DE1076699B - Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen Aniliden - Google Patents

Description

Im Hauptpatent 1 049 868 wird die Herstellung neuer Anilide der allgemeinen Formel

Y WN-CO-R₁-O-R₂-Am I

in welcher R₁ und R₂ verzweigtes oder unverzweigtes Alkylen, Am eine mono- oder dialkylierte Aminogruppe, den Pyrrolidino- oder Piperidinorest und R₃ und R₄ niederes Alkyl, Alkoxy oder Halogen bedeuten, wobei der Benzolkern Y auch noch weiter substituiert sein kann, beschrieben.

Solche Anilide sind wertvolle Anästhetica.

Es wurde nun gefunden, daß Anilide der allgemeinen Formel

CO-R₁-O-R₂-Am II

Verfahren zur Herstellung
von lokalanästhetisch wirksamen Aniliden

Zusatz zum Patent 1 049 868

Anmelder:

CILAG-Chemie Aktiengesellschaft,
Schaffhausen (Schweiz)

Vertreter: Dr. W, Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 6. Juli 1956 und, 15. Februar 1957

Dr. Henry Martin, Zürich,

und Dipl.-Chem. Hans Müller, Schaffhausen (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

worin R₁, R₂ und Am die obenerwähnte Bedeutung besitzen und R₃ Chlor, Brom oder die Methoxygruppe bedeutet, ebenfalls wertvolle Anästhetica darstellen. Sie zeichnen sich besonders durch niedrige Toxizität aus; dadurch sind sie für die Verwendung in der Großchirurgie hauptsächlich geeignet.

Die neuen erfindungsgemäßen Stoffe kann man, wie schon im Hauptpatent beschrieben, herstellen durch Umsetzen von Anilinen der allgemeinen Formel

V-NH,

IH

bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten mit Säuren der allgemeinen Formel

HOOC-R₁-O-R₂-Am

IV

bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten nach den für die Amidbildung üblichen Methoden, wobei R₁, R₂, R₃ und Am die. oben angegebene Bedeutung haben.

Man kann also beispielsweise Aniline der Formel III bzw. deren Salze mit Säuren der Formel IV in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln wie Phosphorpentoxyd, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid umsetzen.

Weiter kann man auch die aus den Anilinen leicht herstellbaren Isocyanate oder Carbamidsäurehalogenide, die Phosphazoverbindungen, die Phosphor- bzw. Arsensäureanilide unter entsprechenden Bedingungen mit den Säuren der Formel IV zur Reaktion bringen.

■ An Stelle der freien Säuren IV können auch deren funktionelle Derivate zur Anilidbildung herangezogen werden. So kann man beispielsweise die Halogenide, die Ester, die Anhydride, die gemischten Anhydride verwenden.

Man gelangt so zu wertvollen Aniliden, wenn man 2-Chloranüin, 2-Bromanilin oder 2-Methoxyanilin mit Dimethylaminoäthoxyessigsäure, Dimethylaminoäthoxypropionsäure, Dimethylammoäthoxybuttersäure oder den entsprechenden Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylamino-, Pyrrolidino-, Piperidinoalkoxyverbindungen umsetzt.

An Stelle der disubstituierten Aminoalkoxysäuren können auch monosubstituierte Aminoalkoxysäuren zum Aufbau verwendet werden, wie z. B.. Monoäthylaminoäthoxyessigsäure, Monoäthylaminopropoxyessigsäure, Monobutylaminopropoxyessigsäure.
• Das vorstehend geschilderte Verfahren, das in einer Anilidbildung aus vorgebildeter Säure und einem Anilin besteht, kann nun auch stufenweise durchgeführt werden.

909 758/519

Claims (1)

1. 3 4

   So kann man beispielsweise nach den eingangs beschrie- Beispiel 1

   benen Methoden Anilide der allgemeinen Formel 58 g Diäthylaminoäthanol werden in 100 ecm absolu-

   tem Xylol gelöst und zu der Lösung 9,66 g feinzerschnit-

   ^a tenes Natrium, zugegeben. Die Temperatur steigt von

   5-selbst auf etwa 90° C an. Nun erwärmt man unter Rühren

   -N — CO -R₁-X V auf 125Ms 135°""C, wobei das Natrium in 15 bis 20 Minuten in Lösung geht. Zu der abgekühlten Lösung gibt man nun 40,8 g Chloressigsäure-2-chlorani]id zu, wobei die Temperatur von selbst auf 70° C steigt. Man erwärmt nun

   herstellen und anschließend mit Verbindungen der allge- ίο innerhalb von 15 Minuten auf 95° C und läßt 30 Minuten

   meinen Formel bei 95 bis 100° C rühren. Nach dem Abkühlen gießt man

   X' j? Arn VI das Reaktionsgemisch auf Eis und 150 ecm Salzsäure 1:1,

   trennt die Xylolschicht ab und zieht die saure wäßrige

   weiter umsetzen; hierbei haben in beiden Formern R₁, R₂, Schicht mit Äther aus. Nun wird mit Ammoniak alkalisch

