DE1545622A1

DE1545622A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2-amino-6-pyridyl)-aethylen und dessen Derivaten

Info

Publication number: DE1545622A1
Application number: DE19651545622
Authority: DE
Inventors: Haack Dr Phil Erich; Berger Dr Phil Herbert; Stach Dr-Ing Kurt
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1965-09-23
Filing date: 1965-09-23
Publication date: 1969-08-07
Also published as: ES331509A1; LU52013A1; DK122526B; SE340278B; AT261598B; GB1086799A; CH471812A; BE687241A; NL6613362A; FR1504606A

Description

GmbH I T\_v Ρί]

Mannheim ■-■«*»»-——.·«-■-—-"-'—— *- 1267 Z

Verfahren zur Herstellung von 1-(^~Nitrc~2-furyl)-2~(2-amino-6-pyridyl)~

äthylen und dessen Derivaten

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren ζν,τ Herstellung des 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2~amino-6-pyridyl)-ätfaylens, seines N-Acetylderivats sowie seines Diazotierungs- und Verkochungsprodukts. Bas aus der belgischen Patentschrift 645 362 bekannt gewordene 1-(5-STitrc—2-furyl)-2-(2-amino-6«pyridyl)-äthylen hat eine hohe antibakterielle Wirksamkeit und ist insbesondere zur Behandlung von Harnweginfektionen geeignet. Gleichzeitig dient es als Ausgangsprodukt zur Herstellung des eloaafalls hervorragend Harnweg-aktiven 1-( 5-Nitro-2-furyl)-2-(6-oxy-2-pyridylj-äi;hylevis, das man durch Diazotieren und Verkochen aus der freien Aminoverbinduag erhält.

Die Herstellung des 1-(5-Kitro-2-furyl)-2-(2-amino-6-pyridyl)-äthylens bzw. seines Acetylderivats waren bisher nur durch Kondensation des llitrofixrfurols mit 2-Amino-6-methylpyridin bzw. dessen Acetylderivat möglich, wobei die Ausbeuten weniger als 2 fo der Theorie betrugen (vgl. Beispiel 11 dar genannten belgischen Patentschrift); durch Einsatz überschüssigen litrofurfurols lässt sich die Ausbeute auf maximal 10 fo der Theorie verbessern. Die Kondensation von Aldehyden mit Aminopicolinen verläuft nämlich ganz allgemein mit schlechten Ausbeuten (vgl. R. Adams et al., J.Am.Chem.Soc. 21 (1949)/ S. 1186), so daß auch im vorliegenden Fall eine wesentliche Ausbeutesteigerung kaum noch möglich erscheint.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2-amino-6-pyridyl)-äthylen bzw. sein N-Acetylderivat sowie sein Diazotiorunge- und Verkochungsprodukt in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten werden, wenn man

-2-

909832/15 31 . , _,

BAO ORIGINAL

die 2~[2-(5-Nitro-2-furyl)~vinyl]-pyridin-6-carbonsäure dem Curtiussehen Abbau zur Amino- bzw. Acetylamino-verbindung unterwirft und anschliessend gewünschtenfalls die Aminoverbindung durch Diazotieren und Verkochen in die 6-Hydroxy-verbindung überführt.

Dieses Ergebnis war für den Fachmann nicht vorauszusehen, da der Curtiussche Abbau zu den Aminen bei heterocyclischen Carbonsäuren mit sehr unterschiedlichen Erfolgen verläft und insbesondere bei der 6-Methyl-nicotin-säure als Hauptprodukt das Harnstoffderivat entsteht [vgl. Houben-Weyl, Methoden der Org.Chemie, Band n/l, S. Θ70 bis 87I; ferner R. Graf, J.pr. [2] 153, 2υ (1932)]. Es ist daher als überraschend zu bezeichnen, daß bei einer mit Nitrofurfurol kondensierten, also substituierten Alkylpyridincarbonsäure der Curtiussche Abbau glatt und mit so guten Ausbeuten zur Amino- bzw. Acetylaminoverbindung führt.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung des 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2-amino-6-pyridyl)-äthylens, seines N-Acetylderivates sowie seines Diazotie:~ rungs- und Verkochungsproduktes ist demnach dadurch gekennzeichnet, daß man ■2-[2-(5-Mtro~2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäureazid in einem Lösungsmittsl erhitzt, worauf man erforderlichenfalls die H-Acetylverbindung in bekannter V/eise zum Amin verseift und gewünschtenfalls durch Diazotieren und Verkochen in die entsprechende Hydroxy-verbindung überführt.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 2-[2-(5-Nitro-2~ furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäureazid zweckmässig in wässrigem Dioxan, Eisessig, Acetanhydrid oder Gemischen aus Eisessig und Acetanhydrid auf 70 bis 100 , vorzugsweise 80 bis 90 , solange erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Bei Verwendung von wässrigem Dioxan fällt unmittelbar die freie Aminoverbindung an, die allerdings meist stärker verunreinigt ist. Deshalb arbeitet man bevorzugt in Eisessig, Acetanhydrid oder Gemischen der beiden Lösungsmittel im Verhältnis 1s1 bis 2:1. Hierbei entsteht anstelle der freien Aminoverbindung das N-Aeetyl-Derivat, das sich jedoch glatt mit Säuren zum ■freien Amin verseifen lässt, welches dabei in grosser Reinheit anfällt. Daa Amin kann gewünschtenfalls in üblicher Weise diazotiert und durch Verkochen in die entsprechende Hydroxyverbindung überführt werden.

