DE1493210A1 - Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen

Die Erfindung betrifft neue bis-Biguanide und bie·'Guanidine, die besondere wertvoll ale Pflanaenfungieide und Bakterizide siind.

Die erfindungsgemäsa hergestellten Verbindungen werden in Form ihrer freien Base durch die folgende Strukturformel wiedergegeben;

worin die bivalente Brücke A

a) Alkylen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Valenzbindungen an verschiedenen Kohlenstoffatomen sitzen,

9098U/1185 BAD ORIGINAL _üntertaoen ^iVh».^***»*^™™^'

b) -(OHgJjf^ipHg^-· worin m und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 und Y 0 oder 8 darstellen«

#1LT ^f ^ H

CH₂-- OH₂'

CH-GH,

worin Z und Z* Alkylen mit 1 bie 3 Kohlenstoffatomen dar-βteilen,

β) -

- , worin Q -0-, -S-, -SO-

oder -SO₂- darβteilen,

oder

-CH^OH-

R a) Alkyl mit 6 bie 16 Kohlenstoffatomen oder b) Alkyl-Y-Alkylen, worin Y 0 oder S daratellt,

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BAD ORIGINAL

R* H oder Hiedrigalkyl und χ 1 oder 2 bedeuten·

Stellt A in der obigen Formel eine Alkylenbrttoke mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen dar» eo besitzt es die Formel C_nH_2n (wobei η eine ganze Zahl von 2 bia 12 bedeutet)« ist bivalent und hat freie Valenzbindungen an verschiedenen Kohlenstoffatomen· DiQ bevorzugte bivalente Alkylenbrüoke ist Polyethylen, das duroh - oder« antaprechend vorstehender Definition, -12- £ormelB&8sig eum Auadruck gebracht wird, sie kann jedooh auoh aus varzweigtkettigen Alkylenen bestehen, Demnach umfasst-A die Of-» U/»divalent en unverzweigten Beate Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen,-Ootamethylen, Noramethylen, Deoamethylen, Undecamethylen und Dodeoamethylen sowie beispielsweise die verzweigten divalenten Reste 1,3-Propylen, 1,4-Pentylen, 1,10-Dodecamethylen, 2-Kethyl-1,4-butylen und 2-Methyl~1,5-pentylen·

Steht A tür die Gruppierung -(CH₂)_m-Y-(OHg)_n-, so stellt es einen Oxa- oder Thiapolymethylenreet mit 5 bis 13 Kohlenstoffatomen dar· m und η können gleich oder verschieden sein, sie stellen jeweils eine ganze Zahl von 2 bis 6 dar. Y bedeutet -0- oder -S-· Demnach umfasst A also Reste, wie beispielsweise j -CH₂OH₂-S-OH₂CH₂-, -CH₂CH₂-CH₂-S-OH₂-CH₂Ch₂-, \

, -OH₂OH₂-O-CH₂OH₂-* 9098U/118S

BAD ORIGINAL

ja, ■;;=■'■

] <*V3 a IU

Bedeutet A die unter d) bie g) angegebenen BrUokengrupplerungen_t von denen jede einen Beneolrlng enthält» so ist dieser Benzol*· ring unsubstituiert oder duroh bis zu vier inerte Subetituenten substituiert, beispielsweise duroh Nieflrigalkyl, Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Hiedrigalkoxy, Witro und Hydroxy, wobei diese 8ubetituenten jedooh keine Blnsohrfinkung darstellen sollen,

Bedeutet A" den BeBt . ■

Z·-

•o ist es eine divalente Phenylen-bie(nledri^alkyl)-gruppe· Z und Z* kennen gleioh und verschieden sein und stellen Alkylenreste mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen dar. Darüber hinaus können eloh die Beste Z und Z* sueinanfler in o-, m- oder p~8tellung befinden. Wegen ihrer lelohten Verfügbarkeit sind besondere be-Torsugte Plienylen-bio(niedrigelkyl)-gruppen 1,2-, 1,3- oder 1,4-Xylylen und halogen« sowie alkylsubstltuierte 1,2-, 1,?- . und 1,4~Xyiylen« Semnaoh fallen unter A 2,3_t5»6-!Tetrametbyl-1,4^phenylen-biB (methylen), 2,5-JMAethyl-i, 4-phenylen»ble-

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(methylen), 2~0hlor~1,4~phenylen~ble (methylen), 2,3,5*6~Tetra~ chlor-1,4-phenylen-bia (methylen) ♦ 1 _#2«Phenylen-bie (methylen), 1,3-*Ehenylen~bis(methylen) und 1₍4-Phenylen-bis(xnethylen) sowie 2~Hethyl-1,4-pnenylen~ble (Ethylen). 1,4-Phenylen~bi« (propylen), -OH₂-(1_t4"Ihenylen)-0H₂OH₂-_f -0H(0H»)-(1,4-Phenylen)-0H(CHj), -OH₂-OH(OHj)-(1,4-Phenylen)-0H(CH₃J-OH₂ und dergleiohen.

Stellt R'eine Aliylgruppe mit 6 bie 16 Kohlenstoffatomen dar, so let es ein gerad- oder v«rzwöigtkettlgör monoval ent er all» phatieoher Beat« Oemnaoh umfaeet B n-Hexyl, n-Heptyl_t n-Ootyl, n-Nonyl, n-Deoyl, n-Undeoyl, n-Dodeoyl» n-Tetradeoyl, n-Hezadeoyl, 2-XtJiyl-1-hexyl_t 2-Heptyl, 2-0otyl und 1,1_t3t3-Te-fcramethylbutyl.

FUr den VaIl₉ dass B einen Alkyl-Y-alkylenrest darstellt, enthalten die Alkyl- und AUcylenreet© aueammen 3 bis 15 Kohlenstoff atome« wobei T -0- oder -S- 1st« Besondere bevorzugte Alkyl-Y-alkylengruppen sind diejenigen, In denen der Allcylenantell aus Propylen besteht, weil die erf orderliohen Alkylmeroapto- und Alkoxyaminsswiβohenprodukte aus Äorylnltril nach gut bekannten Verfahren leloht herstellbar sind· PUr den Fall, dass R Alkyl-Y-alkylen darstellt, steht es beispielsweise für 5-(Xthoxy)propyl, 5-(Butoxy)propyl, 3"(Pentoxy)propyl, 6-(Propyloacy)hexyl_t 3-(Hexylmeroapto)propyl, 3-(Butylmeroapto)-

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BAD ORIGINAL

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propyl, iMPentylmeroapto)pentyl_t 7-(Methoxy)heptyl, 6»(?entoxy)~ hexyl, 3-(Irideoyloxy)propyl und 3-(DodeoyliaeroGpto)propyl.

In der vorstehend angegebenen allgemeinen ffomnel I bedeutet B* H oder XUedrlgalkyl. PUr den Fall, dass R' ffledrlgalkyl darstellt, 1st es ein gerad- oder verzweigtkettiger gesättigter allpahtieoher Rest«· der 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthält· Unter die Gruppierung R* fallen demnach H, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Ieopropyl, η-Butyl, Xaobutyl, tert·-Butyl, n-Amyl_r n-Hexyl land dergleichen· .

χ bedeutet in der allgemeinen Formel I 1 oder 2· Stellt ζ did ganee Zahl 1 dar, dann sind die Verbindungen mit Brücken bundene ble-4taanidineV steht χ für die ganze Zahl 2, dann die Verbindungen über Brücken verbundene

Die Verbindungen der formel I sind basische Substanzen, die sieh mit einem oder zwei Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säure unter Bildung der entsprechenden Mono- oder Bieäureadditionssalze umsetzen lassen· Biese Säure additionssalze und die freien Basen weisen natürlich dieselbe, duroh äim Formel I «ledergegebene, Struktur auf· Sie Säureadditionssalse sind vollwertige Äquivalente der freien Basen, so deee unter die erflndungegenäseen Verbindungen sowohl die freien Basen p^a

BAD ORIGINAL

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«mch ihre Säureadditionseal&e fallen· Es ist darauf hinzuwei-

• ■ ■ *

dass in wäßrigen lösungen die Baaenform und die wasser-

lösliche Saureaddltionssalis-lfoxn der erfindungsgemässen VerKation ' . Windungen ein« Übliohe3 protouierteaWölraa oder Amaoniumionen

bgaitsen. ···■··· ·. . .

