DE2342934B2 - Verfahren zur herstellung von benzamidverbindungen - Google Patents

Description

Z-NH,

illl)

NH,

(1) ίο

CO — NH-Z

in welcher X ein Chlor- oder Bromaton, R eine Alkylgruppe und Z eine tertiäre Aminoalkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Alkoxy-4-Y-5-halogenbenzoesäure der Formel (II)

(II)

CO₂H

in welcher X und R die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine freie Amino- oder Phthalimido- so gruppe bedeutet, mit einem asymmetrisch disubstituierten Diamin der Formel (111)

Z ■ NH,

(III)

in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel umsetzt.

40

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzamidverbindungen der Formel (I) -r,

CO-NH

in welcher X ein Chlor- oder Bromatom, R eine γ, Alkylgruppe und Z eine tertiäre Aminoalkylgruppe darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine 2-Alkoxy-4-Y-5-halogenbenzoesäure der Formel (II) in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, m einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Siiiciumtetrachlorid als Kondensationsm.ttel umgesetzt ^W1R^d _pnzamidverbindungen der Formel, (1), sind Gegenstandd" BtPS 6 48 164 und BE-PS 6 20 543. Nach den Angaben der erstgenannten Patentschrift werden d.e Verbindungen aus p-Aminosalicylsäure als Ausgangsmaterial in einer sechsstufigen Reaktion*folge herge-3ΐ welche zunächst die Veresterung der freien Saure, dann die Acylierung der Aminogruppe, die Alkylierung de? phenolischen Hydroxylgruppe, d.e Halogenierung urne? Einführung des entsprechenden Kernsubst.tuen- Z etwa Chlor, in 5-StelJung. d.e Am.nolyse der Esterfunktion durch Umsetzung mit einem Aminder Formel Z-NH₂, in welcher Z d.e oben angegebene Bedeutung hat, zur Bildung eines Amides und die abschließende Entacetylierung der aromatischen Acet-So funktion durch Hydrolyse unter Freisetzung des freien Amines umfaßt. Nach Angaben der zweitgenannten Patentschrift werden die Benzamidverbindungen allgemein durch Umsetzen eines substitu.erten Acy Chlorides mit einem entsprechenden, asymmetnsch disubstituierten Diamin in einem inerten Reaktionsmedium gebildet, aus welchem das Benzam.d in Form des Hydrochloride* durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen werden kann. Benzamidverb.ndungen der Formel (I) sind bekanntlich pharmakologisch aktiv und einige lon .hnen, insbesondere N-(2-Diäthylam,noäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzam.d, sind fur d,e Chemotherapie brauchbar, allgemein als Regler des Verdauungssystems und insbesondere als Ant.met.ca, d h zur Behandlung von Emesis (Erbrechen bzw. Brechreiz), wie sie in verschiedenen Formen und aus verschiedenen Gründen, etwa durch Bewegung bzw. als Seekrankheit oder als Schwangerschaftsubelkeit. auftritt Für diese Verwendung werden die Benzamidverbindungen oder nichttoxische Salze hiervon meist zu pharmazeutischen Zubereitungen mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägern verarbeitet.

Die Erfindung ermöglicht die Herstellung von Benzamidverbindungen der obigen Formel (I) durch ein neues Verfahren, das allgemein einfacher und zweckmäßiger als die in den genannten belgischen Patentschriften beschriebenen Verfahren ist und wobei besonders die bevorzugte Benzamidverbindung, nämlich N-(Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, in guten Ausbeuten hergestellt werden kann.

Erfindungsgemäß werden Benzamidverbindungen der obigen Formel (I) durch Umsetzung einer 2-Alkoxy-4-Y-5-halogenbenzoesäure der Formel (I I)

W)

(Ii)

L— OR

CO₂H

in welcher X und R die oben angegebene Bedeutung i_n welcher X und R die oben angegebene Bedeutung

naben und Y eine freie Amino- oder Phthalimidogruppe Dedeutet, mit einem asymmetrisch disubstituierten Diaminder Formel(II!)

ZNH,

HU)

Reaktionsschema A

NH₂

Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine 2-Alkoyy-4-amino-5-halogenbenzoesäureder Formel (Ha)

in welcher Z die oben angegebene Bedeuti hat, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel hergestellt. X ist vorzugsweise ein Chloratom, R ist vorzugsweise eine Niederalkylgruppe (1 bis 6 C-Atome) und das Amin der Formel (III) ist vorzugsweise Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin.