-3-

909832/1531 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäureazid wird in an eich bekannter V/eise aus der entsprechenden Carbonsäure über das Carbonsäurechlorid, beispielsweise durch Umsetzen mit Natriumazid, oder durch Umsetzen des Carbonsäurehydrazids mit Salpetriger Säure hergestellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert?

-4-

BAD 909832/1531

Beispiele
¹) Herstellung des 2-r2-(5-Nitro-2-fur?/l)-vinyll-pyridin-6-carbonsäure-azids

4 g 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin-6-carbonsäurechlorid vom Pp. 141 bis 142⁰C werden in 200 ml absolutem Aceton gelöst. Bei 15-2O⁰C trägt man unter Rühren 4 S Natriumoxid.., in φ ml Wasser gelöst, langsam ein und rührt dann noch ~$L Minuten bei 15 C nach. Das ausgeschiedene gelbe Kristallisat wird abgesaugt und mit Wasper und Aether gewaschen. Nach den Trocknen im Yakuumexsikkator erhält man so 3»75 g rohes ?-[2-(5~Nitro-2-furyl)-vinyl]~pyridin-6-carbonsäureazid, das bei 127-130 verpufftj Ausbeute: 91,6 fo der Theorie.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[2-(5-Hitrc—2".f'^!iryl)-vir!yl]'-pyridin-6-carbonsäurechlorid ist erstmals im Beipsiel '] der 'belgischen Patentschrift 645 362 besehrieben und wird, mit besseren Ausbeuten aiii folgendem Wegs erhalten:

181,2 g 2-Methylpyridin-6-carbonsäuremethylester erliitt, 0 ;:a:· alt einer Mischung von 18C g Acetanhydrid und 36 S Eisessig., i..r.^viG " . ':c')_}2 3 5-Nitrofurfurol 3 Std. unter Rückfluß (16O°C Badtem»,}- F^ ""->lt aas auf Raumtemperatur ab, reibt mit einem Glasstab, bis ICriaiaJ.":-'.aatiOii einsetzt, und lässt mehrere Stunden stehen; dann saiigt msai die Γ::.-,¹ stalle al), reibt sie mit I50 ml Eisessig gut durch, saugt erneut so w:A yäsoiit 2s:»l mit je 15 ml Eisessig nach. Man erhält 2L-6 g 1-(5~HitrO-2-furr/lj-il«(6-carbomethoxy«2-pyridyl)-äthylen als gelbe Kristalle vom Pp. 1^7-15O (Eers, Ausbeute: 62,8 fo d.5?h. Dtirch Nachkoadensation der eisgeäaH.pr:3:i Mnt.kor« lauge mit 5-Nitrofurol erhält man weitere I4 f> d.Th., so daß die Ges&ai... ausbeute etwa 77 f° der Theorie beträgt.

206 g des so erhaltenen Methylesters löst man wara in einer Mischung tau: 1,03 1 Dimethylformamid und 6I8 ml Dioxan, gibt bei Raumtemperatur 0,9 -j-1n Natronlaugesa und saugt nach 1 1/2 Std. das ausgeschiedene iüi~talli« sat ab. Nach Waschen mit insgesamt 120 ml 80 ^igem wäss« Dio^m-.:« orliält.

