DE2342934A1 - Verfahren zur herstellung von benzamidverbindungen - Google Patents

Description

510 (fa.30.5530(X)

DELiIAR CHEMICALS LIMITED,

Ville LaSaIIe (Quebec,Canada)

Verfahren zur Herstellung von Benzamidverbindungen

Die Erfindung betrifft die Herstellung bestimmter Benzamidverbindungen und neue Verbindungen, die als Ausgangsverbindungen für diese Verfahren verwendbar sind. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Verfahren zur Herstellung von N- (Dxalkylaminoalkyl) ^-alkoxy-^amino-S-halogenbenzamid-Verbindungen der Formel (I)

(D

CO-NH-Z

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in welcher X ein Chlor- oder Bromatom, R eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, und Z eine tertiäre Aminoalkylgruppe ist. Da die Benzamide basischer Natur sind, können sie anschliessend in nicht-toxische Säureadditionsund quaternäre Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Benzamidverbindungen, wie solche der Formel (I), sind Gegenstand der kanadischen Patentschriften Nrn. 740'89 3 und 747'379 (1966). IJach den Angaben der erstgenannten Patentschrift v/erden die Verbindungen aus p-Aninosalicylsaure als Ausgangsr.iaterial in einer sechsstufigen Reaktionnfolge hergestellt, welche zunächst die Veresterung der freien Saure, dann die Acylierung der Aminogruppe, die Alkylierung der phenolischen Hydroxylgruppe, die Halogenierung unter Einführung des entsprechenden Kernsubstituenten, etwa Chlor, in 5-Stellung, die Aminolyse der Esterfunktion durch Umsetzung mit einem Amin der Formel Z · NH , in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, zur Bildung eines Amides und die abschliessende Deacetylierung der aromatischen Acetamidofunktion durch Hydrolyse unter Freisetzung des freien Amines umfasst. Nach den Angaben der zweitgenannten Patentschrift v/erden die Benzamidverbindungen allgemein durch Umsetzung eines substituierten Acylchlorides mit einem entsprechenden, asymmetrisch disubstituierten Diamin in einein inerten Reaktionsmedium gebildet, aus welchem das Benzamid in Form des Ilydrochlorides durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewonnen werden kann. Benzamidverbindungen der Formel (I) sind bekanntlich pharmakologisch aktiv und einige von ihnen, insbesondere IJ- (2-Diäthylaminoäthyl) ^-methoxy^-amino-S-chlorbenzamid, sind für die Chemotherapie brauchbar, allgemein als Regler des Verdauungssystems und insbesondere als Antemetica, d. h. zur Behandlung von Emesis (Erbrechen bzw. Brechreiz), wie sie in verschiedenen Formen und aus verschiedenen Gründen, etwa durch Bewegung bzw. als Seekrankheit oder als Schwangerschaftsübelkeit, auftritt. Für diese Verwendung werden die

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Benzamidverbindungen oder nicht-toxische Salze hiervon meist zu pharmazeutischen Zubereitungen mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägern verarbeitet.

Die Erfindung ermöglicht die Herstellung von Benzamidverbindungen der obigen Formel (I) durch ein neues Verfahren, das allgemein einfacher und zweckmässiger als die in den genannten kanadischen Patentschriften beschriebenen Verfahren ist und wobei insbesondere eine bevorzugte Benzamidverbindung,
nämlich N- (Diäthylaminoäthyl) -^-methoxy-^-amino-S-chlorbenzamid, in guten Ausbeuten liefert. Die Erfindung bietet ferner neue Verbindungen, die sowohl als Zwischenverbindungen
für die Synthese von bekannten Benzamidverbindungen verwendet werden können als auch selbst potentiellen Wert als psychotrope Mittel für die Chemotherapie haben.

Erfindungsgemäss werden Benzamidverbindungen der obigen Formel (I) durch Umsetzung einer 2-Alkoxy-4-Y-5-halogenbenzoesäure der Formel (II)

(H)

in welcher X und R die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine freie oder substituierte Aminogruppe ist, mit einem asymmetrisch disubstituierten Diamin der Formel (III)

Z-NH₂ (III)

in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid oder Carbodiimid-Derivaten als Kon-

·', ;^w> y ί 3 / 1 1 7 8

densationsmittel hergestellt. X ist vorzugsweise ein Chloratom, R ist vorzugsweise eine Niederalkylgruppe (1-6 C-Atome) und das Amin der Formel (III) ist vorzugsweise N,N-Diathyläthylendiamin.