In der DT-OS 2119 724 wird zwar bereits die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschrieben, doch erfolgt bei dem aus dieser Druckschrift bekannten Verfahren die Herstellung in der Weise, daß die Carbonsäuregruppe durch Überführung in ein Kohlensäurederivat oder Imidazolid aktiviert wird und diese aktivierte Verbindung dann mit einem Amin zu der angestrebten Endverbindung umgesetzt wird. Demgegenüber wird erfindungsgemäß die Umsetzung unter Verwendung von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel bewirkt, so daß dem erfindungsgemäßen Verfahren ein andersartiger Mechanismus zugrunde liegt. Dies gilt auch für das Verfahren, das in der DT-OS 21 02 848 beschrieben wird, da bei diesem Verfahren die wichtigste Stufe die direkte Umwandlung eines

2-Alkoxy-4-phthalimido-5-chlor(brom)-benzoesäureesters der dort angegebenen Formel in das gewünschte Benzamid in einer einzigen Stufe durch Umsetzung einer Phthalimidoverbindung mit einem geeigneten Diamin unter wasserfreien Bedingungen ist.

Die erfindungsgemäß in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid vorgenommene Amidierung ergibt im Vergleich zu dem angegebenen Stand der Technik hohe Ausbeuten in Verbindung mit einer leichten Abtrennbarkeit des gebildeten Siliciumdioxids. Die Verwendung von Siliciumtetrachlorid für die Bildung von Säureamiden ist zwar schon aus »Industrial and Engineering Chemistry«, Band 39, 1947, S. 1368 ff., bekannt, doch finden sich in dieser Literaturstelle keine Hinweise darauf, Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel für ein Verfahren der hier in Betracht gezogenen Art zu verwenden. Im übrigen beschreibt diese Literaturstelle nur Verbindungen mit nicht vergleichbaren chemischen Strukturen.

NH,

T L

OR

(Ha)

III

CO, H

in welcher X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem gewünschten asymmetrischen Diamin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid umgesetzt.

Bei einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-halogenbenzoesäureder Formel (Ub)

30

(Hb)

CO, H

in welcher X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem gewünschten asymmetrischen Diamin in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel umgesetzt. Die Anwendung der zwei Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens für die Herstellung einer bevorzugten Verbindung, nämlich N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, unter Verwendung von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel ist in den Reaktionsschemata A und B im folgenden Fließbild dargestellt.

OCH₃

CO₂H

(2 Moläquivalente)

NH, HCl

OCH,

C₂H₅

-(CH₂)₂ — N + SiCl₄

C₂H₅

(2 Moläquivalente) (i Moläquivalent)

C, H,

+ SiO₂

CO-NH-(CH₂J₂-N

HCl

C₂H₅

(2 Mol)

Reaktionsschema B

C₂H₅

OCH, ⁺ NH₂-(CH₂I₂-N + SiCl₄

C₂H₅

CO₁H

(2 Moläquivalente) | (4 Moläquivalcntc) (1 Moläquivalent)

OCH.,

CO —NH-(CH₂),-N SiO,

CH₅

HCl

V₂H₅

C₂H.,

Ν — (CHz)₂-Ν' -HCl

Bei dem im Fließbild dargestellten Verfahren hat das Siliciumtetrachlorid wahrscheinlich die Funktion eines Dehydratisierungsmittels und fördert die Kupplung von freier Säure mit Amin unter Bildung des gewünschten Amides. Überdies fördert das Siliciumtetrachlorid beim Verfahren gemäß Reaktionsschema B die Spaltung der Phthalimido-Schutzgruppe unter Bildung der gewünschten freien Aminogruppe in 4-Stellung. Die vorhandenen experimentellen Daten zeigen, daß bei Verwendung von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel zuerst die Amidierung und dann die Entphthaloylierung erfolgt. Die Kondensation mit Siliciumtetrachlorid kann durch Vermischen der Reaktionskomponenten in der Kälte und Durchführung dar Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur bewirkt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluo' oder Chloroform, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, normalerweise einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt, das gleichzeitig ;mch als säurebindendes Mittel wirkt. Zweckmäßig wird für jeweils zwei Moläquivalente freie Säure ein IV,oläqi:'valent Siliciumtetrachlorid verwendet. Das sic'.i bildende Siliciumdioxid fällt aus und kann, etwa durch Filtrieren, entfernt werden.