-5-

. 909832/153 1

man 185 S rohes Natriumsalz der Carbonsäure. Dieses wird nach Pulverisierung in 1194 ^ml Wasser suspendiert, mit 656 ml 2n Salzsäure versetzt und 1 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen und Haschen mit V/asser erhält man 158 g (ca. 81 <fo d.Th.) gelbes 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-carboxy-2--pyriäyl)-äthylen vom Fp. 245-247 (Zers.).

Anstelle der alkalischen Verseifung des Esters kann man auch mit 4n Salzsäure am Rückfluß kochen, wobei die freie Säure mit einer Ausbeute von 91 fo der Theorie erhalten wird.

2,6 g der so erhaltenen Carbonsäure werden mit 26 ml Thionylchlorid versetzt und in ein 95 hei3ses Bad gebracht. Nach etwa "$b Minuten entsteht eine klare Lösung, welche eine weitere Stunde tinter Rückfluß gekocht und dann zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus 60 ml Trichlorethylen 2,4 g 2-[2-(5-Hitro-2-furyl)~vinyl]-pyridin-6-carbonsäurechlorid vom Fp. 14I-I42 5 Ausbeute: 86,2 fo der Theorie.

2.) Zersetzung de3 2-[2~(5-Hitro-2-furyl)-vinyl]~pyridin-6-carbonsäure-azids zum freien Amin _; ^

' ο

0,1 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Säureazids vom Pp. 127 - 130 C werden in ein Gemisch aus 2 ml Dioxan und 1 ml Wasser eingetragen und ca. ^O Minuten auf 75 bis 8C C erwärmt, bis kein Stickstoff mehr entwickelt wird. Man erhält eine klare Lösung, aus der beim Abkühlen rohes 1-(5-Nitro-2-furyl)~2-(6-amino-2-pyridyl)-äthylen mit 88 ^&/o Ausbeute auskristallisiert; Pp. 177 bis 179° (Zern.)

3.) Zersetzung des 2-[2-(5~Nitro-2-furyl)-vinyl]-pyridin~6~carbonsäure»azids

zum N-Acetyl-Derivat _______

/ariLnea jⁿ

0,5 g des gemäss Beispiel 1 arhalteneu Gäureaaids suspendiert man in 30 ml einer Mischung aus Eisessig unl Acetanhydrid (1:1). Man erhitzt langsam auf 80 bis 90 C und hält auf dieser Tcmporatur, bis die Stickstoffent-

-6-

909832/153 1 ^

BAO

"bindung beendet ist (ca. 3/4 Sbd.); nun kitilt man ab, saugt das Kristallisat ab, wäscht mit Eisessig und üaan .mit Äther und erhält nach dem Trocknen im Vakuum bei 10(.° 0,42 5 (88 % d.Th.) rohes 1-(5-Mtro~2-furyl)-2-(6-acetamido-2-pyridyl)-äthylen vom Pp. 238 bis 24O⁰ (Zers.). Das Produkt ist¹ für die Verseifung zum freien Amin (vgl. Beispiel 4) hinreichend sauber. Gegebenenfalls kanu es aus einer Mischung von 2 Teilen Dimethylformamid und einem feil JDioxan umkristallisiert werden. Der Schmelzpunkt steigt dadurch nur gexlagfiigig an.

Bei grösseren Ansätzen trägt man vorteilhaft das feste Särreazid in kleinen Portionen in das auf 80 bis SL erhitzte Lösungsmittel ein.

2,4 g des gemäss Beispiel 1 hergestellte SSizreazids suspendiert man in einer Mischung von $,6 ml Eisessig und J.,5 ml Acetanhydrid und erwärmt langsam auf JO C (Badtemp.). Bei etwa 75 -^; Innen temp era tür setzt die Gasentwicklung ein und die Innentemperatiar steigt von selbst bis 100 C in; man nimmt dann das Reaktionsgefä-3 !nrs Fms dem Bad, lässt auf 90 abkühlen und hält anschliessend noch ^ε. '/2 Std. auf 80 bis 90 . Nach dem Abkühlen wird das gelbe 1-(5-lTitrcH.2~i^rjl)-2-(6-acetamido-2~pyridyl) äthylen abgesaugt, mit Eisessig und. Atiiei.' gewaschen. Die Ausbeute beträgt 1,9 g (83 °/o d.Th=). Pp. 24c - 242⁰ (Sers.).