Bo werden, die vorstehend aufgeführten Säureadditionesalze aus irgendeiner beliebigen organischen, anorganieohen (elnsohlieeslioh organischer Säuren, die eine anorganische Gruppierung enthalten) -öder metallorganischen SSure hergestellt· beispielsweise aus organischen Mono- und Polycarbonsäuren, wie sie z.B. in Beilatein ""Organiaohe Chemie", 4« Ausgabe, Band III, IV» IX₉ Xt XIY, XVII, XIX« XXI₉ XXII und XXV₉ aufgeführt sind, aus organieohen Mono- und Bolysulfon sowie -sulfinsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band VI₉ XI₉ XVI und XXII Eueammengefasst sind, ans organieohen Phosphon- und 7hosphinsäuren₉ wie sie beispieleweise in Beilatein« Band XI und Band XVI erwähnt sind, aus organischen Arsen- und Antimonsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band XVI₉ rereeichnet sind, aus organieohen heterocyclischen Oarbon~₉ SuIfon- und Sulfinsäuren· wie sie beispielsweise in Beilsteln, Band XVIII, XXII und XXV, su finden sind, ans sauren Ionenaustausoherharzen sowie aus anor— ■ ganieohen Säuren irgendeines säurebildenden Elementes o5cr einer Kombination derartiger SLeaente, wie al« beispielsweise in

Meller "Comprehensive Treatise on Inorganic and Theoretical Chemie try"» Longman's Green and Company, New York, N. Y., Band Z bis XVI, aufgeführt werden« Zueätzlioh können zur Heretellung der erflndungegeniäeeen SäureadditionssalBe auch solche ealzbildende Verbindungen verwendet werden, die saure Eigen·· Bohaften besitsen, im allgemeinen jedooh nicht als Säuren, wie beispielsweise Oärbon- oder Sulfonsäuren, betrachtet werden. Ss können daher äuoh saure phenolisohe Verbindungen, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band VI, aufgeführt -sind, saure Verbindungen mit "aktivierten" oder sauren Wasserstoffatomen, wie beispielsweise PioroIons Sure oder Barbitursäurederivate, die ein saures Proton besitzen, und beispielsweise in Oox et al« "Hedioinql Chemistry", Band IV, John Wiley end Sons, Inc, Hew York, Κ,7· (1959) erwähnt sind, verwendet werden. Ferner kommen als salebilaende Verbindungen die sogenannten Lewis« säuren in Betracht, denen ein Zlektronenpaar in der äusseren "Slektrontneohale" fehlt und die mit basisohen Verbindungen mit einem freien Elektronenpaar unter Bildung von Saison reagieren. Mn Beispiel für derartige Verbindungen 1st Bortrifluorid.

Geeignete Säuren eur Bildung der Säureadditionssalee sind beispielsweise .Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, o(~Heroap-r topropionsäure, Srifluoreseigsäure, Maleinsäure· Pumarsäure, Bernsteinsäure_y Amidoberneteineäure, Glutaminsäure, Weinsäure,

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BAD OftfGtt&tf.

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Oxalsäure ι Brenzaohleimsäure, Pamoineäure,

Zitronensäure, Milchsäure« Glykolsäure, Olyο cyansäure, Zuoker-Bäure, Ascorbinsäure« Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenaoeeäure, Anthranilsäure, Ohol« säixre, 2~Pyridinoarboneäure« 3-Bydroxy-2~naphtholsäuro, Piorinsäuroff Chinasäure, Tropasäure, ^-Indolessigsäure, Barbltursäure, 8ulf amine äur e, Methansulfonaäure, Xthansulfonoäure, Äthylenhydrinsulfonsäure, Benaoleulfonsäure, p-Toluolsulfonsäurö, Butylareensäure, Methanphosphoneäure, saure Harze, Pluorwaeser-· Btoffsäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwaeeeretoffsäure, Perohlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure» Phosphorsäure, Cyanwasserstoffsäure, PhoephorwoIframsäure, Molybdänsäure und Arsensäure.

Die Säureadditionesalze werden in üblicher Weise hergestellt, beispielsweise duroh direktes Venaisohen der Säure und der Base« oder, sofern dies nicht geeignet ist« duroh getrenntes Auflösen der Säure und Base in Wasser oder einem organischen lösungsmittel und Vermischen der arel Lösungen oder duroh gemeinsames Auflösen der 8äure und Base in eines lösungsmittel» Das erhaltene Säureadditionseala wird« eof ein es in dem Reaktionsmedium unlöslich let« duroh Filtration isoliert oder es wird das Beak«· tionsmedium eingedampft« wobei das Bäureadditionssala als Rückstand übrigbleibt·

BAD

Die Mono- und Dieäureadditionssalze der Basen der Formel I sind nioht nur, nie dies im folgenden noch näher auegeführt wird, als desinfizierende und hygienisoh wirkende Mittel ver~

wendbar, sondern sie eignen sich auoh zur Charakterisierung oder Identifizierung der freien Basen und zu Abtrennungs- oder Reinigungsverfahren· Darüber hinaus reagieren die Säureaddltionasalze mit starken Basen, wie beispielsweise Alkalihydroxyden, wobei die freien Basen gewonnen werden; dementsprechend sind alle Salze, unbeachtet ihrer Lusllohkelt, Toxizität, physikalischen Jona oder ähnlichen Merkmalen, die einem Säureadditionssalz zu eigen sind, für die erfindungsgemäesen Zweoke verwand-» bar, da .aus ihnen die freien Basen gewonnen werden können·

Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor« dabs, falls eines oder mehrere der charakteristischen Merkmale, wie bei« epielsweise Löslichkeit, Nolekulargewioht, physikalisehes Aussehen, Toxleität oder dergl.,ein gegebenes Säureadditionesalz für einen speziellen Verwendungszweck ungeeignet mrohen, beispielsweise stur Verwendung als antibakterielles Mittel oder bei einem Abtrenn- oder Beinlgungeverfahren eto., das Säure» additionssalze in die freie Base umgewandelt und dann ansohliessend in ein anderes, geeigneteres S&ureaddltionssalz umgewan-

delt werden kann, beispielsweise In ein pharmazeutisch verträgliches Salz, sofern eine pharmazeutische Verwendung beabsichtigt let.

JAiIiOi'- BADOBIGUMAi

erfindungsgemässen in 1,1 »-Stellung überbrückten bis-(5-i %9Talkylbignanide) bilden mit bestimmten Metallsalzen stabile fdordinationeverbindungen. Die erhaltenen Komplexe besitzen a«:ibakterielle Eigenschaften, die jenen der nicht in komplexer Fo vim Torilegenden durch Brücken verbundenen bis-(Biguanide) entsprechen· Sie bis-(Biguanid)*«4C9ordinationsverbindungen mit irgendeinem der schwereren Metallionen, von denen bekennt ist* daee ei» sur Bildimg von JSfoordlnationsverbindungen in der Lage sind, werden nach einem Verfahren'hergestellt, welches darin besteht, dass die bis-(Biguanid )-Verbindung, entweder in Form der freien Base oder in Form dee 8äureadditionasalzes, mit einem überschuss des in Frage kommenden Metallsalzes umgesetzt

wird. Daa Verhältnis des Qehaltee en bis-(Biguanid) zu Metallionen in dem erhaltenen Komplex hängt von der Koordinations zahl des im einzelnen verwendeten Hetallionens ab« Ist das Anion des bis-(Guanid)-SäureadditioneealBee und des verwendeten Metall» salzee nioht dasselbe, so hat es sich als geeignet erwiesen, die Umsetzung in Gegenwart eines AlkalihydroxydübereohuaeoB . (beispielsweise Hatriumhydroxyd) durohsufUhren, wobei die Soor»- dinatlbnever'bindung als Hydroxyd anfällt« das in den meisten Fällen kann löslich ist und mühelos isoliert werden kann· Beispiele für geeignete schwerere Metallionen, die mit den exfin-

dunjtaftejfeiuieii bie-(Bigaettiden) Komplexe dieser Art bilden, sind beispielsweise Y(IV), Or(UI), Mn(III), Hn(IV), Go(II),

BAD ORiGtNAl;

ItJvJi. IU

Co(IV), Hi(II), Ou(II), Zn(II), Pd(II), Re(V) und Os(VI).