Bei einer vorteilhaften Durchführung der Kondensation mit Siliciumtetrachlorid wird in /inem ersten Schritt durch Umsetzen von zwei M.)iaquivaienien Amin. etwa N.N-Diäthyläthylcndiamin, mit einem Moläquivalent Siliciumtetrachlorid ein Amin-Siliciumte-Irachlorid-Komplex gebildet. Wenn diese Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. wasserfreiem •to Benzol, wasserfreiem Toluol oder Äther, durchgeführt wird, kann der entstandene Komplex als weißer hygroskopischer Feststoff isoliert werden. Wenn als Amin Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin verwendet wird, hat dieser Komplex folgende Formel:

H₅C, Cl CH₅

N-(CH₂J₂-NH-Si-NH-(CH₂)J-N
w H₅C₂ Cl C₂H₅

Dieser Komplex wird dann mit der freien Säure umgesetzt.
Typische 2-Alkoxy-4-amino-5-halogenbenzoesäure-

V) Ausgangsverbindungen der Formel (Ha), wie 2-Methoxy-4-amino-5-ch'orbenzoesäure, sind bekannte Verbindungen und werden z.B. in der GB-PS 1146 333 sowie von Be rends et al, Recueil 74, 1955, 1323, beschrieben oder können nach üblichen Arbeitsweisen

M) leicht hergestellt werden.

Die 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-halogenbenzoesäure-Ausgangsverbindungen der Formel (Hb) können aus den entsprechenden 2-Alkoxy-4-amino-5-halogcnbenzoesäureverbindungen, z. B. durch Umsetzung mit

(■,■) Phthalsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart von hochsiedendem Lösungsmittel, wie Toluol oder Essigsäure, öder von dipolarctr· aprolischcm Lösungsmittel, wie z. B. Ν,Ν-Dimelhylformamid, N,N-Dimethylsulfoxid

oder Tetrahydrofuran, sowie durch Kernhalogenierung der entsprechenden 2-Alkoxy-4-phthalimidobenzoesäure hergestellt werden.

Sie können aber auch aus der entsprechenden Phthalaminsäure durch Ringschluß entsprechend folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

CO₃H

CO₂H

CO₃H

wobei X und R die oben angegebene Bedeutung haben. Der Ringschluß kann durch Erhitzen der Phthalaminsäureverbindung, z. B. N-(2-Chlor-4-carboxy-5-methoxyphenyl)-phthalaminsäure, in hochsiedendem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Benzol oder Essigsäure, oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. Ν,Ν-Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, bewirkt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäße Herstellung der bevorzugten Verbindung, nämlich N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, die als Metoclopramid bekannt ist.

Beispiel 1

1,8 g (0,0106MoI) Siliciumtetrachlorid wurde bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 4,3 g (0,0212 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbcnzoesäure und 2,5 g (0,0212MoI) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin in 50 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben. Die entstandene Suspension wurde 3 Std. unter Rückfluß gehalten und das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgenommen bzw. verteilt und der anorganische Niederschlag abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak basisch (pH 10 bis 11) gestellt, das Chloroform abgetrennt und die wäßrige Phase erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform zur Gewinnung des gewünschten Metoclopramides abdestilliert; Fp. 144^CC.

Beispiel 2

Eine Lösung, die 1,16 g (0,01 Mol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin in 20 ml Toluol enthielt, wurde langsam zu einer Lösung gegeben, die 0,85 g (0,005 Mol) Siliciumtetrachlorid in 20 ml Toluol enthielt. Unmittelbar nach Zugabe des Amines schied sich ein farbloser Feststoff (der einen Komplex aus dem Amin und dem Siliciumtetrachlorid darstellt) ab. Danach wurden 2,02 g (0,02 Mol) Triethylamin und 4,02 g (0,02 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure gesondert zu der gut gerührten Suspension des Komplexes in Toluol gegeben und das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wurde die abgekühlte Suspension mit 40 ml Wasser versetzt und der unlösliche Feststoff abfiltrierl und verworfen. Das Filtral wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und die Toluolschicht abgetrennt. Die basische wäßrige Phase wurde mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte

ι wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Bei Abkühlen auf 0 bis 5°C während 1 Std. trennten sich farblose Kristalle von reinem Metoclopramid (Fp. 145 bis 148°C) ab. Es wurden 2,4 g Metoclopramid erhalten, was einer

in Ausbeute von 80% der Theorie entspricht.