Bei einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine 2-Alkoxy-4-amino-5.-halogenbenzoesäure der Formel (Ha)

(Ha)

in welcher X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem gewünschten asymmetrischen Diamin in Gegenwart von SiIiciumtetrachlorid oder Carbodiimid-Derivat umgesetzt.

Bei einer v/eiteren Aus f uhr ungs form des erf indungsgemässen
Verfahrens wird eine 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-halogenbenzoesäure der Formel (lib)

ί-r^N

(Hb)

in welcher X und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem gewünschten asymmetrischen Diamin in Gegenwart von SiIiciumtetrachlorid oder Carbodiimid-Derivat als Kondensationsmittel umgesetzt.

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Die Anwendung von zwei Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens für die Herstellung einer bevorzugten Verbindung, nämlich N- (2-Diäthylaminoäthyl) -^-methoxy-^amino-5-chlorbenzamid, unter Verwendung von Silxciumtetrachlorid als Kondensationsmittel ist in den Reaktionsschemata A und B im folgenden Fliessbild I dargestellt.

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FLIESSBILD I

Reaktionsschema Λ

NH,

C_H_ ^{2 5}

- TI

(2 iloläquivalente)

NH.

(2 Moläquivalente) (1 Holäquivalent)

Cl

OCH.

2^ll5 + SiO

CO-IIII-

- N -HCl

(2 Mol)

Raaktionsschema B

(2 -loläquivalente)

NH -(CH )-- H

+ SiCl

CO-NH-(CH- ) - N

(4 Iloläquivalente) (1 Moläquivalent)

+ SiO. C₂If₅

C₂H₅ C F

N-(CH )„ - N

hO8: 13/1178 HCl

2¹'5

— 1 —

Bei dem in Fließbild I dargestellten Verfahren hat das Siliciumtetrachlorid wahrscheinlich dieFunktion eines Dihydratisierungsmittels und fördert die Kupplung von freier Säure mit Amin unter Bildung des gewünschten Amides. Überdies fördert das Siliciumtetrachlorid beim Verfahren gemäß Reaktionsschema B die Spaltung der Phthalimido-Schutzgruppe unter Bildung der gewünschten freien Aminogruppe in 4-Stellung. Die vorhandenen experimentellen Datqn zeigen, daß bei Verwendung von Siliciumtetrachlorid als Kondensationsmittel zuerst die Amidierung und dann die Dephthaloylierung erfolgt. Die Kondensation mit oiliciumtetrachlorid kann durch Vermischen der Reaktionskomponenten in der Kälte und Durchführung der Reaktion bei einer-Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur be wirkt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Chloroform, in ,Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, normalerweise einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, oder in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt, das gleichzeitig auch als säurebindendes Kittel wirkt. Zweckmässig wird für jeweils zwei Moläquivalente freie Säu~a ein Moläquivalent Siliciumtetrachlorid verwendet. Das sie/, bildende Siliciumdioxid fällt aus und kann, etwa durch Filtrieren, entfernt werden.

Bei einer vorteilhaften Durchführung der Kondensation mit Siliciumtetrachlorid wird in einem ersten Schritt durch Umsetzen von zwei Moläquivalenten Amin, etwa Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin, mit einem Mdläquivalent Siliciumtetrachlorid ein Amin-Siliciumtetrachlorid-Komplex gebildet. Wenn diese Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wasserfreiem Benzol, wasserfreiem Toluol oder Äther, durchgeführt wird, kann der entstandene Komplex als weißer hygroskopischer Feststoff

SAD ORIGINAL 40981 3/1178

isoliert werden. Wenn als Ainin Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin verwendet wird, hat dieser Komplex folgende Formel

II C Cl CH

N-(CII ) -NH-Si-NH-(CH ) -N

/" ^{l Δ} I / Z \

H₅C₂ Cl C₂II₅

Dieser Komplox wird dann mit der freien Säure
umgesetzt.

Die Anwendung von zwei Ausführungsformen des erfindungsgemassen Verfahrens für die Herstellung einer bevorzugten Verbindung, nämlich N-(2-Diäthylaminoäthyl)~2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzarnid, unter Verwendung eines Carbodiimid-Derivates, z. B. Dicycloh^xylcarbodiimid, als Kondensationsmittel wird durch die Reaktionsschemata Λ und B des folgenden Fliessbildes II erläutert.

