DE1545658B2

DE1545658B2 - Verfahren zur Herstellung von 3,5disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten

Info

Publication number: DE1545658B2
Application number: DE1965C0035157
Authority: DE
Inventors: Kalman Dipl.-Ing. Dr. Harsanyi; Pal Kiss; Deszoe Dipl.-Ing. Korbonits; Ilona Dipl.-Ing. Malyata; Kalman Dipl.-Ing. Takacz
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1964-03-02
Filing date: 1965-02-23
Publication date: 1980-06-12
Also published as: DE1545658A1; DE1545658C3

Description

C — CH₂—CH₂—N

in der
R

eine gegebenenfalls durch Halogen oder die Alkoxygruppierung substituierte Diphenylmethylgruppe,

A einen Bindestrich oder eine Alkylengruppe,

B und D, die gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkylgruppierung bedeuten oder gemeinsam einen Ring bilden, der auch weitere Heteroatome enthalten kann

und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Amidoxime der allgemeinen Formel II:

R —A —C — NH₂

NOH

in der R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen,

mit Acrylsäure- oder jJ-Alkoxypropionsäurechlorid bei einer Temperatur unterhalb von 50⁰C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines Säurebindemittels in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene O-Acylderivat der allgemeinen Formel III:

R —A —C—NH, O

in der R und A die oben angegebene Bedeutung aufweisen und R¹ eine Vinyl- oder /?-Alkoxyäthylgruppe bedeuten,
mit Aminen der allgemeinen Formel IV:

HN

(IV)

in der B und D die obengenannten Bedeutungen aufweisen, bei Temperaturen unterhalb 170⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung im Temperaturbereich von 10 bis 20⁰C durchführt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin der allgemeinen Formel IV im Überschuß von 5 bis 100% verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Amin der allgemeinen Formel IV Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Dialkylamin verwendet.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen

ίο gekennzeichneten Gegenstand.

Die gemäß Erfindung erhaltenen 1,2,4-OxadiazoIderivate stellen sehr wirksame Antitussiva dar, die in der Stärke ihrer hustenstillenden Wirkung dem Codein

. vergleichbar sind, jedoch den Hustenvorgang nicht über das Zentralnervensystem beeinflussen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Amidoxime der allgemeinen Formel Il werden aus den entsprechenden Nitrilen oder Thioamiden durch Umsetzung mit Hydroxylamin erhalten.

Die Umsetzung zwischen einem Amidoxim der allgemeinen Formel II und dem Acrylsäure- bzw. /ϊ-Alkoxypropionsäurechlorid führt man zweckmäßig in Aceton, Chloroform oder Benzol als organischem Lösungsmittel durch. Die Umsetzungstemperatur beträgt nicht mehr als 50° C, verzugsweise 10 bis 20° C. Um die während der Reaktion entstandene Salzsäure zu binden, wird dem Reaktionsmedium ein Säurebinder, z. B. Alkalibicarbonate, Alkalicarbonate, tert. Amine oder das Amidoxim im Überschuß zugesetzt.

jo Zur Isolierung des gebildeten offenkettigen O-Acylderivats der allgemeinen Formel III wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und filtriert.

Die Umsetzung des offenkettigen O-Acylderivats der allgemeinen Formel III mit den Aminen der allgemeinen Formel IV wird unterhalb von 170⁰C, vorzugsweise bei HO bis 120⁰C, durchgeführt. Als Amine werden zweckmäßig Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder Dialkylamin verwendet. Die Amine werden zweckmäßig im Überschuß von 5 bis 100% eingesetzt. Die Reaktion kann auch in apolaren Lösungsmitteln, vorzugsweise Toluol, durchgeführt werden.

Ist die Aminokomponente flüchtig, wird die Reaktion

. in einem_; geschlossenen ■,. Gefäß durchgeführt. Die

Aufarbeitung des Reaktibnsgemisches erfolgt durch Abtreiben des Lösungsmittels und Vakuumdestillation des Aminüberschusses. Das Produkt kann über das Salz - oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden.