Die allgemeine Formel I wiedergegebenen erfin~ dungsgemässen Verbindungen, bei denen ζ » 2 ist, werden in bequemer Weise nach einem Verfahren erhalten, welohes darin besteht, dass ein in 1,1 ·-Stellung duroh eine Brücke verbundenes bie(?-Oyanoguanidin), das die Strukturformel

HH-η
HO-HH-O-H-H II

■ HH j

VO-HH-O-H-H

besitzt, mit ungefähr 2 Hol eines Alkyl- oder Dialkylamins der Strukturformel

R-H-H III j

R' ;

in Form eines geeigneten Säureadditionssalzes« beispielsweise des Hydrochloride* umgesetzt wird; A₉ R und R* besitzen die oben angegebene'Bedeutung· Siesee Verfahren wird duroh gemeinsames Erhitzen der Reaktionstellnehmer entweder in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie beispielsweise 2-£thoxy-. äthanol, 2-Methoxyäthanol oder o~Diehlorbeneol_v oder als Sohneis· ohne ein Verdünnungsmittel durchgeführt« Es wurde ge-

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funden, daae es im allgemeinen bequem ist und zu zufriedenstellenden Ergebnissen führt, wenn man eine Mischung des in 1,1'«Stellung über eine BrUoke verbundenen bie(3-Cyanoguanidins) (Formel IZ) und des Hydrochloride dee Amins (Formel III) in einem Paraffin- oder ölbad bei einer Temperatur von 125-175° achmilzt, und zwar solange, bis die Reaktion vollständig abgelaufen 1st· Das Reaktionsprodukt, das die Dihydroehlorldfοrm eines in 1,1 '-Stellung duroh eine BrÜoke verbundenen bis(5-HÖher« alkylbiguanide) der Formel I (x«2) darstellt, besitzt im allgemeinen eine geringe löslichkeit in Wasser und wird leicht durch Zugabe Von Wasser und Sammeln des Produkts auf einem filter isoliert·

Gewünsohtenfalle wird das bis (Säureadditionssalz) duroh Behandeln mit 2 Hol&quivalenten einer starken Base, wie beispielsweise ffatriumhydroxyd, in die entsprechende freie Base dor Formel I umgewandelt. Diese freie Base kann als solche verwendet werden, sie kann aber auch in jedes gewünschte Säureadditionssalz Überführt werden. Wahlweise kann das Säureadditionssalz duroh Behandeln einer Lösung des ursprünglichen bis (Biguanid )-aäureadditionssalaes mit einem Ionenaustausoherharζ nach bekannten Methoden, in ein.anderes Säureadditionssalz umgewandelt werden.

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BAD

Oemäse einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein anderes Verfahren zur Herstellung neuer bis(Biguanid)-verbindungen geschaffen, welches darin besteht» dass ein geeignetes Säureadditionssals, beispielsweise das Dihydroohlοrid, eines /Hfty'VeTflfliwrt^fl der Strukturformel

H₂N-A-HH₂ IV

mit ungefähr 2 UbI eines 1-(Höher82kyl)~3~oyanoguanidins der Strukturformel

NH

' ' R-N-8~KH»Olf ^V

R·

umgesetzt wird» worin A, R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Dieses Verfahren wird in bequemer Weise durch gemeinsames Erhitzen der Beaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Nitro "benzol, durchgeführt, oder es werden das Diamin in Form seiner freien Base» die Höhoralkyloyanoguanidine und Pyridinhydroohlorid in Pyridinlösung erhitzt. Das Reaktionsprodukt, und zwar das Dihydroohlorid einer Base der Formel I, weist im allgemeinen eine geringe Löslichkeit in dem Lösungsmittel auf und wird in bequemer Weise durch herkömmliche Verfahren, wie beispielsweise Sammeln auf einem Filter, isoliert·

BAD ORiQtNAL

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·· 15 "

Bei jedem der vorstehend beschriebenen Verfahren kann das Cyanoguanidin durch den entsprechenden Ajnidino-o-alkylharnstoff ersetzt werden, der aus der Oyanoguanidinverbindung duroh Umsetzung der letzteren mit einem Alkenol in Gegenwart von trooke~ nem Chlorwasserstoff nach bekannten Verfahren hergestellt wird.

Die in 1,1 '-Stellung durch eine Brücke verbundenen bis(3-Cyano·- guanidine) (Formel II) und die höheren Alkylamino (Formel III)» die bei dem ersten der vorstehend beschriebenen Verfahren als Ausgangematerialien zur Herstellung der neuen Verbindungen verwendet würden, und die duroh Brücken verbundene ι Diamine (Formel IY), · die bei dem zweiten Herstellungsverfahren eingesetzt wurden» sind alle wohlbekannte Verbindungen, die leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden können _o Beispieleweise werden die in -1,1 *-Steilung durch Brüoken verbundenen bis(3-0yanoguanidine) (Formel II) in bequemer Welse durch Umsetzung des entsprechenden duroh Brüoken verbundenen Diamine (Formel IV) in form seines Dihydrochloride mit 2 UoI Natriumdioyanamid in j

siedendem Butanol hergestellt« '

Die 1-H0heralkyl*~3~O9anoguanidine der Formel V sind ebenfalls bekannte Verbindungen und werden duroh Umsetzung von ungefähr äquimolaren Kengen eines geeigneten höheren Allylamine (Formel III) in Form seines Säureaddltionsealzes, beispielsweise in Form seines Hydrochloride, und eines Alkalidloyanamids, wie

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beiepieleweiee Hatriumdloyanamid oder Kaliumdioyanainid, gemäss folgender Reaktionsgleichung erhalten:

HH

R - ΗΗ.Ή01 + KaH(OIT)J, R-H-O-NH-OH i· i·

Beispielewelse werden das Hydroohlorid des höheren (formel III) (oder wahlweiee äquivalente Mengen des höheren Alkylamins und Chlorwasserstoff« in 2?onn von Salzsäure) und Hatrlumdioyanamid in Wasser erhitzt, wobei das erhaltene Produkt» welches aus der Lösung ausfällt, duroh Filtration isoliert wird«

Die Verbindungen der Formel I, in denen χ « 1 ist, und ewar in 111 ♦-Stellung duroh Brtioken verbundene bis-(3-Höheralkylguanidine) werden gewöhnlich nach einem Verfahren hergestellt« / welches darin besteht« dass ein H-Höheralkyl-S-alkylisothluronixua-ί halogenid mit der Strukturformel

S-Alkyl

R-H-O- HH.HX VII i<

mit einem duroh eine Brücke verbunaenen /min der Formel IVt ι

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BAD OWÖINAt

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worin R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und . χ Halogen darstellt« umgesetzt wird· Das Verfahren wird durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmer entweder in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie baispielsweise eines j niedrigen Alkanols, z.B. Xthanol, Isopropylalkohol, Ieoamyl* i alkohol und dergl«, oder in der Sohmelze in Abwesenheit eines j Verdünnungsmittels durchgeführt. Allgemein hat es sich ale j zweokmaeeig erwiesen, eine Mischung des eine Brücke enthalten- I den Amins und eines N-Höheralkyl-S-äthylisothiuroniumhalogenids I | in Isoamylalkohol solange unter Rückfluss zu kochen, bis die Umsetzung beendet ist· Das Reaktionsprodukt« welches das Dihydrohalogenid eines in 1,1·-Stellung durch eine Brücke ver~ bundenen bl8~(3~Hö*heralkylguanidins) der Formel I (χ « 1) darstellt, kann aus der Isöamylalkohollusung durch Zugabe von Äther ausgefällt und leioht isoliert werden*

OewUnsohtenfalls wird das in Salzform vorliegende Dihydrohalogenid in die entsprechende freie Base der Formel I durch Behandlung mit zwei Hol einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, umgewandelt· Die freie Base kann als solche verwendet oder in jedes beliebige andere gewünschte Säureadditionssalz überführt werden· Wahlwelse kann das Dihydrohalogenidsals durch Behandlung nach bekannten Verfahren mit einem geeigneten Ionen» j austaueoherharz in ein anderes Säureadditionssalz umgewandelt ! werden.