Λ09813/1178

FLIESSBILD II

Reaktionsschema Λ

IJH.

Cl

OCH. (CH ) - N

^C2^H5

(1 Holäquivalent) (1 Γ Io !äquivalent)

-N=C=N

MII.,

Cl

OCH,

CO-NiI- (CII ) -N,

/^C2^H5

Reaktionsschema B

C₂H₅ NH-CO-NH

Γ (CH₂) ₂ - Ν_χ

^C2^H5

(1 iloläquivalent) (2 Moläquivalente)

(1 iloläquivalent)

4 0 9 8 1 3/1178

23A293A

Nil.

ÜCH,

CO-NIi- (C

■Nil

-CO-MU-/ \

C₂H₅

C₀H₁.

- M'

C₂H₅

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Diese Verfahrensform wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Äther und dergleichen, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt.

Typische 2-Alkoxy—Jj-ramino^-halogenbenzoesäure-Ausgangsverbindungen der Formel (Ha), wie 2-^^0X7-4-^111^0-5-01110^6^06-säure, sind an sich bekannte Verbindungen und z.B. in der britischen Patentschrift Nr. l'l46'333 sowie von Berends et al, Recueil 7k, 1955, 1323, beschrieben oder können nach üblichen Arbeitsweisen leicht hergestellt werden.

Die 2-Alkoxyr4-phthalimido-5-halogenbenzoesäure-Ausgangsverbindungen der Formel (lib) sind neue Verbindungen. Sie können aus den entsprechenden 2-Alkoxy-4-araino-5-halogenbenzoesäureverbindungen, z.B. durch Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart von hochsiedendem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Essigsäure, oder von dipolarem aprotischem Lösungsmittel, wie z.B. N ^-Dimethylformamid, N,N-Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran sowie durch Kernhalogeniert rung der entsprechenden 2-Alkoxy-4-phthalimidobenzoesäure, hergestellt werden.

Sie können aber auch aus der entsprechenden Phthalarr.insäure durch Ringschluß entsprechend folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

CO Ii

60981 3/1178

2 3 Λ ? y 3 /,

in welchem X und R die oben angegebene Bedeutung haben. Der Ringschluss !.arm durch Erhitzen der rhthalaminsüurevcrbindung, z. H. Π- (2-'Jhlor-4~carboxy-5-methoxyphony 1 )-phthalamins^uro, in hochsiedenden Lo.Tungnmitt.ol, wie z. P-. Toluol, Benzol oder lissigs iuro, oder einem dipolaren aprotisehen Lösungsmittel, wie z. B. K,r:-:iiiiiethylsulfoxid, Ν,Μ-Dimothy ] f orr.iamid oder Tetrahydrofuran bewirkt werden.

nie 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-halogonbon/oatverbindungen der lorwe! (1.Ib) sind aber wie erwähnt nicht nur al:; Zwischenverbindungen für die Synthese der bekannten Benzamidverbindungon brauchbar, sondern haben als solche interessante biologische lügenschafton, indem sie eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben, was auf Verwendbarkeit in der Chemotherapie als nsyehotropc .'littel hindeutet. Dementsprechend umfasst dir; Erfindung neue Phthalinidovorbindungon der Forme 1 (Hb)

(Hb)

CO II

in v/elcher y ein Chlor- oder Bromatom und P. eine Alkylgruppo bedeuten. Bevorzugte Phthalimidovorbindungen sind solcho, bei v/elchen X ein Chloratom und R eine rioderalkylgruppe (1-6 C-Atoi-io) darste! lon.

Für die Verv/endung der neuen Phthalimidovorbindungen als Arzneimittel können Verbindungen der formel (Hb) zu pharmazeutischen "ubereitungen vorarbeitet werden, welche mindestens eine Vorbindung (Hb) enthalten, meint in Mischung mit pharmazeutisch brauchbaren organischen oder anorganischen Trü<iorn.

13/1 i/o

BAD ORIGINAL

2 3 4? ei 3 Λ

Mio folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgeniässe Herstellung einer bevorzugten Verbindung, nämlich N-(2-Diithylaininoiithv L) -2-niet ^vioxy-4-amino-5-chlorbenzai_liid , die nieist Metoc Lonraiiiid genannt wird.