Beispiel 3

Es wurde die in Beispiel 2 beschriebene Kondensationsreaktion unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel mit 1 Mol Überschuß an Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin wiederholt. Das Metoclopramid wurde wie folgt aus dem Reaktionsmedium isoliert: Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der zurückbleibende ölige Feststoff zwischen Chloroform und 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgenommen bzw. verteilt. Dann wurde der unlösliche Feststoff abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und verworfen. Die Chloroformphase wurde abgetrennt und die basische wäßrige Schicht nochmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Destillieren vom Chloroform befreit. Der zurückbleibende ölige Feststoff wurde mit Benzol versetzt.

Nach lstündigem Rühren bei 5 bis 10⁰C wurde der farblose Niederschlag von Metoclopramid abfiltriert und bei 60⁰C getrocknet (Fp. 145 bis 148°C). Das Metoclopramid wurde mit einer Ausbeute von 72% der Theorie erhalten.

Beispiel 4

0,85 g (0,005 Mol) Siliciumtetrachlorid wurden langsam zu einer gekühlten Lösung von 3,32 g (0,01 Mol) 2-Methoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoesäure und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 40 ml Chloroform gegeben. Die Suspension wurde mit 2,32 g (0,02 Mol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin versetzt und das Gemisch dann 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die entstandene Suspension wurde abgekühlt und dann mit 50 ml Wasser versetzt, worauf sich ein Niederschlag bildete. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und verworfen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform unter Zurücklassung eines öligen Rückstandes abdestilliert. Dieser Rückstand wurde mit Benzol behandelt und 1 Std. bei 5 bis 1O⁰C gerührt, worauf der gebildete Niederschlag aus reinem Metoclopramid (Fp. 145 bis 148°C) durch Filtrieren mit einer Ausbeute von 53% gewonnen und bei 6O⁰C getrocknet wurde.

Beispiel 5

Eine Lösung von 1,16g (0,01 Mol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin in 20 ml wasserfreiem Toluol wurde langsam unter Kühlung zu einer Lösung von 0,85 g (0,005 Mol) Siliciumtetrachlorid in 20 ml Toluol gegeben. Sofort bei Zugabe des Amines schied sich ein farbloser Komplex (gebildet durch Umsetzung von Amin mit Siliciumtetrachlorid) ab, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur (25⁰C) 1 Std. stehengelassen. 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin, 3,32 g (0,01 Mol) 2-Melhoxy-4-phthalimi-

709 547/254

■T'

do-5-chlorbenzoesäure und 1,16 g (0,01 Mol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin wurden zu der Tonsuspension gegeben und das Gemisch 18 Std. unter Rückfluß gehalten. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 40 ml Wasser versetzt, worauf das gebildete unlösliche Material abfiltriert und verworfen wurde. Das Filtrat wurde mit 10 ml 30%iger Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach gründlichem Mischen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Die basische wäßrige Phase wurde nochmals mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Toluol auf ein kleines Volumen eingeengt. Nach 2stündigem Kühlen auf 5 bis 10°C wurde der Niederschlag abfiltriert und ergab nach Trocknung bei 60°C 2,4 g (8O<>/oige Ausbeute) reines Metoclopramid in Form farbloser Kristalle (Fp. 145 bis

Beispie! 6

Es wurde wie im Beispiel 5 gearbeitet, jedoch unter Verwendung von Chloroform - worin der Komplex löslich ist - als Lösungsmittel. Reaktionsbedingungen und Isolierungsmethoden waren wie im Beispiel 5 jedoch unter Verwendung von Chloroform an Stelle von Toluol für die Extraktionen. Durch Abdestillieren des Chloroforms wurde das Produkt als öliger Feststoff erhalten, der vor dem Filtrieren mit Benzol gewaschen wurde und auf diese Weise reines Metoclopramid in Form farbloser Kristalle (Fp. 145 bis 148°C) ergab Es wurden 1,6 g Metoclopramid erhalten, was einer j Ausbeute von 53% der Theorie entspricht.

Beispiel 7

Eine Lösung von 3,32 g (0,01 Mol) 2-Methoxy-4- ι phthahmido-S-chlorbenzoesäure und 2,32 g (0 02MoI) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin in 25 ml Pyridin wurde unter Kühlen mit 0,85 g (0,005 Mol) Siliciumtetrachlorid versetzt. Die entstandene Suspension wurde 6 Stunden unter Rückfluß gehalten und anschließend das Pvridin unter vermindertem Druck so vollständig wie möelich abdestilhert. Das Metoclopramid wurde nach der im Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise in einer Ausbeute von 80% isoliert.