Das Verfahren der Erfindung zeichnet sich durch eine einfache Verfahrensdurchführung aus, die u.a. auf der leichten Zugänglichkeit und einfachen Handhabung der Ausgangsmaterialien, insbesondere der Säurechloride, beruht ^: ·'■'■ ^:

Aus R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds 7, 508-511 (1961) und Chem. Rev. 1962, S. 155-183 ist es bekannt, zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolen substituierte Amidoxime mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in die O-Acylderivate überzuführen, die dann durch Pyrolyse oder durch Erhitzen in Eisessig, Essigsäureanhydrid (Chem. Rev.

loc. cit S. 177) unter Wasserabspaltung zum entsprechenden 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazol cyclisiert werden. Die beiden Substituenten werden dabei in der Form, in der sie im Oxadiazolmoiekül vorliegen sollen, in die O-Acylierungs- und Cyclisierungsreaktion eingeführt, und zwar der 3-Substituent mit der Amidoximkomponente und der 5-Substituent mit der Säurechloridkomponente. Gemäß Erfindung wird dagegen der 5-Substituent erst während der Oxadiazolbildungsreak-

tion aufgebaut und als Säurechloridkomponente das technisch leicht zugängliche und leicht zu handhabende Acrylsäure- oder /Ϊ-Alkoxypropionsäurechlorid verwendet und die Cyclisierung in Gegenwart eines sekundären Amins der Formel IV durchgeführt. Daß das Amin der Formel IV unter Cyclisierungsbedingungen so leicht mit dem Acrylsäure- bzw. jS-Alkoxy-propionsäurerest reagieren würde, war nicht voraussehbar. Der Vorteil dieser Verfahrensführung besteht darin, daß damit der beschwerliche Aufbau des in j3-Stellung durch die Aminogruppe der Formel IV substituierten Propionsäurechlorids umgangen wird.

Das Verfahren der Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1

24,0 g j3,j3-Diphenylpropionylamidoxim werden in 180 ecm wasserfreiem Aceton gelöst und der Lösung 10,6 g wasserfreies Natriumcarbonat zugefügt. Sodann löst man 9,1 g destilliertes Acrylsäurechlorid in 10 ecm Aceton, läßt es unter Rühren der gekühlten Lösung des Amidoxims zutropfen und gießt nach 12stündigem Stehen das Reaktionsgemisch in 500 ecm Wasser. Man erhält 27,70 g O-Acryloyl-jS.jS-diphenylpropionylamidoxim. Smp. 127° C. Das Produkt kann aus einer Benzin-Benzol-Mischung umkristallisiert werden.

Analyse:

gefunden N = 9,17%,
berechnet N = 9,52%.

5,89 g des erhaltenen O-Acryloyl-jS.ß-diphenylpropionylamidoxims gibt man zu 4 ecm Piperidin (wobei man ein starkes Erwärmen beobachtet), erhitzt das Reaktionsgemisch im ölbad 5 Stunden auf 120 bis 140° C,

■') destilliert das überflüssige Piperidin im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit salzsaurem absolutem Alkohol, worauf 3-(j9,/?-Diphenyläthyl)-5-(j9-piperidinoäthyl)-l,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid ausfällt, das sich aus absolutem Äthylalkohol Umkristallisieren läßt. Smp. 192 bis 193° C. Ausbeute: 2,65 g.

Beispiel 2

ι ■> 5,89 g des nach Beispiel 1 hergestellten O-Acryloylj9,j9-diphenylpropionylamidoxims gibt man zu 4 ecm Diäthylamin, erhitzt das Reaktionsgemisch im Wasserbad 16 Stunden auf 100° C, destilliert das überflüssige Diäthylamin im Vakuum ab und versetzt den Rückstand mit salzsaurem absolutem Alkohol, worauf 3-(ß,ß-D\- phenyläthyl)-5-(j3-diäthylamino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid ausfällt.

Ausbeute: 2,23 g. Smp. 181°C. Die freie Base schmilzt bei 76⁰C.

Beispiele 3bis5

Man verfährt wie in Beispiel 1, jedoch mit folgenden Unterschieden:

Beispiel

Amin

Reaktionsdauer

Temperatur
( C)

Ausbeute
(g)

3	N-Methyl-piperazin,	4g	4Std.	140;	Ölbad	2,9
4	Morpholin, 4 ml		4Std.	140;	Ölbad	2,6
5	Pyrrolidin, 4 ml		16 Std.	100;	Wasserbad	2

wobei folgende Verbindungen erhalten werden:

3-(/?,/3-Diphenyl-äthyI)-5-(/?-N-methyl-piperazino-

äthyl)-l,2,4-oxadiazol-Dihydrochlorid,

Smp.207°C;
3-(j?,j3-Diphenyl-äthyl)-5-(j3-morpholino-äthyl)-

1,2,4-oxadiazol- Hydrochlorid, Smp. 171 ° C.
Die freie Base schmilzt bei 147°C;
3-(j3,j9-Diphenyl-äthyl)-5-(j3-pyrrolidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol-Hydrochlorid, Smp. 191°C;
Maleat, Smp. 131 ° C; freie Base, Smp. 76° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten der allgemeinen Formell

R-A — C-

-N