Beispiel 1

],8 er (0,O]OG .Mol) Siliciumtetrachlorid wurde bei Raumtemperatur lannsam zu einer Lösung von 4,3 q (0,0212 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-ch1orbenzoesäure und 2,5 q (0,0212 MoL) N,H-Diäthy l.athvlend iamin in 30 ml wasserfreiem Tyridin zugegeben. Die entstandene Suspension wurde 3 Std. auf Rückfluss erwärmt und das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgenommen bzw. verteilt und der anorganische Niederschlag abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit konzentriertem wässrigem Ammoniak basisch (pH 10-11) gestellt, das Chloroform abgetrennt und die wässrige Phase erneut mit Chloroform extrahiert, Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform zur Gewinnung des gewünschten Metoclopramides, Fp 144 C, in guter Ausbeute abdestilliert.

Beispiel 2

Fine Lösung, die 1,16 g (0,01 .Mol) Ν,Η-Diäthylüthylendiamin in 20 ml Toluol, enthielt, wurde langsam zu einer Lösung gegeben, die 0,85 g (0,005 Mol) Siliciumtetrachlorid in 20 ml Toluol enthielt. Unmittelbar nach Zugabe des Amines trennte sich ein weisser Feststoff (der einen Komplex zwischen dem Amin und dan Si liciunitotrachlorid darstellt) ab. Danach wurden 2,02 g (0,02 Mol) Tr.i ithylamin und 4,02 g (0,02 Mol) 2-Mothoxy-4-amino-5~chlorbonzoo5Üure gesondert zu der gut gerührten Suspension des Komplexes in Toluol gegeben und die Mischung 18 Std. auf Rück fluss gehalten. Dann wurde die abgekühlte Suspension mit 4') in 1 Wasser versetzt und der unlösliche Feststoff abfil- !.riert: und verworfen. Das Filtrat wurde mit in siger Natrium-

^0R{SINAL

-U-

hydroxid lösung basisch gemacht und die Tolun1 schicht abgetrennt. Die basische wässrige Phase wurde mit Toluol extrahiert. !iie vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen konzentriert. Bei Abkühlen auf 0-3 C .während I Std. trennten sich woisse Kristal-Ie aus reinem .'Iotoc lopramid (Γη 14 3-14^:3 C) in guter Ausbeute ab.

Deispiel 3

Ts wurde die in Beispiel 2 beschriebene Kondensationsreaktion unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel mit 1 .Iol Ue-■berschuss an il, N-Diäthvläthylendiamin wiederholt. Das Metoclopramid v/urde wie folgt vom Reaktionsnodiurn isoliert: Das Pyridin wurde unter verminderten Druck abdestiliiert und der zurückbleibende ölige Feststoff zwischen Chloroform und 10 'iiger wässriger Matriunihydroxidlösung aufgenommen bzw. verteilt. Dann wurde der unlösliche Feststoff abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und verworfen, nie Chloroformphase v/urde abg.etrennt und die basische wässrige Schicht nochmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Destillieren von Chloroform befreit. Der zurückbleibende ölige Feststoff v/urde mit Benzol versetzt. Mach 1 Std. !'uhren bei 5-10 C v/urde der v/eisse Niederschlag von .Metoclopramid abfiltriert und bei bO°C getrocknet (Fp 145-14o°C).

Heispiel 4

0,85 g (0,00-j "!öl) Siliciuntetrachl or id wurden langsam zu einer gekühlten Lösung von 3,32 g (0,01 .Mol) 2-Methoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoesäure und 2,0 2 g (0,02 Mol) Triethylamin in 40 ml Chloroform gegeben. Die Suspension v/urde mit 2,32 g (0,02 Mol) N,M-Diäthylathylendiamin versetzt und die Mischung dann 4 Std. auf Rückfluss erv/ärnt. Die entstandene Suspension v/urde abgekühlt und dann mit 50 ml V/asser versetzt, worauf sich ein niederschlag bildete. Dieser ','iederschlaa v/urde abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und verworfen. Die Chloroformschicht v/urde abaetrennt und die wässrige Phase zweimal

'. C J .I. 3/1 178

BAD ORIGINAL

234293/.

mi.t Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform unter Zurücklassung eines öligen Rückstandes abdestilliert. Dieser Rückstand wurde mit Benzol behandelt und 1 Std. bei 5-10 C gerührt, worauf der gebildete Niederschlag aus reinem fletoclonramid (Fp 145-14y C) durch Filtrieren in guter Ausbeute gewonnen und bei bO C getrocknet wurde.

