DE1543511B2

DE1543511B2 - Dimethylaminoäthoxy-dihalogenaniline und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1543511B2
Application number: DE1543511A
Authority: DE
Inventors: Halbert Constantine White; Don Vernon Wysong
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1965-02-17
Filing date: 1966-01-18
Publication date: 1974-11-07
Also published as: NL6601267A; NL151355B; IL24948A; DE1543511A1; US3389171A; DK121237B; GB1070714A; DE1543511C3; BE676575A; SE323971B; JPS497145B1

Description

CH₃

worin bedeutet: X ein Chlor- oder Bromatom, η die Zahl O, 1 oder 2 und HA ein chemisches Äquivalent einer pharmakologisch verträglichen Säure. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

H₃C — CO — HN

im alkalischen Medium mit 1,2-Dibromäthan umsetzt und das dabei erhaltene Produkt der Formel

H,C —CO —HN-

-OCH₂CH₉Br

(III)

mit Dimethylamin umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel

CH₃-CO-NH

0-CH₂CH₂-N-CH,

CH₃ (IV)

einer sauren Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in das Salz einer pharmakologisch verträglichen Säure überführt.

Die Gegenstände der Erfindung sind aus den Patentansprüchen zu ersehen.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen stellen kristalline Feststoffe dar, die in vielen organischen Lösungsmitteln löslich, in Form der freien Base in Wasser etwas löslich und in der Salzform gut löslich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine wertvolle analgetische und antiinflammatorische Wirkung auf. Sie weisen auch eine milde depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem auf und stellen wertvolle Tranquilizer dar.

Die Verbindung der Formel II kann durch Umsetzung eines 3,5-Dihalogen-4-hydroxyanilins mit Essigsäureanhydrid unter Bildung des entsprechenden 3',5'-Dihalogen-4'-hydroxyacetanilids hergestellt werden. Bei einem bequemen Verfahren zur Durchführung dieser Umsetzung wird etwa 1 Mol 3,5-Dihalogen-4-hydroxyanilin in Wasser, das etwa 10% Essigsäure enthält, suspendiert und bei einer Temperatur zwischen 25 und 3O⁰C unter Rühren gehalten, während etwa 2 Mol Essigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben werden. Nach etwa 3stündigem Rühren des Reaktionsgemisches wird dieses mit wäßriger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von etwa 6 neutralisiert, und das erhaltene Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Das gewünschte 3',5'-Dihalogen-4'-hydroxyacetanilid fällt aus dem Reaktionsgemisch

ao aus und wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise hergestellten Ausgangsmaterialien stellen kristalline Feststoffe dar und werden in nahezu quantitativen Ausbeuten, bezogen auf das Aminophenol als Ausgangsmaterial, eras halten.

Die Stufe 1 des Verfahrens der Erfindung kann beispielsweise durch Umsetzung eines 3',5'-Dihalogen-4'-hydroxyacetanilids (II) mit Äthylendibromid in einem wäßrigen Medium, das einen Bromwasserstoffakzeptor, wie ein Alkalihydroxyd oder -carbonat, enthält, durchgeführt werden. Bei einem bevorzugten Verfahren wird das Dihalogen-4'-hydroxyacetanilid mit Äthylendibromid in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, umgesetzt, wobei ein Alkalicarbonat, beispielsweise Kaliumcarbonat, als Akzeptor für den Bromwasserstoff verwendet wird. Bei dieser Arbeitsweise ist es günstig, einen Überschuß an Äthylendibromid anzuwenden, und gute Ergebnisse werden erhalten, wenn 3 bis 5 Mol oder mehr Äthylendibromid je Mol Dihalogenhydroxyacetanilid bei der Umsetzung eingesetzt werden.

Zur Durchführung der Stufe 2 des erfindungsgemäßen Verfahrens können die ß-Bromäthoxy-Verbindungen (III) mit Dimethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, umgesetzt werden, um das entsprechende 4'-(Dimethylaminoäthoxy)-3',5'-dihalogenacetanilid (IV) zu erhalten. Dieses kann leicht durch Erhitzen mit einer wäßrigen Mineralsäure hydrolysiert werden und liefert die gewünschten neuen (/S-Dimethylaminoäthoxy)-dihalogenidaniline in Form ihrer mineralsauren Salze (Stufe 3).

Nach den vorstehenden Umsetzungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen einfach in Form ihrer mineralsauren Salze je nach der bei der abschließenden Hydrolyse angewandten Mineralsäure erhalten werden. So können z. B. die Verbindungen als Hydrochlorid-, Hydrobromid- oder Schwefelsäureadditionssalze bei Verwendung von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in der abschließenden Hydrolyse erhalten werden. Wenn die Dimethylaminoäthoxydihalogenaniline in Form der freien Base gewünscht werden, kann ein mineralsaures Salz, beispielsweise das Hydrochlorid, in Wasser dispergiert werden, und das erhaltene Gemisch kann mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, inerten organischen Lösungsmittel, wie Me-

