinen Formel II umsetzt und das gebildete Penlollllnsalz in an sieh bekannter Weise Isoliert.

909847/117· BAD ORlGiNAL