BAD ORl<a*MteHHO G

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Die N-HÖheralkyl~S«alkylisothiuroniinnhalogenide, die als Aus«- gangsmateriallen zur Herstellung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, sind an sioh bekannte Verbindungen» die. leicht naoh bereits beschriebenen Verfahren hergestellt werden können· Beispielsweise werden die Ii--Höheralkyl-· S-äthylisothiuroniumjodide in bequemer Weise durch Umsetzung von Äthyl j ο dia mit den entsprechenden Ef-Höheralkyl thioharnstoff en hergestelltt wobei letztere wiederum durch Erhitzen der TMooyanatsalze von Aminen der vorstehend angegebenen Formel III naoh ebenfalle bekannten Verfahren erhalten verdiene Wahlweise werden die Thioharnstoffe durch Umsetzung von Ammoniak mit dem entsprechenden höheren Alkylisothiooyanat gewonnen· Die höheren Alkylisothiocyanate werden ihrerseits wiederum naoh bekannten Verfahren aus den höheren Alkylamlnen und !Ehiophosg-en hergestellt.

Die erfindungsgemässen neuen Basen der Formel I sowie ihre Mono» und Dlsäureaddltlonssalze sind wertvolle antibakterielle und fungizide Mittel· Bei einer Prüfung durch Sfcandard-ReihenverdUnnungsverfahren haben diese Verbindungen eine bakterizide, bakteriostatisohe, fungizide und fungistatleche Aktivität in vitro gezeigt· Darüber hinaus weisen einige dieser Verbindungen eins

Viren, wie beispielsweise Aktivität gegen/Influenzavlren auf, während andere gegen Würmer,

Insbesondere gegen Strongyloides rattl, wirksam sind.

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BAD

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Zusätzlich ,haben eioh die huheralkylsubetituierten Verbindungen der !formel I (in denen R ungefähr 12 bis ungefähr 16 Atome in der Kette besitzt) als wertvolle Haut- und Haarpflegemittel erwiesen. Sie neuen Basen der Formel Z und ihre Mono- und Dieäureadditionsealze sind als desinfizierende und hygienieohe Mittel zur Anwendung auf lebende und nioht-lebende Oberflächen geeignet, wobei .sie in ttblioher Weise duroh Auftupfen, Aufsprühen_t Eintauohen, Spülen und dergl· aufgetragen werden. Je naoh dem beabsichtigten Verwendungszweck werden die Verbindungen in w&Sriger Löeung, wie beispielswe.iee in Wasser oder in wäßrigen Reinigungalösungen, oder in Porm von Lösungen in organischen Lösungsmitteln verwendet. Einige der Verbindungen haben sich als besondere .nützlich zur antibakteriellen und fungiziden Ausrüstung von Baumwollbekleidungestttoken erwiesen.

Sie erfindungsgemäse en Verbindungen , beispielsweis e 1»1 '· -Hexa« methylen-bis^5-(2-äthylhexyl)biguanid7»dihydroohlorid, haben sich naoh Standardtestverf ehren als wertvolle Pflanaenfungieide und «bakterizide erwiesen· Beispielsweise sind sie ge· gen Rflanzenkrankhelten wirksam, wie späte Trockenfäule (late blight) (Phytophthora infestana) und bakterielle Flecken (Zantomonae vesioatoria) auf Tomaten (lyooperaioon esoulentum), Bohnqnrost (Uromyoee phaseoli typioa) auf gefleckten Peldbohnen (Fhaeeolue vulgaris), Teuerbrand (fire blight)- (Erwinia amylovera) auf Äpfeln (Malus sylvestria) sowie Sabakrotlauf (Pseudomonas tabaoi) auf Tabak (Nicotinia tabaoum).

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Die hervorragende antibakterielle und fungizide Aktivität der neuen bis-(Biguanid)-Verbindung en war im Hinbliok auf ihre relativ geringe Aktivität, die die bekannten niederen Alkyl-bie-(biguanid ^Verbindungen besitzen, überraschend ο Die folgende Tabelle zeigt die grosso-bakteriostatisohe, bakterizide, fungistatische und fungizide Wirkung der höheren Alkylverbindungen, die eine Hexamethylengruppe besitzen, im Vergleich zu den -Aktivitäten der entsprechenden niederen Alky !verbindungen, die durch die n-Butyl-Verbindungen vertreten sind«

Tabelle

NH . NH MH NH

ß—BH—Οτ-ΙϊΗ—0—'KH(OH₂ )g—WH—0—BH-C—KH-R. 2HCl ■

Antibakterielle Aktivität in vitro Fungizide Aktivität

in vitro

Bakterloatatisch in p.p.m Pungistatisoh In ρ·ρ·ιη· Bakterizid Fungizid

Staph. B, 01. Pb. T. men ta- As. H. aureus Typhi Wel'ohli aeru- grophytes nlger XTbI-

glnosa

n-Hexyl

a-Heptyl §^§ §^f ff§ !§$ n-Ootyl

2-Ithyl- ^50 I4O 2,5

*)n-Butyl "2Ϊ> 775* 5 ♦) Stand der Teohnik

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	1,00 TO	cans
	100 T5ö"
	100	no ΤοΤδ"
4t§	100 Τδϋ	10 Yo
10 10"		10 Τΰ
100	100 T5G

~ 21 ~

So sind beispielsweise die n~Hexylverbindungen gQgon S-fcaph. aureuB ale bakteriostatisohe Mittel 10mal aktiver und ale bakterizide Mittel 25mal «irksamer ale die n-Butyl~Verbindungen·

Sie angegebenen chemischen Strukturen der erfindungsgemäseen Verbindungen stützen eioh auf ihre Herstellungsverfahren und werden duroh Infrarot- und Elementaranalyeen bestätigt«

Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu besohränken·

Beispiel 1 "

1,1 '-Hexamethylen-bis^-hexylbiguanid/ Sine Mischung von 25 g (0,1 Mol) 1,1 •-Hexamethylen-bis^-oyano-· guanidin/ und 27,6 g (0,2 Mol) n-Hexylaminhydroohlorid wurden unter Rühren in einem Paraffinbad mit einer Temperatur von 150 bis 155°O 4 Stunden lang erhitzt· Die sich zuerst bildende Izlaxe Sohmelze verfestigt sich sum Teil nach ungefähr 3 Stunden« Haoh dem Kühlen wurde die Mischung zerstossen und in 25 ml siedendem Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Abkühlen wurde eine weisse pastenartige Masset die aus unreinem 1,1 ♦•-Hexamethylen-liia- ^-hexylbiguanid/ in 'orm seines Dihydroohloridealzea bestand, erhalten· Wiederholte TTmkristallisation aus Ithanol/Ssslgester

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lieferte reines 1,1 ♦-Heiamethylen-"bie/5-hexylbiguani d/-dihydroohlorid mit einem Schmelzpunkt von 193*7 bis 196,1⁰C (korrigiert)·

Sie freie Base des 1,1 ^l-Hexamethylen-bis^-hexylbiguanids7 wird duroh Auflösen des Dihydroohloridsalzes in Äthylalkohol und Zugabe von zwei Moläquivalenten Natriumhydroxid zu der Lösung, Sowie Eingiessen der erhaltenen Misohung In die fünffache Wasr eermenge (bezogen auf das Volumen) und Abtrennen des erhaltenen Produktes hergestellt·

Das Diaoetat des 1,1 ^f-Hexemethylen-bis^--he2ylbiguanids7 wird aus der freien Base duroh Umsetzung derselben mit zwei Ko!äquivalenten Essigsäure hergestellt·

Beispiel 2

1,1 ^l-Hexamethylen-bis/$-(n-heptyl )biguanid7

^ Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 25 & (O₉I Mol) 1,1'-Hexamethylen-"bis^5-oyanoguanidin7 mit 30,4 g (0,2 Mol) n~Heptylaminhydroohlorid umgesetzt· Kaoh der Timkristallisation aus siedendem Wasser hat das derart hergestellte reine 1₍1'-Hezamethylen-bl8^5-(n-hept7l)biguanid7 ⁵^ ^Porm seines Sihydroohloride einen Schmelzpunkt von 187 «6 bis 191,6⁰C (korrigiert)·

9098147 118$

Beispiel 3

1,1 ^l-Hexamethylen-bis^5-(n-ootyl)bigu8niä7

Faoh der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise v/erden 22,2 g (0,09 Mol) 1,1 •-Hexajaethylen-bis^-cyanoguanidin/ mit 29,4 g (0,18 Mol) n-Ootylaminhydrochlorid umgesetzt. flach der TJmkristallisation aus siedendem Wasser besitzt das reine 1,1'-Hexamethyleri-bis^5-(n-ootyl)biguanicl7 in Form seines Dihydrochloride einen Sohmelzpunkt von 180,6 bis 185,4-⁰O (korrigiert