Beispiel 13

Fine Lösuno von 1,1b g (0,01 ^r-lol) N,N-Diüthyläthylendiamin in 20 ml v/asser freiem Toluol wurde langsam unter Kühlung zu einer Lösung von 0,85 g (0,005 Mol) Siliciunitetrachlorid in 20 ml Toluol gegeben. Sofort bei Zugabe des Amines trennte sich ein woisser Komplex (gebildet durch Umsetzung von Amin mit SiIiciumtntrachlorid) ab und die Suspension wurde bei Raumtemperatur (25°C) I i^td. stehengelassen. 2,02 g (0,02 Hol) Triathylainin, 3,32 <j (0,01 Mol) 2-"-Iethoxy-4-phthal imido-5-chlorbenzoesjurc und 1,1b g (0,01 Hol) N,N-Diathy 1 ."ithy 1 endiamin wurden zu der Toluolsuspension gegeben und die ,Mischung 18 Std. unter Rückfluss gehalten. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und nit 1') ml Uasser versetzt, worauf das uebildete unKisliehe Material abfiltriert und verworfen wurde. Das FiI-trat wurde nit 10 ml 30 oigor Uatriumhydroxidlösung versetzt. Mach gründlichem Mischen wurde die Toluolschicht abgetrennt. Die basische wässrige Phase wurde nochmals mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Toluol auf ein kleines Volumen eingeenat. Nach 2 Std. Pfühlen auf 5-10 C wurde der Niederschlag abfiltriert und eraab nach Trocknung bei G0°C 2,4 g (80 %ige Ausbeute) reines Metoclopramid in Form weisser Kristalle (Fp 145-148°C).

■; ■ ' / 1 1 7 8

- IG -

234793/*

Es wurde wie in Beispiel 5 gearbeitet, iod och unter Verwendung von Chloroform - worin der Komplex löslich ist - als Lösungsmittel . Reaktionsbedingungen und Isolierungsmethoden waren wie in Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von Chloroform anstelle von Toluol für die Extraktionen. Durch Abdostillieron des Chloroforms wurde das Produkt als öliger Feststoff erhalten, der vor dem Filtrieren mit Benzol gewaschen wurde und auf diese Wein" reines Motocloprarnid in Form weisser Kristalle (Ip 14^- 14F C) ergab.

Beispiel 7

Tine Lösung von 3,32 g (0,01 :iol) 2-Ilethoxy-4-phthalimido~'3-chlorbenzoes.'iuro und 2,32 g (0,02 Hol) Γ', H-oiJjthy ldthylendianin in 25 ηΊ. Tyridin wurde unter Kühlen, mit 0,8^r3 g (0,00b Mol) oiliciurntotrachlorid versetzt. ')ie entstandene Suspension wurde 6 Std. unter Rückfluss gehalten und darauf das Pyridin unter vermindertem Druck so vollständig wie möglich abdostilliort. Has 'Ietoclonramitl wurde nacli der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise in einer Ausbeute von 80 1 isoliert.

Bei spiel 3

i:ine Lösung von 2 , 32 g (0,02 "lol ) K , i:-^Tiüithy ] .äthy lendiarnin in 20 m] Aether wurde langsam zu einer Lösuna von 1,7 g (0,')l :iol) SiI iciuintetrach 1 or id in 20 ml Aether crogebon . Die entstandene Suspension wurde br>i Raumtemperatur 1 Std. aerülirt und darauf der weisso Feststoff abfiltriert und in einem Exsiccator getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurd^ dann zu einer Lösung von 6,64 g ('),02 Mol) 2-Methoxy-4-phthal imido-5-chl orbenzoesäurc und 2_r32 g (0,02 Mol) Ν,Ν-Diäthyl'ithylendiamin in 100 ml Pyridin gegeben. Die entstandene Suspension wurde. 3 Std. unter Rückfluss gehalten und das gewünschte Iletoclopramid nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 isoliert.