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thylenchlorid oder Chloroform, extrahiert werden. Bei mindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückeinem derartigen Vorgehen kann die freie Base der ge- stand wurde in 1480 ml 1 n-Salzsäurelösung gelöst und wünschten Verbindung in die organische Schicht ex- die erhaltene Lösung mit Methylisobutylketon getrahiert werden, die dann abgetrennt und eingedampft waschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 298 ml 5n-Nawerden kann, um die gewünschte Verbindung zu er- 5 triumhydroxydlösung zur Ausfällung des gewünschten halten. ' Zwischenproduktes alkalisch gemacht. Die erhaltene

Andere Säureadditicnssalze der erfindungsgemäßen Aufschlämmung wurde filtriert und der abgetrennte Verbindungen können durch Umsetzung einer pharma- Feststoff getrocknet, wobei 3',5'-Dichlor-4'-(/?-dimezeutisch verträglichen Säure mit der freien Basenform thylaminoäthoxy)-acetanilid mit einem Schmelzpunkt erhalten werden. Bei einem bequemen Verfahren wird io von 122 bis 123°C erhalten wurde,
eines der Dimethylaminoäthoxydihalogenaniline in 0,55 g-Mol dieses Zwischenproduktes wurden mit

einem organischen Lösungsmittel, wie Methylen- einem molaren Überschuß (665 ml) an 5n-Salzsäurechlorid, gelöst und die gewünschte organische Säure lösung unter Rühren und Rückfluß bei einer Tempehierzu in praktisch äquimolarem Anteil zugegeben. ratur von etwa 105⁰C 5 Stunden lang erhitzt. Das Das erhaltene Salz kann von dem Methylenchlorid 15 Reaktionsgemisch wurde über Nacht in einem Kühldurch Kristallisation oder durch Abdampfen des Lö- schrank gekühlt, wobei das 3,5-Dichlor-4-(/?-dimethylsungsmittels abgetrennt werden. Zu geeigneten phar- aminoäthoxy)-anilindihydrochlorid alskristallinerFestmazeutisch verträglichen organischen Säuren gehören stoff ausfiel. Dieser wurde abfiltriert und getrocknet Essigsäure, Milchsäure, Glukonsäure, Fumarsäure, und hatte einen Schmelzpunkt von 222 bis 223 ⁰C und Bernsteinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Glutarsäure, ao ein Molekulargewicht von 324, erhalten als Neutrali-Weinsäure und Zitronensäure. Da die erfindungsge- sationsäquivalent auf Grund einer Titration gegen eine mäßen Verbindungen zwei Aminogruppen unter- Standardbase, im Vergleich zu einem theoretischen schädlicher Bzsizität enthalten, enthalten die Salze Wert von 322, berechnet für die aufgeführte Verbindieser Verbindungen mit Carbonsäure üblicherweise dung.

nur ein Äquivalent der Carbonsäure. Mit starken as Beisoiel2

Säuren, wie Mineralsäuren, können auch Salze mit

einem oder zwei Äquivalenten der Säure gebildet Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit

werden. der Ausnahme, daß 0,27 g-Mol 4'-(/?-Bromäthoxy)-

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele 3',5'-dichloracetanilid und eine Lösung von 1,51 g-Mol

näher erläutert. 30 Diäthylamin in 400 ml Methanol in einem verstopften

Beispiel 1 Glasgefäß vermischt wurden und das Gemisch auf etwa

60°C 4 Stunden lang erhitzt wurde. Als Zwischenpro-

4-Amino-2,6-dichlorphenol wurde in Wasser, das dukt wurde das 4'-(/3-Diäthylaminoäthoxy-3',5'-dietwa 10 % Essigsäure enthielt, dispergiert und durch chloracetanilid in Form eines hygroskopischen Festtropfenweise Zugabe von etwa 2 Mol-Anteilen Essig- 35 stoffes erhalten.

Säureanhydrid bei Temperaturen zwischen 27 und 30° C 0,27 g-Mol dieser Verbindung wurden durch Erunter Rühren acetyliert. Das Reaktionsgemisch wurde hitzen 1 Stunde lang mit 750 ml einer wäßrigen mit wäßriger Natriumhydroxydlösung auf pH 6 neu- 5 n-Salzsäurelösung hydrolysiert, wobei als Produkt tralisiert und das 3',5'-Dichlor-4'-hydroxyacetanilid das 4-(/8-Diäthylaminoäthoxy)-3,5-dichloranilin-dihyals Produkt durch Filtrieren abgetrennt. 1 Mol dieses 40 drochlorid als kristalliner Feststoff, F. = 206 bis 207 ⁰C, Produktes, 5,8 Mol Äthylendibromid und 1,14 Mol erhalten wurde.
Kaliumcarbonat wurden zusammen in etwa 3 1 Aceton B e i s d i e 1 3

dispergiert, und das Gemisch wurde auf eine Temperatur von etwa 6O⁰C unter Rückfluß etwa 6 Stunden Wie in Beispiel 1 wurde 4-Amino-2,6-dibromphenol lang erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde heiß fil- 45 acetyliert und mit Äthylendibromid umgesetzt, wobei triert, um anorganische Salze zu entfernen, und das 4'-(/3-Bromäthoxy)-3',5'-dibromacetanilid,F. = 211 bis Filtrat wurde abgekühlt, worauf das gewünschte 212° C, erhalten wurde.