Beispiel 4

1,1 ^f~Hexamethylen--bis^-(2-ätliyllie3cyl)biguaniä7

Naoh der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise werden 16 g (0,06 Hol) 1,1 •-Hexamethylen-bie^S-oyanoguanidin/ mit 20 g (0,12 Hol) 2-Xthylhexylaminhydroohlorid umgesetzt· Haeh der Umkrietallisation aus Methanol/Xther besitzt das auf diese Weise hergestellte reine 1,1 ^l-Hexamethylen-bis₄/5-(2-äthylhexyl)-blguanid In Form seines Dihydrochloridsalzes einen Schmelzpunkt von 220,6 bis 223,4⁰O (korrigiert)«

Duroh eine 0,5/^ige Lösung von 1,1 ^l-Hexamethylen~bis^5-(2-äthylhexyl)biguanid7dihydroohlorid in Äthylalkohol wurden Baumwolle bekleldungsstttoko gezogen und aneohliessend duroh eine Reihe von Auequetsohwalsen geführt; naoh dieeor Behandlung waren in den Bekleidungsstücken ble au 70 $ Xtfaung, bezogen auf das Ge-

9098U/ii8 5

«loht der trockenen Bekleidungsstücke, aufgesogen. Die nassen Bekleidungsstücke wurden ansohliessend in einem Ofen bei einer Temperatur von 7O⁰O (160⁰P) solange erwärmt» bis sie trocken waren« Die derart behandelten Bekleidungsstücke wurden dann . naoh dem von Paul A. Majors im "Amertoan Dyestuff Reporter" 48. Hr. 3» Seite 91-93 (1959) beschriebenen Verfahren geprüft ι es stellte sich dabei heraus, dass sie einen antibakteriell

wirkenden Überzug besessen, der sowohl gegen Waschen als ' auch gegen Bleichen in hohem Maße resistent war und noch naoh 20 Waeohungen in einem Wasser, das ein handelsübliches anioni- * aohes Waschmittel enthielt, eine starke antibakterielle Aktivität gegen Staphylococcus aureus besass«

Zusätzlich su der hervorragenden antibakteriellen und fungi~ slden Aktivität» die aus der vorstehenden Tabelle hervorgeht, erwies sieh das 1₉1*-Hexamethylen-bls^-(2-'äthylhezyl)biguanid_<7^f bei fünftägiger oraler Verabreichung in Form des Bydroohloridoalsee in Dosen von 50 mg/kg pro Sag zur Bekämpfung von Strongyloids ratti-Infektionen in Ratten ale sehr wirksam.

Beispiel 5

1,1^f-(p-Phenylen)-bie/5-(n-ootyl)biguBnid7

Sine IriJoung, die 1,9 g (0,018 Mol) p-Ehenylendiamin, 7 g (0,036 XoI) 1-(n-0otyl)-3-oyanoguanidin und 5,0 g (0,046 Mol) Pyridinhydrochlorid in 30 ml Pyridin enthielt, wurde 5 Stunden

9098U/1185

lang unter BÜokfluse gehalten. Nachdem die Reaktionsmisohung abgekühlt war, wurde der Niederschlag, der eioh gebildet hatte» durch Filtration entfernt· See Rohprodukt wurde aus Hethanol/Rtherj umkristallisiert» wobei reines 1,1'-(p-Phenylen)-bie^-(n-ootyl)-biguanid7 In ?oxm seines Dihydroohloridsalzeβ erhalten wurde, dos einen Schmelzpunkt von 250,8 bis 252,8⁰O (korrigiert) beease«

Beispiel 6

1,1 ^l-He:camethylen-bie^5-(2-äthylhexyl )biguanid7~Kobalt

Einer Lösung,, die 5,0 g 1,1'-Hexamethylen-bie^-(2~äthylhexyl)~ biguanid/dlhydroohlorid (Beispiel 4-) in 250 ml Wasser enthielt» wurden 6 al einer 355&gen Natriumhydroxydlöeuiig zugesetzt, worauf die Käeohung auf einem Dampfbad erhitzt wurde· Tropfenv/alse wurde eine L8oung zugegeben, die 5 g Kobalt(II)-nitrathexahydrat in 250 ml Wasser enthielt, worauf die erhaltene Mischung nach erfolgter Zugabe eine weitere halbe Stunde erhitzt und ansohlieseend abkühlen gelaasen wurde· Der erhaltene Niederschlag sohlen eine Mischling von zwei festen Stoffen zu sein. Die Mischung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der zurückbleibende feste Stoff durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen« Der auf diese Weise hergestellte 1,1'-Hexamethyleneis/5-(2-äthyihexyl)biguanid7-Kobaltkomplex, der ein Verhältnis von 3 Molekttlen bis-(Biguanid) mit zwei Kobalt(II)ionen aufwies, war bei 300°0 nioht schmelzbar·

9 0 9 8 U / 1 1 8 5

Beispiel 7

1,1^lHexamethylen-bi8/5-dodeoylbiguanid7

tfaofc der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden

20.5 g (0,081 Mol) 1,1*-I£exame-thylen-bis/5-eyanoguanidis7 mit

35.6 g (O₉16 Hol) n-Dodeoylaminhydroohlorid umgesetzt· Nach der TJmkristallisation aus Methanol/Äther und Wasser wies das auf diese Weise hergestellte reine 1,1 »-Hexamethylen-bis^-dodeoylbiguanid7'in Porm seines Dihydroohloridsalzes einen Schmelzpunkt Ton 189,8 bis 191,8⁰G (korrigiert) auf.

Beispiel 8

1,1-Hexamethylen-biB^/5~decylbiguanid7

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 24,2 g (0,097 Mol) 1,1 •-Hexamethylen-bis/J-oyanoguanidin/ mit 30 g (0,155 Mol) Deoylaminhydroohlorid umgesetzt» Nach der Umkristallisation aus Methanol/Xther und aus Äthanol hatte das auf diese Weise hergestellte reins 1,1 'Hexamethylen-bis/^-decylbiguanid/ in Form seines Dihydroohloridsal2es einen Schmelzpunlst von 180,0 bis 183,.0⁰O (korrigiert).

Beispiel 9

1,1 ^l-Hexamethylen-bis^-nonylbiguanid7

Naoh der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeiteweise vairden 20,2 g (0,08 Mol) !,!»-Hexamethylen-biö^-cyanoguanidin/ mit 29 g

9 0 9 8 1 4 / 1 1 ft ί
BAOOR)QMM.

U93210

~ 27 -

(O₉16 Mol) n-Honylaminhydroohlorid umgesetzt· Naoh der Uiakristallisation aus Äthanol wies das auf diese Weise hergestellte reine 1_t1^f-Hexamethylen-bie^4ionylbiguanid7 in 3?orm seines Dihydrochloride alsses einen Schmelzpunkt von 184,0 bis 186,0⁰O (korrigiert) auf·

Beispiel 10

1,1 '-Hexamethylen-bis^-hexylgusiiidin/

Einer Suspension von 12 g Hexylthioharnstoff in 20 ml absolutem Alkohol wurden tropfenweise und unter Rühren 13 g Äthyl-3 ο did zugesetzt. Naoh Beendigung der Zugabe wurde die Mischung θ Stunden lang unter HUpkfluss gehalten. Das ^lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der aus S-Äthyl~H-hexylieothiuroniumjodid bestehende Rückstand in 20 ml Isoamylalkohol gelöst· Dieser Lösung wurden 4,4 g Hexamethylendiamin augegeben und die erhaltene lösung 3 Stunden lang unter Rückfluss gehalten· Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und hinterliess einen öligen Rückstand, der aus rohem 1,1 ^l~Hexametbylen-bis_//Eexylguanidin7 in Form seines Dihydro jodidaaieee bestand. Das rohe Dihydro3odid wurde in 150 ml Xthanol gelöst und durch eine Säule laufengelassen» die ein handelsübliches Ohloridionen-Auetauscherhars enthielt. Das Lösungsmittel wurde aus dem KLuat entfernt und der Rückstand, der aus 1_v1*~Hexamethylen-bis^3-hexylguanidin7 in Torrn seines

9098U/11I5

Bydroohlorids bestand» aus Äthanol/Ohloroform umkristalllsiert· Dieses Sale hatte einen Sohmelepunlct bei 161 bis 164⁰O.