Beispiele ⁴

Eine Lösung von 2,32 g (0,02 Mol) N.N-Diäthyläthv lendiamin in 20 ml Äther wurde langsam zu einer Lösung von 1,7 g (0,01 Mol) Siliciumtetrachlorid in 20 ml Äther gegeben. Die entstandene Suspension wurde bei < Raumtemperatur 1 Std. gerührt und darauf der farblose ' Feststoff abfiltnert und in einem Exsikkator getrocknet Der getrocknete Feststoff wurde dann zu einer Lösung von 6,64 g (0,02 Mol) 2-Methoxy-4-phthalimido-5-chlor benzoesäure und 2,32 g (0,02 Mol) N,N-Diäthyläthvlen d.am.n in 100 ml Pyridin gegeben. Die entstandene " Suspension wurde 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und das gewünschte Metoclopramid nach der Arbeits weise von Beispiel 4 isoliert. Es wurden 1,8 g Metoclopramid erhalten, was einer Ausbeute von 30% drr Theorie entspricht. '

Beispiel 9

Dieses Beispiel beschreibt die Umsetzung von 2-Methoxy-4-phlhalimido-5-chlorbenzocsäure _mj_t „.-,

Moläquivalent N.N-Diäthyläthylcndiamin in Gegen *art von Siliciumtetrachlorid und zeigt, daß beider

10

Dephthaloylierung erfolgt: Eine Lösung von 1,161 (0,01 Mol) Ν,Ν-Diäthyläthylcndiamin in 20 ml Tokio wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,85) (0,005 Mol) Siliciumtetrachlorid in 20 ml Toluol gcge

"> ben. Die entstandene Suspension wurde 1 Stunde be Raumtemperatur stehengelassen, woraui 2,02 { (0,02 Mol) Triäthylamin zusammen mit 3,32 g (0,01 Mol 2-Methoxy-4-phthalimido-5-chlorbcnzoesäure zugege ben wurden. Die entstandene Suspension winde Ii

<> Stunden unter Rückfluß gehalten, abgekühlt, danach mi: 40 ml Wasser versetzt und darauf der unlösliche Feststoff abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gestein und die Toluolschicht abgetrennt. Die basische wäßrige

■> Schicht wurde einmal mit Toluol extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknel und das Toluol unter Zurücklassung eines bräunlichen Ols abdestiüiert. Das öl wurde mit Benzol gewaschen Durch Filtrieren wurde eine geringe Menge Metoclo-

" pramidkristalle (Fp. 145 bis 148⁰C) erhalten. Das Benzol

wurde von dem öl abdestilliert, wobei unreines

N,N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-phthalimido-

5-chlorbenzamid als verunreinigtes bräunliches öl

zuruckblieb. Bei Behandlung einer Lösung dieses Öls in

• Äthanol mit 0,9 g (0,01 Mol) Oxalsäure in 4 ml Äthanol trennte sich das Oxalatsalz des Benzamides ab und wurde durch Filtrieren gewonnen. Eine Analyseprobe wurde aus Äthanol umkristallisiert, Fp. 155°C. Es wurden 1,8 g Metoclopramid als Oxalatsalz erhallen,

> was einer Ausbeute von 56% entspricht.

Analyse für C₂₄H₂₁₁ClN,O«:
Berechnet: C 55,4%, H 5,00%-gefunden: C 55,1 o/_o, H 5,20%.

Herstellung von 2-Methoxy-4-phthalimido-

5-chlorbenzoesäure

Die als Ausgangsmaterial für einige der obigen M ^Pü^{ele verwende}te 2-Methoxy-4-phthalimido-5-cnlorbcnzoesäure wurde nach folgenden Arbeitsweisen hergestellt.

a) Ein Gemisch aus 20,16 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure, 14,81 g (0,1 Mol) Phthalsäureanhydrid, 250 ml Toluol und 45 ml Dimethylformamid wurde mit angeschlossener Wasserfalle 45 Stunden unter Ruckfluß gehalten. Nach dieser Zeit hatte sich die theoretische Wassermenge angesammelt. Die entstandene Losung wurde auf 10°C abgekühlt, eine geringe Menge nicht umgesetztes Ausgangsmaterial abfiltriert und das Filtrat durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene bräunliche ölige Rückstand wurde mit 125 ml kaltem Wasser versetzt. Nach kraftigem Rühren verfestigte sich das öl. Nach 30 Min. kn ^{Π 5}"^{C wurde cin} fahlweißer Feststoff

abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 60°C getrocknet Tk* l^{rgab 29}'^8g (Ausbeute 90%) praktisch reine £^Mctnoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoesäure. Eine Analyseprobe dieses Produktes wurde aus Isopropanol ■<nr,tallisiert (Fp. 207 bis 210°C).