^'-(jS-Bromäthoxy^'.S'-dichloracetanilid als Produkt 30 g (0,072 Mol) 4'-(/3-Bromäthoxy)-3',5'-dibrom-

in Form eines kristallinen Feststoffes, F. = 173,5 bis acetanilid, 100 ml 5 n-Dimethylaminlösung in Methanol 174,5°C, erhalten wurde. 5° mit einem Gehalt von 0,5 Mol Dimethylamin und

262 g (0,8 Mol) 4-(/?-Bromäthoxy)-3,5-dichloracet- 70 ml Methanol wurden gründlich vermischt, und das anilid, 270 ml Methanol und 630 ml einer 7,5n-Lösung Gemisch wurde bei einer Temperatur von etwa 6O⁰C von Dimethylamin in Methanol (mit einem Gehalt von 40 Stunden lang gehalten. Das Reaktionsgemisch 4,73 Mol Dimethylamin) wurden in einer 2-Liter- wurde abgekühlt und dann unter vermindertem Druck Bombe aus rostfreiem Stahl vermischt. Die Bombe 55 (etwa 15 mm Hg) eingeengt, wobei auf eine abwurde geschlossen und unter Schütteln 19 Stunden schließende Gefäßtemperatur von 5O⁰C erwärmt lang auf Temperaturen von 75 bis 8O⁰C erhitzt. An- wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in einem Geschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, misch aus 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat aufgenommen. Die Methylenchloridschicht wurde abwurde gesammelt und unter vermindertem Druck 60 getrennt und zur Trockne eingedampft, wobei das rohe eingedampft, wobei erhitzt wurde, bis die Temperatur Zwischenprodukt als Rückstand erhalten wurde. Dieser des Gefäßes etwa 50° C bei einem Druck von etwa wurde in 100 ml wäßriger 1 n-Salzsäurelösung gelöst 10 mm Quecksilber erreichte. Das als Rückstand er- und das Zwischenprodukt erneut ausgefällt, indem die haltene Rohprodukt wurde in einem Gemisch aus Lösung nach dem Waschen derselben mit Methylen-900 ml Wasser und 900 ml Methylisobutylketon aufge- 65 chlorid alkalisch gemacht wurde. Das 4'-(Dimethylnommen. Das Gemisch trennte sich beim Stehen in aminoäthoxy)-3',5'-dibromacetanilid als Zwischenprozwei Schichten. Die Methylisobutylketonschicht wurde dukt stellte einen kristallinen Feststoff, F. = 143 bis abgetrennt und das Lösungsmittel daraus unter ver- 146⁰C, dar.

Die Acetanilidverbindung wurde durch Erhitzen mit überschüssiger 5 η-Salzsäure wie in Beispiel 1 hydrolysiert, wobei das gewünschte 4-(/S-Dimethylaminoäthoxy)-3,5-dibromanilin als Dihydrochlorid, F. = 234 bis 236°C, erhalten wurde, das ein Molekulargewicht von 412, bezogen auf das Neutralisationsäquivalent auf Grund einer Titration, im Vergleich zu 411, theoretisch berechnet für das Dihydrochlorid, aufwies.

B ei spiel 4

Das Dihydrochloridsalz des Beispiels 1 oder 3 wurde in wäßriger Natriumhydroxydlösung aufgenommen und das erhaltene Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei die entsprechenden substituierten Anilinverbindungen in Form der freien Basen erhalten wurden. Diese Verbindungen waren weiße Feststoffe: 4-(/?-Dimethylaminoäthoxy)-3,5-dichloranilin, F. = 83 bis 84,5⁰C; 4-0?-Dimethylaminoäthoxy)-3,5-dibromanilin, F. = 96 bis 97,5°C.

Beispiel 5

Zu einer Lösung eines lmolaren Anteiles der freien Base von 4-(/9-Dimethylaminoäthoxy)-3,5-dibromanilin, hergestellt nach Beispiel 4, in Methylenchlorid, wurde eine Lösung eines lmolaren Anteils von Maleinsäure in 1,2-Dimethoxyäthan unter kräftigem Rühren zugegeben, wobei das 4-(/3-Dimethylaminoäthoxy)-3,5-dibromanilinmaleat als Salz in Form eines feinen ίο kristallinen Niederschlags erhalten wurde. Dieser wurde abfiltriert und getrocknet. Das Maleatsalz hat einen Schmelzpunkt von 146 bis 147,5⁰C.

Beispiel 6

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß 4-(-Dimethylaminoäthoxy)-3,5-dichloranilin an Stelle der entsprechenden Dibromverbindung angewandt wurde, wobei 4-(/3-Dimethylaminoäthoxy)-3,5-dichloranilinmaleat als kristalliner

so Feststoff, F. = 130 bis 131⁰C, erhalten wurde.

Claims

Patentansprüche:

1. Dimethylaminoäthoxy-dihalogenaniline der Formel

H₂N-

OCH₂CH₂-N

CH₃