DE1543879A1

DE1543879A1 - Halogenwasserstoffsalze von basisch substituierten Chloralacetalen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hypnotika

Info

Publication number: DE1543879A1
Application number: DE19661543879
Authority: DE
Inventors: Hazy Andrew C; Karabinos Joseph V
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1965-10-15
Filing date: 1966-10-10
Publication date: 1970-01-02
Also published as: DK119062B; CH469660A; BR6683666D0; NL6614085A; US3388165A; FR6113M; GB1156992A

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS₁ DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY

PATENTANWÄLTE I 5 4 J O / Ό

MÖNCHEN 23 · S I E Q E S 3 T H ASSE 26 · TELEFON 346067 ■ TELEG RAMM- ADR ESS E: I NVENT/MUNCH EN

TELEX 5 29 886

16. Juli 1969

u.Z. ϊ C 377 (or/Vo/or/Be) 496,650-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC. New York, N.Y., V.St.A.

"Halogenwasserstoffealze von basisch substituierten Chloralacetalen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hypnotika"

Priorität: 15. Oktober 1965» V.St.A. Aneelde-Nr.t 496 650

Es ist bereite bekannt, dass Chloral eine »tark hypnotische Wirkung hat. Jedoch ist Chloral leider eine hygroskopische Flüsigkeit, die sich schwer in eine geeignete pharaaseutische^For« bringen lässt.

Gegenstand der Erfindung sind neuB Halogenwasserstoffsalse von basisch substituierten Chloralacetalen der Formel

OH f

j-n 909881/1669

in der η den Wert 1 oder 2 hat und "Alkylen" eine niedere, unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Halogenwasseratoffsalze der basisch substituierten Chloralacetale , das dadurch gekennzeichnet ist, dasa man Chloral mit einem Mono- oder Dialkanolamin-hydrohalogenid unter wasserfreien Bedingungen zur Hoset· zung bringt. Schliesslich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung der Halogenwasserstoffsalze der basisch substituierten Chloralacetale als Hypnotika. Die neuen Verbindungen sind verhältnismäBsig stabil und lassen sich deshalb leichter in eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Pont bringen.

Die erfindungsgemäsaen Verbindungen sind den bisher bekannten Reaktionsprodukten von Chloral, z.B. den Produkt» daa aan bei der Umsetzung von Chloral mit Cholin erhält, überlegen» da sie prozentual eine grössere Menge Chloral verfügbar aaohen. DarUberhinaus sind die Anine, die von den erfindungsgeaäBs hergestellten Verbindungen in vivo durch Hydrolyse «urüekgebildet werden, pharmakologisch verträglich, weil sie in der vorliegenden Konsentration nicht giftig Bind.

Bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind solche, in welchen die Alkylengruppe swei oder drei C-Atome enthält, d.h. die Äthylen, Ißopropylen- oder Fropylengruppe, und das Halogenwasserstoffsalze das Hydrochlorid ist.

Zur Herstellung der Verbindungen wird Chloral mit einem Halogenwasserstoff salz des entsprechenden Alkanolamine umgesetzt.

Die Wahl des Salses ist ausschlaggebend, weil bei Verwendung

909881/T669

BAD ORIGINAL

anderer Salze, z.B. der Nitrate oder Fumarate, das Chloral polymerisiert wird ο Wenn die freie Base verwendet wird» zersetzt sich das Chloral entweder in Chloroform oder bildet dae entsprechende ^-Aminocarbinol.

Beispiele für geeignete Amine sind die Halogenwasserstoffsalze, z.B. das Hydrochlorid von Äthanolamin, Diethanolamin, Propanolamin, Ieopropanolamin, Dipropanolamin und Diisopropanolamin.

Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen als Hypnotika werden sie vorzugsweise in einer Dosis verabreicht, die nach der Hydrolyse ungefähr IOC mg - 2 g, optimal ungefähr 250 mg - 1 g Chloral abgibt. Die Verbindungen werden hierzu vorzugsweise in Üblicher Weise zu festen Dosierungsformen, z.B. zu Tabletten und Kapseln verarbeitet.

Die Beispiele erläutern die Erfindung«

Beispiel 1

ir (2-Aminoäthoxy)-ß,ß,ß-trichloräthanol-hydrochlorid Ein Gemiech aus 0,05 Mo-I Äthanolamin-hydrochlorid und .0,15 Mol wasserfreiem Chloral wird unter kräftigem Rühren auf 100⁰C erhitzt. Das Gemisch wird sichtlich dickflüssiger und verfestigt sich nach 30 Minuten. Der erhaltene weisee Feststoff wird dreimal mit 50 ml wasserfreiem Äther gewaschen und bei 60⁰C eine Stunde im Ofen getrocknet. Man erhält

909881/1669

in 97^iger Auebeute äie gewünschte Verbindung Ton Sap. 114 -115⁰C.