1_y1^examethylen-*bis^5-*liexylguanidin7 in Form seines Hydroohlorid« ealaes hatte bei folgenden Konzentrationen bakterialde (Bo) und bakterioatatisohe (Bs) Wirkungen»

"So in ppm (in vitro)

Staph. Ej, OT. Ps,

aureus ;' - typhl welohli aeniglnoeq

Beispiel 11

·-Hexemethylen-bie/5-ootylguanldin7

Kach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise wurde H^otyl--3^thyliBothiiironliim3oclid (hergestellt ans H~Ootylthioharnstoff und Xthyljodld) mit Hexamethylendiamin in Äthanol sur TfinsetBong gebraoht· Das erhaltene 1,1 •-Hexamethylen-bie- ^J«oetylguanidin7 in Form des Bydroehloridsalses wurde - in Äthanol gelöst - duroh eine Säule geeohiokt, die ein ChlorlaioneneußtauscherharE enthielt. Das erhaltene 1,1 •-Heiamethylenbie^5-ootylguanidin7 in Porm des Hydroohloridealssee hatte nach der Tbakristallisation aus Xthanol/Bseigester einen Schmelzpunkt von 175 bis 176⁰O.

9098U/1ie5

1,1 '-Hexamethylen-bis^-ootylguanidin/ in Form seines Hydro*- " ohloridsalaes zeigte bei folgenden Konzentrationen bakterizide (Bo) und bakterlostatisohe (Bs) Wirkungen!

Bs

5o In ppm (is vitro)

Staph, JS^ Cl- Ps._r

aureua . tarphi weXohii aeruginosa

0,75 ' 5. . 2j5 25

^T² f *2tt W

BoIsT)IqX 12

1,1 '-Hexamethylen-bie^~deoylguanidin7

ffaoh der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise wurde IT-Deoyl-S-äthylisotiiiuroniumjodid (hergestellt aus li-Dscyltbioharnstoff und Xthyljodld) mit Hexamethylendiamin in Äthanol umgesetzt· Bas erhaltene 1,1 '-Hexamethylen-bis^-decylguanidin/ in Porm dee Hydro Jodideal ζ es wurde durch Behandlung mit einem lonenaustausoherharz in das Hydro ohlo rid sal a umgewandelt· Bas als Hydroohlorid erhaltene !,!'—Hexamethylen^bis/^^e hatte nach der tJmkristallisatlon aus Äthanol/Bssigester einen Schmelzpunkt von 184 bis 186⁰O*

1,1'-Hexamethylen-bis^-deoylguanldin/ i& ?orm seines Hydroohloridealzee zeigte bei folgenden Konzentrationen bakterizide

9098U/11*5

(Bo) und bakteriostatisohe (Bs) Wirkungen«

Bs

B"c in ppm (in vitro)

Staph. Jg., 01. Ps₂. aureus wphi welohii aeruglnooa

* Haoh der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise können folgende Verbindungen ebenfalls aus 1 _f1*--Eexame-6hylen~bis- ^5-oyanoguanidin7 v*& dem angegebenen Jlmin hergestellt werden:

1,1 ^l-Hexaiaethylen-bio^-(2"'äthoxyäthy 1) biguanid/ als das Dihydroohlorid aus 2-Äthoxyä"tliylaiain}iydrochlorid.

1,1 ^t-Hexaaaethylen-bi0^5-(3-isobutoxypropyl)'biguanid7 als dao Sihydroohlorid aus 3-Isobutoxypropylaminliydroolaloriä.

1*1 ^>-Hezanethylen-*bie^-*(3--i8opropylxaeroap1;opropyl)biguanid7 in Torrn des Dihydrochloride aus 3-l80propylmeroaptopropylamin» hydroohlorid. Sie letztere Verbindung kann durch Umsetzung von Isopropylmercaptan und Acrylnitril und anschliessende Reduktion des erhaltenen fi^Isopropylineroaptopropionitrils mit Wasserstoff über Baney-Hiokel sowie durch darauffolgende Zugabe von Salzeäure hergestellt werden.

9098Η/1ί8δ

BAD ORIGINAL

1,1 ^f-Hexamethylon-Ms/5-(6-me-thylmeroaptohexyl)bißuaiiid7.1n Form des Dihydrochloride aus o-Me-thylmercaptohezylarainhydroohlorid.

1,1 •-Hexamethylen-bie^-iT-metliylniercaptoheptylJbiguimid/ In Form dee Dihydrochloride atm 7-Hethylmeroaptokeptylarainhydro~ ohioarid· ,

1,1 »-Hexamethylen-bis^-C^pentylmerοaptobutyl) biguanid/ in Form dee Dihydrochloride aus 4~?entylmeroaptobu1^laminhydro~ ohlorid^

• _t

1,1 ^l-Hex&methylen-bia^-(8-"methylnieroaptoootyl)biguanid7 in Porm des Dihydroohlorids aus e-Methylmercaptooctylaminhydrochlorid.

1,1 '-Heiamethylen-biB^H-Ca-hexyloxy-i'-methyläthylJbiguanid/ in Form des Dihydrochloride aus 2-Hexyloxy-1-methyläthylaminhydroohlorid.

1,1 ^l-HeiamethylGn-bie_i/5~(2-propyloxy-1-methyläthyl)biguanid7 in Form des Dihydroohlorids aus 4-Propyloiy-i-methyläiäiylaminhydroohlorid«

909814/1186

1,1 »-Hexamethylön-bie^S-C^propyloxy-t, 1-methylbirfcyl)-bignanlg/ in Form des Dihydrochloride aus 4-JPropylo3gr-1-nGthyl butylamiahydroclilorid.

1,1'-Hexamöthylen-biB^-iT-metiioxyhoptyDbigiifinia/ in Form des Dihydrochloride aus 7^thoxyheptylaminhydroohlorld·

1_t1«-Hexame-tliylon-ble^5-(5*-ieopropo3cypropyl)biguaniä7 in Form des Dihydrochloride aus 3-Ieopropoxypropylconinhydroohloriä.

in Form

des JULhydroÖhlorids aus 5^Propyloxy pro pyl ami nhydro chlor id.

1,1^#-.Hexamethylen-bis/5-liexadeoylbiguanid7 in Form dee Dihydrochloride ans Hexadeoylaraiahydrooklorid.

I.I^Hexamethylen-biB^-tetradeoylbiguanid/ in Form dee Dihydro« ohlorideoalees aus Tetradeoylaminhydroohlorld.

1,1' "Hexametliylen-bie^f-(4,8 _f 12-trimethyltridecyl) biguanid/ in Form des HydroohlorldsalEee aus 4.8_f12-TriBethyltridöoylaiain· hydrochlorid,

Karh der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise könnon folgende Verbindungen aus dem angegebenen« durch eine BrÜoke Terbundenen Oyanoguanidin und dem angegebenen Aminhydroohlorid hergestellt werdent 9098UZiVoS

U93210 « 33 -

1,1 ^r-(2-Methyl-1 ,4~

dihydroohlorld ans n-Heptylaiainhydrochlorid und 1,1 '-(a-1,4~butylen)-bis(3~oysaoguenidin), wobei letzteres aus 2-Methyl-1 _f ^butylendiamindlhydroohlorid und ITatrlumdicyananld hergestellt «1χδ·

1,1 •-(p~Xy5_>ylen)-biB_i/5-<2--äthylhe3cyl)biguania7dihyaroohlorid aus a-Xthylhöxyleminhydrochlorid und 1_t1'-(p~Xylylen)~bi8-(5-cyanoguanidln), welches seinerseits aus p-Xylylendiamin-· dihydxoohlorid und Katriumdioyanaraid erhalten wird·

1 ti ^l-(2,3_t5»6-.Ietrachlor-p-xylylen)-"bis^-(2-äthylhexyl)" biguanid/dihydrochlorid aus 2-Xthylhexylaminhydroohlorid und 1,1'-(2,^f5»6-Tetraohlor~p~xylylea)«bie(3-cyanoguanidin)_f wobei letsterea aus Oi, o(^>*'-l>iamino-2₉3_t5>6~tetraohlor-p~zylol<» dihydroohlorid und Hatriumdioyanamid gewonnen wird.

aus 1,1'-Oo-tamethylen-bis^-cyanoguanidin/und N-Hexyl-N-^methyl aminhydroohlörid.