_; / u ■/ ₈

Beispiel ')

Dieser Versuch beschreibt die Umsetzung von 2-IIethoxy-4-phthaliniLlo--j-elilorbenzoosäure mit 1 ilolliquiva lent N,M-Di^:ithyldthylendianiin in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid und bestätigt, dasr> boi. dor Umsetzung zuerst die Amidiorung und danach die Dephthaloylierung erfolgt: Eine Lösung von 1,16 g (0,01 Hol) Π, U-Di.'ithyIUthylondiamin in 20 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,85 g (0,005 "Iol) SiIiciumtotraclilorid in 20 ml Toluol gegeben. Die entstandene Suspension wurde 1 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf⁷ 2,02 g (0,02 Mol) Triethylamin zusammen mit 3,32 g (0,01 Mol) 2-Mothoxy-4-phthalimido-j-chlorbonzoesäure zugegeben wurden. Die entstandene Suspension wurde 1-5 Std. unter Rückfluss gehalten, abgekühlt, danach mit 40 ml Wasser versetzt und darauf der unlösliche Feststoff abfiltriert und verworfen. Das riltrat wurde mit 10 oiger r.'atriumhydroxidlösung basisch gestellt und die Toluolschicht abgetrennt. Die basische wässrige Schicht wurde einmal mit Toluol extrahiert, die vereinigten Extrakte nit Wasser gewaschen, getrocknet und das Toluol unter Zurücklassung eines braunlichen OeIs abdestilliert. Das OeI wurde mit Benzol gewaschen. Durch Filtrieren wurde eine geringe Menge 'letoclopramidkristal-Ie [Yp 145-148 C) erhalten. Das Benzol wurde von dem OeI abdestilliert, vobei unreines N,K-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzamid als verunreinigtes bräunliches UeI zurückblieb. Bei Behandlung einer Lösung dieses OeIs in AethanoJ mit 0,9 g (0,01 Hol) Oxalsäure in 4 ml Aethanol trennte sich das Oxalatsalz des Benzamidos ab und wurde durch Filtrieren gewonnen. Eine Analyseprobe wurde aus Aethanol umkristallisiert, Fp 155 C.

Analyse berechnet für C* IL, ,ClII-O₀: C 55,4 Z, H 5,00 %

24 Zb jo

gefunden: C 55,1 %, II 5,20 ε

Λ ü 9 i : ·: / 1 1 7 8

2 3 U 2 :! 3 a

Diese Probe war in jeder Hinsicht identisch mit einer authentischen Probe von N, N- (2-Di'ithy laminoäthy 1 ) -2-rnethoxy-4-phtha L-imido-5-chlorbonzamid, das aus Metocloprarnid und Phthalsäureanhydrid hergestellt worden war.

10

j, 1.6 g (0,025 Hol) fl, IJ' -Dicyc lohexy lcarbodiimid wurden langsam bei 5-10 C zu einer Suspension von j ,^f) 1 α (0,02'j MoI) 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesaure in 3L nl Methylenchlorid geaeben. Die Mischung wurde 10 min bei ^r)-10 C aerührt und dann langsam mit 2,9 g (0,025 ⁷IoI) Π,Μ-Di \ithy]'it hy ] endiamin versetzt. Die Suspension wurde über Nacht stehengelassen und dann durch E'iltricren von ausgefallenen ΓΙ,Ν¹-Dicyc Lohexylharnstof f befreit. Das FiItrat wurde mit Wasser aowaschcn, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösunasmittel unter Bildung eines öligen Feststoffes abdestilliert. Der Hackstand wurde mit Benzol behandelt und der entstandene weisse Niederschlag aus Metoclopramid abfiltriert (Fp 142-144°C).

Beispiel 11

2 g (0,01 Hol) ::, M'-Dicyclohexy lcarbodiimd wurden in einen Schub zu einer Lösung von 3,3 g (0,01 MoL) 2-Mothoxy-4-phthalimido-ij-chlorbonzoesä'ure und 2,32 g (0,02 Ίο] ) π, M-Diathy L-äthylendiaitiin in 30 ml Acetonitril aegeben. Die Suspension wurde 2 Std. unter Rückfluss gehalten und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der abgekühlte Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser aufgenommen bzw. verteilt, das unlösliche Material abfiltriert und verworfen. Die Chloroformschicht wurde nach Waschen mit Wasser getrocknet Nach Abdestiliieren des Chloroforms blieb ein OeI zurück. Dieses OeI wurde mit Benzol behandelt, worauf das gewünschte Metocloprai

ausfie I.

ο toclopramid als wcisser kristalliner Feststoff (Fp 14^-147 C)

SAD OBlSlMAL

13/1178

- I¹J -

234 7 3 3a

Die in don obigen Beispielen beschriebenen Ausführungsformen ties erfindunqngemassen Verfahrens können zur Herstellung anderer bekannter Henzanidverbindungon dor Forme] (I) angewendet worden.