Yaria.ntecs inreinein

0,2 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Säureazids erwärmt man .langsam, in 1,2 ml Eisessig suspendiert, auf 80 "bis 90 , bis die Stickstoffentbindung beendet ist (ca. 30 bis 45 Min.), saugt nach dem Erkalten das gelbe Kristallisat ab und erhält so 0,15 g rolies 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-acetamido-2-pyridyl)-äthylen vom Pp. 237 - 24Ο⁰ (Zers.)j Ausbeute: 78,3 <fo d.Th.

—7-

909832/1531 _BÄD original

0,1 g des gemäss Beispiel 1 hergestellten Saureazids, in C,6 ml Acetanhydrid suspendiert, ergeben nec-h analoger Behandlung wie unter e) beschrieben, in guter Ausbeute rohes 1~(5-"Hitr-o-2»£'uryl)«>2-(6-aoetamido-2-pyridyl)~äthylen (Fp. 2 48=2 55*': Zers«), \felcliea allerdings etwas stärker verunreinigt ist»

4.) Verseifung des 3Sf-AcetylderivaJw3_gum freien Amin

1,8 g des gemäss Beispiel 3b hergestellten 1-(5-Nitrc-2-furyl)-2-(6-acetamido-2-pyridyl)-äthylens rührt man mit 11 ml einer Mischung aus Eisessig und ^n Salzsäure ('Hi) SO PIinc bsi 100 (Badtemp,)§ nach dem Erkalten saugt man das gelbe H.ydr-cohlor-id des 1«(5~Hitro-2-furyl)-2-(6-amino-2-pyridyl)=äthylens ab und wäscht mit wenig sehr %^rerdünnter wässr. Salzsäure nach« Ausbeute: 1,7 S- Hiervon werden G,8 g in einer Mischung "veil J,6 g V·', ;s-r, J₃T g Äthanol und 1,25 ml 2n Salzsäure aufgekocht; man saugt wenig Ungelöstes heiß ab (ca. C,1 g) und gießt das siedende klare Filtrat in eine gerührte Mischung von 3,4 ial Wasser und 0,85 BiI fconz. ygssr. Ammcniaklösung. Nach dem Erkalten saugt man das e.usgeschiedene rote 1»(5-Nitro~2-furyl)-2-(6-amino-2-pyriä_t7l)-äthylen ab, wäscht mit- Wasser und trc-cknet. Die Ausbeute an sehr reinem Produkt beträgt ?1 °/, d„ Th.; Fp. 189 - 190° (Zers.).

5.) Diazotierung und Terkochung des Amins zum 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-ox3'-r.

2-pyridyl) ^tnylon^^^^ ..^^-^ ..„-,

0,92 g des geraäss Seispiel 4 hergestellten 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(6-aJiiino-2-pyrid3^rl)»äthylens löct s^^ warm in 36 ml einer Mischung aus 2C ml WR3ssr + 8 ml koazo Schwefelsäure 1- 28 ml Dioxan. Bei Raumtemperatur trägt man da au eine Lösung von 1 g natriumnitrat in 5 ml V/asser unter Rühren ein, lässt 15 bis 3'"¹ Hinuten bei Raumtemperatur stehen und er-'•y.:;;vi -laan langsam auf ca. 100 . Bun engt man im Vakuum ein, verdünnt w- ■· Vipsser, stellt mit konz. wässriger Ammoniak-Lösung auf pH 3 ein,

-8-

BAD 909832/15 31

saugt die erhaltenen orangegelben Kristalle ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet im Vakuum (ca. 1 g Kristalle). Nach Umkristallisation aua einer Mischung von Dioxan-Dimethylformamid (3:1) schmilzt die Substanz bei 279 C unter Zersetzung.

C₁₁H₈N₂O₄ (232): Ber. C 56,9 1»\ H 3,45.96; .N 12,07/0

Gef. C 56,3696} H 3»8 96; N 12,04 %

Die Substanz löst· sich mit tief orangeroter Farbe in überschüssiger verd. wässriger Natronlauge und fällt beinAträuern aus dieser Lösung mit verdünnter Salzsäure aus.

-9-

909832/ 1 531

Claims

Pa t en t an s pr u c h

Verfahren zur Herstellung des 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(2-amino-6-pyridyl)-äthylens, seines N-Acetylderivates sowie seines Diazotierungs- und Verkochungsproduktes, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyll-pyridin-o-carbonsäureazid in einem Lösungsmittel erhitzt, worauf man erforderlichenfalls die N-A ce ty 1 verbindung in "bekannter V/eise zum Amin verseift und gewünschtenfalls durch Diazotieren und Verkochen in die entsprechende Hydroxy-verbxndung überführt.

BAD 909832/1531