1 _f 1 •-(a.StS

M^uanid7dihydroohlorid aus 2-Ä-bhylhexylaminhydrochlorid und

1,1*-(2,3»5»6-Tetramethyl~p~xylylon)-bis(3-oyanoguanidin, wobei

9098U/1.185

letzteres aus ayJjStß

ohlorid und Hatriumdioyanamid hergestellt wird·

1,1 •-(2~0hlor~p«xylylen)-bie^i>-ootylbiguaniä7diliyärochlorid bus Ootylaminhydrochlorid und 1,1*-(2-Chlor«-p-xylylen)-biB~ (3-oyanoguanidin), wobei letzereo aus 2-0hlor~p-xyloldiaxain dlhydrochlorid und Hatriumdioyanamid erhalten wird·

ohlorid aus Ootylamindihydroohlorid und 1,1^f-/Tp-?henylen)-.bi8(äthylen^7~bi8(3-oyanoguenidin)_v wobei letzteres aus
p-Phenylen-M e(Q,Q* -äthylamin) dihydro ohl ο rid und Hatriundioyanamid hergestellt wird.

aus Ootylaninnydroohlorid und 1,1 •-

ii.5-V»yanoguanidin7» v/obei letzteres aus Cxy-bis(p-phenylen)-dlaoindihydroohlorid und Hätriumdlcyanamid hergestellt v/ird.

1 ti 'r-03cy-bie^propylen7-bie/5«äthyl-5-(1,3"dimethyi«-3-methylmeroaptobutyl)biguanid7dihydrocnlorid aus 1,1'-Oxy-bis--

und 2T-Äthyl-If-(1,3~dimethyl-

3-a» thylmeroap tobutyl) aminhydroohlorid ·

9098U/1V85
BAD

H93210

1,1 ^l^xy-bie^propylei|7-biß^«methyl--5-(l"äthyl~2«mGthyl·-. · aeroaptopropyl)blguani§7dihydroohlorld aus !,V-Oxy-bie- ^ropylanZ-biB/J-oyanoguanidin/ und N-Methyl-ir-(1-äthyl«-2-methylneroaptopropyl)aminhydroohlorld·

ohlorid aus t,1'-Oxy-biB^propylenZ-bis^-cynaoguanidin/ und ir-Äthyl^lT-hexylamlnhydroohlorid.

Sie folgenden erfindungsgen&eeen Verbindungen können nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei die angegebenen substituierten Oyanoguanldine und die augegebenen 4uroh Brücken verbundenen Diamine verwendet werdent

1,1 *-(p_vp^t-Blphenylen)»blB^5^MhexylbigUfinid7dihydroohlorid aus i-Heayl-3-cyanoguanidin und Benzidindihydrochlorid·

1 ti •-Z²»5-DlÄethyl-p-phehylen«bie(äthyleni7~bi8^S»-heatyl-. biguanid/dihydroohlorid aus 1"Hexyl-3--<»yanoguanidin und 2« 2 ·«( 215-Dimethyl-p-phenylen)-bie^Sthylamin7dihydrochlorid.

1,1 »-^honylen-bie (1-.methyläthylenl7-bie^-hexylbiguanid7-dihydroonlorid aus 1-Hexy1-3-cyanoguanidin und 2,2^r~(Phenylen)~ bie^T«Haethyläthylejnin7dihydroohlorid.

9098U/1165
BAD

1,1 *-^£Γ _t

dihydroohiorid aus 1-Hexyl-3-oyanogUGnidin und 1,4~Öyolohöxanbie(metiiylamiii) dihydrochloride

1,1 •-Thio-biB^p-phenylenZ-bie^-octylbiguanid/ in Form flee Dihydroohloridealzes ons 1-0otyl-3~oyanoguanidin und 4,4'-bie^anilin7dihydroohlorid.

!I'Slfilbi^hlZbi^tlbiid/ in Form dee

Dihydrochloridsalzes aus 1-Ootyl-3-oyanoßuanidin und 4,4'-

1,1'-SuIionyl-bie^-phenylenj-bis^-ootylbiguanid/ in 7orm des Dihydroohloridoalsee ecaa 1-0otyl-3~oyanoguanldin und 4,4 '-SuIfonyl-bio/anilin/dihydrochlorid.

1_t1^l-(4,4^l-8tilben)-biB^5-ootylbiguanid7 in Form des Dihydro- f ohloridealzee aus 1~0otyl-3-oyanoguanidin und 4,4'-Stilben-4i8mindihydroChlorid·

1,1'-(1,5-Xylylen)-bie^5-octylbiguanid7 in Form des Dihydroohloridsalzea aus i-Ootyl-3-oyanoguanidln und 1,3-xyiylen~ diaaindihydrochlorid.

90 98U/ 11 85

BAD ORIGINAL

H93210

1,1^l-(1,2-3^lylea)-lKle^5-octylbiguanid7 in Form des Dihydrochloridealzes ana 1-0otyl~3-oyanoguanidin und 1,2-Xylylen·- diamindihydroohlorld·

1_f1^l-a!hio-l)i8^ithylen7«'biö^5«ootylbiguanid7 in ]?orm des Dihydroohloridealzee aue i-Ootyl-3-oyanoguanldin und 2,2'-Mo-Ms-

1,1 '-Thio-bie^Jropylen/'-bie/Si-ootylbiguanid/ in Form des Dihydroohloridsaleee aus 1-0otyl-3-cyanoguenidin und 3,3^f~Thio-bis-/propyleuninThydr ochlorid.

1,1 •-OxyTbie/Butylen/^bie^-ootylbiguanidT' in Form des Dihydrochloridealzes aus i-Ootyl-3-cyanoguanidin und 4,4'-0Xy-Ms- ^Butylamin/bydroohlorid ·

Die folgenden Verbindungen werden nach der in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, wobei entsprechende durch Briioken verbundene Diamine anstelle von Hexamethylendiamin verwendet werden ι

1₉1'-Ootanethylen.bie^~hexylguanidin7 in Form des Hydrojodidsalzes aus Ootamethylendiaiain·

909814/1180

BAD ORIGINAL

JAi-üame

1_t1«9)eoamethylen-l»is^-hexylguanidin7 in Porm dos Hydrojodidealzee aus Deoamethylendiamin.

1_t1'-3)odeoamethyien-bi8/5-hexylguanidin7 in Form dee Hydro jodld ealeee aus Dodecamothylendiamin.

1,1 *-Ji-thylen-bio/5-hexylguanidin/ in 3?orm des Hydrojodidsalzes aus Ethylendiamin.

¹»^lf*/r^»Äⁱ~(¹»^~^^ly^lonl7-^is^'-hexyl(juanidin7 in Porm des Hydrojodidsalzes aus Oi, Oi'..(1,4-Xylylondiamin). "

1_t4^!U^«4-Qyolohexon-^<biB(methylcnJi7~'bie/i-höxylguaniäin7 in Porm dee Hydrojodidealaes aus 1,4-0yclohe2an~bio(m8thylamin).

in Porm

dee Hydroohloridsalzoa aus i^-Phenylen-bis/Sthylenamin/ mit aneohlieseendem Ionenaust&usoh auf einem Ghloridionenaustausoherharz·

4—phenylenj-bis^-hexylguanidin/ in Ροή» des Hydroobloxidealsee euo 4»4'~0xy~bi8/anilin/ mit ansohliessendem Ionenaue taue oh in einem Chloridionenaue taue oherhar ζ ·

9098U/1 185

BAD ORIQiNAt

l ti ⁹-£1Xt <Χ»-(2,3,5,6-Tetraohlor~1 _f 4-xylyIen27-bie- ^3-hexyXguanidin7 in Form des HydroJodidealzee aus 2,3_t5,6-Tetrachlor-1,4-xylylendiemin·

1»1'-^S-Methyl-ijS-pentylenZ-bis^-hexylguanidin/ in Form des Hydro jodldealBos aus 2^Hethy 1-1,5-pentylendiamin·

1 ·1 '-ZAt Λ'-(2-Methyl-i ,^atylylenJ^-bie^J-hexylguanidin/ in Form des Hydrojodidealees aus 2-Methyl-1,4~3cylylendiamin.