!tie als Ausganqsmaterial für einige der obigen Beispiele verwandeto neue 2-Methoxy-4-phthalinido-5-chlorbenzoesäure wurde nach folgenden Arbeitsweisen hergestellt.

Arbeitsweise I

Beispiel Δ

Eine Mischung aus 20,16 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-4-aniino-5-chlorbenzoesüure, 14,81 g (0,1 Mol) Phthalsäureanhydrid, 250 ml Toluol und 43 nil Dimethylformamid wurde mit angeschlossener Wasserfalle 4 5 Std. unter Rückfluss gehalten, nach dieser Zeit hatte sich die theoretische Wasscrr.ienge angesammelt. Die entstandene Lösung wurde auf 10 C abgekühlt, eine geringe Menac nicht umgesetztes Ausgangsmaterial abfiltriert und das Filtrat durch Destillation von dem Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene braunliche ölige Rückstand wurde mit 125 ml kaltem Wasser versetzt. Mach kräftigem rühren verfestigte sich das Gel. Nach 30 min Rühren bei 5 C wurde ein fahlweisser Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 60 C getrocknet und ergab 29,8 g (Ausbeute 90 I) praktisch reine 2-nethoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoer₃äure. Eine Analyseprobe dieses Produktes wurde aus Isopropanol kristallisiert (Fp 207-210°C).

Analyse berechnet für

C₁₆H₁₀ClMO₅: C 57,93 %, II 3,04 %, Cl 10,G9 i, N 4,22 % gefunden: C 57,65 %, H 3,04 %, Cl 10,55 I, N 4,32 %

4 0 ■'■-. ;. ϊ Λ I 1 1 7 8

Beispiel B

Eine Mischunq aus 4,0 g (0,02 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5~chlorbenzoesäure und 2,96 g (0,02 Mol) Phthalsäureanhydrid in 50 ml Toluol und 10 ml Dimethylformamid wurde 18 Std. mit angeschlossener Wasserfalle unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck so vollständig wie möglich abdestilliert und der noch heisse Rückstand mit Wasser versetzt. Bei Rühren und Abkühlen auf Raumtemperatur fiel das Produkt als fahlweisscr Feststoff aus, der abfiltriert und bei 60 C getrocknet wurde. Eine aus Benzol umkristallisierte Probe entsprach im Analyseergebnis dem Produkt von Beispiel Λ.

Arbeitsweise II

Eine Mischung aus 3,5 g (0,01 Mol) N-(2-Chlor-4-carboxy-5-methoxyphenyD-phthalaminsäure, 35 ml Toluol und 9 ml Dimethylformamid wurde 18 Std. zum Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden möglichst vollständig abdestill/ert und der Rückstand mit 35 ml Wasser versetzt. Der entstandene fahlweisse Niederschlaa wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet, was 3,0 g (Ausbeute 90 %) praktisch reine 2-i4ethoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoesäure ergab. Eine aus Isopropanol isolierte Probe dieses Produktes erwies sich in jeder Hinsicht als mit einer authentischen Probe identisch.

Die als Ausgangsverbindung verwendete N-(2-Chlor-4-carboxy-5-ruethoxyphenyl) -phthalaminsäure wurde nach folgenden Methoden hergestellt:

Methode Λ

Schritt 1

N-(3-Methoxy-4-carboxyphenyl)-phthalaminsäure

Eine Mischung aus 9,7 g (0,031 Mol) Methyl-2-methoxy-4-phthalimidobenzoat, 15,0 q (0,1415 Mol) Natriumcarbonat, 28 ml Methanol und 56 ml Wasser wurde 90 min unter Rückfluss gehalten.

^09813/1178

Wach dem Abkühlen wurde die entstandene Suspension vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und der sich bildende weisse Niederschlag abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60 C getrocknet. Eine Analyseprobe wurde .aus Jlethanol umkristallisiert (Fp 233-237°).

/malyse berechnet für C₁.H,-NO-: C 60,95 %, H 4,16 %, U 4,44 %

gefunden: C 61,25 %, H 4,24 %, N 4,60 %

Schritt 2

M-(2-Chlor-4-carboxy-5-methoxyphenyl)-phthalaminsäure Eine Lösung von 1,56 g (0,022 Mol) Chlor in 20 ml Essigsäure wurde zu einer Suspension von 6,3 g (0,02 Hol) N-(3-Methoxy-4-carboxyphenyl)-phthalaminsäure in 50 ml Essigsäure gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Std. gerührt und der weisse Niederschlag abfiltriert und bei 60 C getrocknet. Die Analyseprobe wurde aus einer Wasser/Dimethylformamid-.'tischung umkristallisiert (Fp 191-19 3 C) .