Analyse für CH_1nCINO,:
Berechnet:

C 57.93%, H 3,04%, Cl 10,69%, N 4,22%;

gefunden:

C 57,65%, H 3,04%, Cl 10,55%, N 4,32%.

"U₁₁ VWM oiin.iuimi.-iiMLIIiUilu unu zeigt, dan bei der M ρ· η

Umsetzung zuerst die Amidicrnng und danach die .,_m; " ^,^{emiscn aus} 4,0 g (0,02 g Mol) 2-Methoxy-4-

•"iiino-5-chlorbenzoesäurc und 2,96 g (0,02 Mol) Phthal-

"■ -Jf-!

säureanhydrid in 50 ml Toluol und 10 ml Dimethylformamid wurde 18 Stunden mit angeschlossener Wasserfalle unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck so vollständig wie möglich abdestilliert und der noch heiße Rückstand mit Wasser versetzt. Bei Rühren und Abkühlen auf Raumtemperatur fiel das Produkt als fahlweißer Feststoff aus, der abfiltriert und bei 60⁰C getrocknet wurde. Eine aus Benzol umkristallisierte Probe entsprach im Analyseergebnis dem Produkt von a).

c) Ein Gemisch aus 3,5 g (0,01 Mol) N-(2-Chlor-4-carboxy-5-methoxyphenyl)-phthalaminsäure, 35 ml Toluol und 9 ml Dimethylformamid wurde 18 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden möglichst vollständig abdestilliert und der Rückstand mit 35 ml Wasser versetzt. Der entstandene fahlweiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet, was 3,0 g (Ausbeute 90%) praktisch reine 2-Methoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoesäure ergab. Eine aus Isopropanol isolierte Probe dieses Produktes erwies sich in jeder Hinsicht als mit einer authentischen Probe identisch.

d)N-(3-Methoxy-4-carboxyphenyl)-phthalaminsäure Ein Gemisch aus 9,7 g (0,031 Mol) Methyl-2-methoxy-4-phthalimidobenzoat, 15,0 g (0,1415 Mol) Natriumcarbonat, 28 ml Methanol und 56 ml Wasser wurde 90 min unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die entstandene Suspension vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und der sich bildende weiße Niederschlag abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Das Produkt wurde in einer Menge von 9,8 g erhalten, was einer Ausbeute von 100% entspricht. Eine Analyseprobe wurde aus Methanol umkristallisiert (Fp. 233 bis 237°C).

Analyse fürCibHuNCv

Berechnet: C 60,95%, H 4,16%, N 4,44%;
gefunden: C 61,25%, H 4,24%, N 4,60%.

e) N-(2-Chlor-4-carbocy-methocxyphenyl)-phthalaminsäure

Eine Lösung von 1,56 g (0,022 Mol) Chlor in 20 ml Essigsäure wurde zu einer Suspension von 6,3 g (0,02 Mol) N-(3-Methoxy-4-carboxyphenyl)-phthalaminsäure in 50 ml Essigsäure gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und der farblose Niederschlag abfiltriert und bei 60⁰C getrocknet. Das Produkt wurde in einer Menge von 5,8 g erhalten, was einer Ausbeute von 83% entspricht. Die Analyseprobe wurde aus einer Wasser/ Dimethylformamid-Mischung umkristallisiert (Fp. 191 bis 193° C).

Analyse Wr

Berechnet:

C 54,95%, H 3,46%, Cl 10,14%, N 4,01%;

gefunden:

C 54,87%, H 3,79%, Cl 10,10%, N 4,26%.

f) Ein Gemisch aus 10,72 g (0,031 Mol) Methyl-2 methoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoat, 15,0 g (0,141 t Mol) Natriumcarbonat, 28 ml Methanol und 56 m Wasser wurde 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstandene farblose Niederschlag abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen unc bei 60°C getrocknet (Fp. 190 bis 193°C). Das Produki wurde in einer Menge von 10,8 g erhalten, was einei Ausbeute von 100% entspricht.

■•■■«MW

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Benzamidverbindungen der Forme! (1)

   haben und Y eine freie Amino- oder Phthalimidogruppe bedeute" mit einem asymmetnsch d.subst.ui.erien Diaminder Formel(Hl)