1»1 ^l-(p»p^l-Blplienylen)-bie^5-hexylgiianidin7 in Form dee Hydrojodidealeee·· aus Bentsidin»

1,1 •-Oxy-bie/Sthylen/'-bie/^-hoxylgiienidin/ in Form des Hydrojodidealeeo aua 0xy-bie^lthylemin7«

in Form des Hydro«

iodidaeleee ans Thio-bia^athylamin7·

1₉1*-(4t4^t-8tilben)-bie^?«hexyXguanidin/ in Form des Hydrojodidealees aue 4_f4'-Stilbendieain·

1_t1«-(1_t3-.Xylylen)-bie^5-hexylg\ianidin7 in Form des Hydrojodidealsee aue 1.5-Xylylendiauin·

909814/1185

~ 40 - ■

Sie folgenden Verbindungen werden ebenfalls nach der in Bel-^. ,. spiel 10 beeohriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei das. entsprechende N-substituierte S-Aliylieothinronlumhalogenid anstelle von K-Hexyl-S-äthylisothiuroniuirjodid Yerwendet wird ι

1,1*-Hexene thylen~bie/3-dodeoylguanidin7 in Form des Eydrobromid« salzes ape H-Dodecyl-S-butylißothiuroniuiabromld, das ana

F If-Doäeoylthioharnstoff und Butylbromid hergestellt wird.

I₉I'~Hexamethylen-bie^£~(1,1,3,3-totramethylbutyl)guani ain/ in form des" Hydrojodidealzes aue N-(1,1,3,5-Tetrpinethylbutyl)-8-äthylieothiuroniuiaiodid, das aus 3i^(!»1r5,3-Tetramethyltutyl)-thioharnstoff und Xthyljodiö gewonnen wird.

I₉I ^t-Hoxamethyleii"bls^5-(5-methylmeroaptopanoyl) guanidin/ in Form des Hydrojodidsalsee aus IT-(5-Methylmeroaptopentyl«- SHnethyli8othiuroniumjodid₉ das aus lf-(5-Methyliaeroaptopentyl)-thioharnstoff und Hethyljodid hergestellt wird·

Sie folgenden Verbindungen werden ebenfalls naoh der in Beispiel 10 beeohriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei die an- . gegebenen Aaegangematerialien verwendet werden ι

909814/1185

guanidin/ la Form des HydrojodidsalzeB aus SuIf onyl~bi3( 1,4-phenylen)dlamin und K->^5-Ieo1}utozy)propyl7-'S*äth3rll8othiuronium» jodid» das aus ÄthylJodid und N^ 3-Ieobutoxypropyl) thioharnstoff hergestellt wird» wobei letzterer aus Ammoniak und 3-(Isobutoxy)-propylisothlooyanat gewonnen wird, wobei dieses wiederum aus 5-(Isobutoxy)propylamin und Thiophosgen erhalten wird.

1,1 •-Sulfinyl-bis/T ,4-phenylen7-bi.8^3,3-isopropy3jaeroapto)-propylguanidin7 In Form des Hydrojodidaalzeö aus SuIfinyl-bis-(1,4*-phenylen)dla»ln und 3T~^3-Isppropylmercapto)propyl/-B-äthyliBothiuroaiumjodid, das auo Äthyljodid und H-(3~l8opropylmeroapto<propyDtiiioharnstofx gewonnen wird, wobei letzterer aus Ammoniak und ^-leopropylmero&ptopropyllsothlooyanat hergestellt wird, welches seinerseits aus 3-l8opropylmeroaptopropylanin und Thiophoßgen erhalten wird.

1,1· -Thio-bie/T, 4-phenylen7-bis_</5-(7-methoxyheptyl Jguanidin/ ' in Form dee Hydro jodidealzes aus Xhlo-bis(1,4'"Phenylen)diainin und IT-(7-metho3tyheptyl-S-ä-thyli8othiuroniiun5odid, welches aus Äthyl Jodid und lM7-Methoxyheptyl) thioharnstoff hergestellt wird, der aus Ammoniak und T-Methoxyheptylieothiocyanat gewonnen wird, das eeinereeits aus 7-MethoxyhQptylamin und Thiophosgen erhalten wird.

909814/1185

U93210

~ 42 -

in Form des

Hydrojodiäealzes aus H«-!IIethyl~ir--hexylemin und 1,1 * «-Hexamethylentie^5-ätiiyHeo-fcMuroniumjodid7i. das aus 1,1 «-Hexamethylonbiß(thiohßrnßtoff) und 2 Moläquivaleuten Xthyljodid herge-Btellt wird.

in Porm des Hydro-

bromldsalzes aas Ootamethylendiamin und JT-Hexadeoyl-S-butyl-

leothluroniumbroioid, das aus N-Hdzadeoylthioharnstoff und ButylbroBaid gewonnen v/ird.

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Claims (1)

1. U93210

   Patentansprüche

   1 · Verfahren but Herstellung eines bie-Biguanids der Formel

   / —

   R-N+S

   worin A Alkylen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Valen&bindungen an versohiedenen Kohlenstoffatomen sitzen, -(0H₂)J_n-T-(OH₂)Jj-I worin m .und η jeweils eine ganze Zahl von 2 bis 6 und T Sauerstoff oder Schwefel darstellen,

   CH-OH₂-

   -Z-

   9098 U/1185

   worin Z und Z* Alkylen alt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, '

   worin Q für O₉ S, SO und SO₂ steht

   oder

   R Alkyl mit 6 bis .16 Kohlenstoffatomen oder Alkyl-Y-alkylen,

   worin Y 0 oder S dar«teilt, R' Wasserstoff oder Kiedrigalkyl

   1 oder/
   und χ die Zahl/iTTFedeuten, dadurch gekennzeichnet _v dass

   a) ein durch eine Brücke verbundenes bis-(3-öyanogiianidin) der Porniel . ■

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   U93210 - 45 -

   NH η

   NO -38H-O-ET-H II

   HH f HC-HH-O-H-H

   oder ein Amidfino-o-alkylharnstoff-Äquivalent desselben mit einemAmin der Formel

   S-H-H III

   R»

   in Form des Säureadditionssalises oder T)) ein ALkylendiamin der Formel

   H₂Ii - A - HH₂ IV

   in Form seines Säureadditionesalzes mit einem 3~Cyano· guonidln der .Formol

   HH ·

   R-H-C-HH-CH V

   R»

   909814/1185

   ~ 46 -

   oder einem AmiölTio-o-alkylharnstoff-iiquivalent desselben urngeeetzt werden und gewüneohtenfalls das Produkt in Form der freien Base oder als Salz hergestellt wird.

   2· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der formel

   _. _. . - . _ . -NH—t^C—f N R

   worin A JÜLkylen mit 2 bis 12 Kohlenetoff atomen, wobei die Valenzbindungen an verschiedenen Kohlenstoffatomen sitzen, -(CH₂)_m-?- (OH₂)_n-f worin m und η eine ganze Zahl von 2 bis 6 und Y 0 oder S darstellen,

   iH₂ OH

   -OH₂

   -CH^

   CH₂-, CH₂/

   ι·
   worin Z und Z* Alkyl en mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

   worin Q für Sauerstoff, Schwefel, -SO- oder -SO₂ steht,

   9 0 9 8 U / T to 5 ORIGINAL INSPECTED

   IU

   oder—

   -CH=CH-

   R Alkyl mit 6 bis 16 Kohlenetoffatomen oder Alkyl-Y-Alkylen, worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, Κ· Η oder Niedrigalkyl und χ die Zahl 1 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Diamin der Formel

   H₂N - A - NH₂

   IV

   mit einem höheren Alkyl-S-alkylisothiuroniumhalogenid in Form seines Hydrohalogenidsäureadditionssalzes der Formel

   S-Alkyl

   R-N-C= NH.HX R'

   VII

   umgesetzt wird und gewünschtenfalls das Produkt als freie Base oder in Form eines Salzes hergestellt wird.

   Als neue Verbindungen bis-Biguanide der Formel

   ir ι

   H^{c NH}/x

   / NH

   A [NH C j N

   R¹ \ / λ /R

   worin A Alkylen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Valenzbindungen an verschiedenen Kohlenstoffatomen sitzen, -(CH₂) -Y-(CHp)_n-I worin m und η jeweils eine ganze Zahl von 2 bis 6 und Y Sauerstoff oder Schwefel darstellen, 909814/1185

   -CH

   ,CH,

   BAD ORIGINAL

   CH-CH₂-

   I *♦ \J v>. C I KJ

   2·-

   worin Z und Ζ» Alkyl an ialt 1 Dia 3 Kohlenatoffatomoa darstellen» . ;

   worin Q für Ο» S₉ SO und SO₂ steht,

   -CH^CH-

   R Alkyl mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen ρ dor worin 7 0 oder S darstellt» E* Wasserstoff oder vtnd ζ die Zahl 1 oder 2 bedeuten·

   909814/1185 .

   BAD ORfQINAt.