Analyse berechnet für

C ₆H ClIiO : C 54,95 %, H 3,46 %, Cl 10,14 %, N 4,01 %

gefunden: C 54,87 %, H 3,79 %, Cl 10,10 %, N 4,26 %

Methode B

Eine Mischung von 10,72 g (0,031 Mol) Methyl-2-methoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoat, 15,0 g (0,1415 Mol) Natriumcarbonat, 28 ml Methanol und 56 ml Wasser wurde 1 Std. unter Rückfluss gehalten. Die abgekühlte Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der entstandene weisse Niederschlag abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60 C getrocknet (Fp 190-193°C).

Q 9 ° 1 3 / 1 1 7 8

Claims (13)

1. Patentansprüche

   I.' Verfahren zur Herstellung von Benzarnidverbindunrien der Forme1 (I)

   (D

   CO-NH-Z

   in welcher X ein Chlor- oder Bromatorn, R eine Alky!gruppe und Z eine tertiäre Aminoalkylgri.ope darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine 2~Alkoxy~4-Y~5-halogenbenzoesäure der Formel (II)

   (II)

   in welcher X und Il die oben angegebene Bedeutung haben und Y eine freie oder substituierte 7-jninoarunpe ist, mit einem asymmetrisch disubstituierten Diamin der Formel (III)

   Z-IJH₂ (HD

   in welcher Z die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Kondensationsmittel umgesetzt wird, das entv/eder Siliciumtetrachlorid oder ein Carbodiimid-Derivat ist.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als 2-Alkoxy-4-Y-5-halogenbenzoesäure eine 2-Alkoxy-4-amino-5-halogenbezoesäure der Formel (Ha)

   409813/1178

   (Ha)

   CO^II

   verwendet wird, in welcher X ein Chlor- o'der Bromatom und R eine Alkylgruppe bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als 2-Alkoxy-4-Y-5-halogenbenzoesüure eine 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-halogenbenzoesäure der Formel (lib)

   (Hb)

   verwendet wird, in v/elcher X ein Chlor- oder Bromatom und R eine Alkylgruppe bedeutet.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Chloratom und R eine Niederalkylgruppe bedeutet.
5. 5. Verfahren nach einem der /msprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass als umzusetzendes Amin Ν,Ν-niäthyläthylendiamin verwendet wird.

   0 9 S 1 3 / 1 1 7 3
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure mit N,N-Diäthyläthylendiamin umgesetzt wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Jlethoxy-4-phthalimido-5-chlorbenzoesäure mit N,N-Diäthyläthylendiarain umgesetzt wird.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensationsreaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsmedium ein säurebindendes Mittel enthält.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensationsreaktion in Gegenwart von Siliciumtetrachlorid über eine erste Umsetzung, bei welcher das Amin mit Siliciumtetrachlorid einen definierten Komplex bildet, und nachfolgende Umsetzung des Komplexes mit der Saure abläuft.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Amin-Siliciumtetrachlorid-Komplex isoliert wird.

    Λ098 1 3/ 1 1 78

    NACHGEREIOH^j

    Kr/itia

    (Neuer) Patentanspruch
13. 13. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine 2-Alkoxy-4-phthalimido-5-halogenbenzoesäure der Formel (II b)

    (Hb)

    verwendet wird, in welcher X ein Chlor- oder Bromatom und R eine Alkyl-Gruppe bedeutet und die in der Weise hergestellt worden ist, daß Verbindungen der Formel

    Λ -

    in welcher A ein Chlor- oder Bromatom oder durch Chloroder Bromatome austauschbare Atome oder Gruppen, B die

    4093 13/1178

    -r-

    NACHQEREICHT

    Carboxyl-Gruppe oder eine in die Carboxyl-Gruppe umwandelbare Gruppe und C eine Alkoxy-Gruppe oder eine in Alkoxy-Gruppen umwandelbare Gruppe bedeutet, phthaloyliert oder die entsprechenden Phthalaminsäureverbindungen der Formel

    cyclisiert und die gegebenenfalls erforderlichen Umwandlungen der Atome bzw. Gruppen A, B und C vorgenommen werden.

    409813/1 178