C₄H₉Cl₄HOgI her.i C 19,61 j H 3,70» Cl 57,9; H 5,72 '

gef.i C 19,66; H 3,71| Cl 57,2; H 5,69

Beispiel 2 1,1'~^minobiB-(äthylenoxyJ7-bie-(2,2,2-triohloräthanol)-

hydrochlorid

iäine Suspension von 0,18 Hol Siäthanolamin-hydroohlorid in 0,45 Hol wasserfreiem Chloral wird 3 1/2 Stunden bei 95⁰C kräftig gerührt, bis man eine klare Lösung erhält. Die Lösung läßt man auf Raumtemperatur abkühlen, und das erhaltene wachsartige Produkt wird dreimal mit 50 ml wasserfreiem Äther gemahlen, bis man feine weiße Kristalle erhält. Sie Kristalle werden auf einer Nutsche abgesaugt und viermal mit 100 ml wasserfreiem Äther gewaschen. Sann werden die Kristalle Übernacht luftgetrocknet· Man erhält in 87#iger Ausbeute die gewünschte Verbindung vom Smp. 110 - 111⁰C. C₈H₁₄Cl₇HO₄; ber.s C 22,02; H 3,23} H 3,21 gef.s C 22,01; H 3,20; H 3,53

Beispiel 3

cc-(2-Aninopropoxy)-ß.ß,ß-trlchlorftthanol-hydrochlorid Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der gleichen Henge 2-Anlnopropanol-i-hydrochlorid anstelle von ithAnolamin-hydrochlorid, erhält man die gewünschte Verbindung·

809881/1669 ßAD original

Beisgiel_4

ot-Q-Aminopropoxy)-ß,ß,ß-trichloräthanol-hydrobromid Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der gleichen Menge 3-Aminopropanol-l-hydrobromid anstelle von Äthanolaminhydrochlorid, erhält man die gewünschte Verbindung.

BeispjLelJi

1,1' -/Tminobis- (trime thylenoxy ff-kis- (²> 2,2-trichloräthanol)-hydrochlorid

Gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung der gleichen Menge Di-(3-hydroxypropyl)-arain-hydrochlorid anateile von Diäthanolamin-hydrochlorid, erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 6

Zur Herstellung von 100 Gelatinekapseln mit je 200 mg cfc-(2-Aminoäthoxy)-ß,ß,ß-trichloräthanol-hydrochlorid werden 20 g der Verbindung mit 15 g Lactose und 300 mg Magnesiuastearat vermischt. In jede Kapsel werden 333 mg dee Gemisches eingefüllt.

Beispiel 7

Zur Herstellung von 100 Tabletten mit je 600 mg de- ( 2-Aminoäthoxy)-fl, ß, ß-trichloräthanol-hydrochlorid werden 60 g der Verbindung» 3 g Polyvinylpyrrolidon und 400 ml Äthanol gründlich vermischt, getrocknet und pulverisiert. Zu dem trockenen Pulver werden 3 g Stärke und 1 g Megnesium- stearat gegeben. Die Stoffe werden gründlich vermischt. Die Tabletten werden durch Vorpressen von je 670 mg des Gemisches hergestellt.

- Patentansprüche -

909881/1669 ^_{0 0R1G},_NAL

Claims

1. HalogenwasserstoffBalze von baeisch substituierten Chioralacetalen der allgemeinen Formel

OH
/Cl₃Q-CHO-(Alkyleni7_n-N(H)_3-n

in der η den Yi'ert 1 oder 2 hat und "Alkylen" eine niedere, unverzweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 biß 6 Kohlenstoffatomen ist.

2. d-(2-Aminoäthoxy)-ß,ß,Q-trichlorä thanol-hydrohalogenidsalze nach Anspruch 1.

3. d-(2-Aminoäthoxy)-ß,ß,ß-trichloräthanol-hydrochlorid.

4. I₁I¹-/Tminobis-{äthylenoxyj7-^bis-(2,2,2-trichloräthanol)-hydrohalogenidsalze nach Anspruch 1.

5. l,l'-£fminobis-(äthylenoxyJ7-bis-(2_f 2,2-4richloräthanol)-hydrochlorid.

6. Verfahren zur Herstellung der Halogenwasserstoffsalze von basisch substituierten Chloralaeetalen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Chloral mit einem Mono- oder Dialkanolamin-hydrohalogenid unter wasserfreien Bedingungen zur Umsetzung bringt.

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chloral mit Äthanolaminhydrochlorid umsetzt.

9 0 9 8 8 1/16 6 9 ^{BAD 0R}'G'NAL

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chloral nit Diäthanolaminhydrochlorid umsetzt.

9. Verwendung der basisch substituierten Ghlorelacetale nach Anspruch 1 bis 5 als Hypnotika.

909881/1669