   R₃ und Am die bereits erwähnte Bedeutung, während 15 gemacht und mit Kaliumcarbonat übersättigt. Das sich

   einesder Symbole X und X' einen reaktionsfähigen ab- abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, der Äther

   spaltbaren Rest, wie Halogen, und das andere Sauerstoff getrocknet und verdampft. Man erhält 50,4 g Rückstand,

   zusammen mit einem Wässerstoffatom oder einem der in Petroläther klar löslich ist. Das so erhaltene (/3-Di-

   sonstigen, leicht abspaltbaren Rest bedeutet. äthylamino-äthoxy)-essigsäure-(2-chloranilid) wird, mit

   Gemäß diesem Verfahren "kann man beispielsweise ein 20 Hilfe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid über-

   Halogenparafnncarbonsäureanilid nach den vorerwähnten geführt. Dieses schmilzt, aus Äthanol-Äthylacetat um-

   Verfahren herstellen und dieses mit einem unsubsti- kristallisiert, bei 130 bis 131,5° C. Die Ausbeute beträgt

   tuierten oder substituierten Aminoalkanol oder einem 47 g Hydrochlorid.

   Alkalisalz eines solchen zur Reaktion bringen. Anderseits Beispiel 2
   kann man auch ein Oxyparaffincarbonsäureanilid her- 25

   stellen und dieses mit einem Aminoalkylhalogenid in Die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung kann auch

   Gegenwart basischer Kondensationsmittel umsetzen, um gewonnen werden beim Umsetzen von 2-Chloranilin mit

   zu Verbindungen des gleichen Typs zu gelangen. jS-Chloräthoxyessigsäurechlorid und Umsetzen des erhal-

   Die vorstehend beschriebenen Verfahren können auch tenen /3-Chloräthoxyessigsäure-(2-chloranilids) mit Di-

   in der Weise abgeändert werden, daß man zunächst 30 äthylamin in Benzol oder Äthanol unter Druck.

   Anilide herstellt, die an Stelle der Gruppe Am einen in die ....

   Gruppe umwandelbaren Rest enthalten, und dann diesen . eispie

   Rest nach bekannten Methoden in die Gruppe Am über- 120 g Pyrrolidinoäthanol werden in 300 ecm absolutem

   führt. Xylol gelöst.Zu der Lösung gibt man nach und nach 20 g

   Ein solcher Rest kann beispielsweise in einem Halogen- 35 feinen Natriumdraht. Nach 2 Stunden erwärmt man unter atom bestehen oder einem analog reagierenden Rest, wie Rühren und Feuchtigkeitsabschluß auf 130° C, bis alles einem Alkyl-oder Arylsulfonyloxyrest. Diese können durch Natrium verschwunden ist. Nach dem Abkühlen gibt Umsetzen mit Aminen gegebenenfalls in Gegenwart basi- man 81 g Chloressigsäure-(2-chloranilid) zu und rührt scher Kondensationsmittel in eine substituierte Amino- weiter, bis die Reaktion, die sich durch Temperaturgruppe übergeführt werden. 4° erhöhung bemerkbar macht, abgeklungen ist. Nun

   Ein solcher Rest kann beispielsweise auch eine Carbonyl- erhitzt man 1 Stunde auf 100° C und gießt dann die Reakgruppe sein, die mit Hilfe von Aminen und Reduktions- tionslösung nach dem Abkühlen auf Eis und 400 ecm mitteln in eine substituierte Aminogruppe übergeführt 15°/_oige Salzsäure. Die saure Lösung wird mit Äther, werden kann. zwecks Entfernung von nicht umgesetztem Chloressig-Falls dieser Rest eine unsubstituierte oder nur einfach 45 säure-(2-chloranilid), ausgeschüttelt und dann alkalisch substituierte Aminogruppe ist, können noch ein bzw. zwei gemacht. Das sich abscheidende Öl wird, wie im Bei-Substituenten durch Umsetzen des Anilides mit alkylie- spiel 1 beschrieben, aufgearbeitet und in das Hydrorenden oder aralkylierenden Mitteln eingeführt werden. chlorid übergeführt. Man erhält 96 g Hydrochlorid des Unter alkylierenden Mitteln sollen sowohl reaktions- (|5-P5rrrolidino-äthoxy)-essigsäure-(2-chloranilids), das bei fähige Ester von Alkanolen, Alkenolen, Alkinolen und 5° 135 bis 136° C schmilzt.
   Aralkanolen als auch entsprechende Aldehyde bzw. .
   Ketone und Reduktionsmittel verstanden werden. Beispiel 4

   Dieser Rest kann im übrigen auch quaternär sein, wobei Durch Umsetzen von 70 g Piperidinoäthanol mit 40 g

   man dann die quaternäre Ammoniumgruppe durch Chloressigsäure-(2-methoxyanilid) in Gegenwart von 10 g

   Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines hochsiedenden 55 Natrium in 150 ecm absolutem Xylol erhält man 45 g

   Lösungsmittels entquaternisieren kann, wie man auch, (jö-Piperidino-äthoxy)-essigsäure-(2-methoxyanüid), das

   falls einer oder mehrere der Substituenten durch Hydrie- unter 0,01 mm bei 120 bis 122° C siedet,
   rung abspaltbar (Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen) ist, die quaternäre Ammoniumgruppe durch

   katalytische Hydrierung in die tertiäre oder sekundäre 60 Patentanspruch:

   Aminogruppe überführen kann. Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Haupt-

   Die so gebildeten Anilide der eingangs erwähnten patent 1049 868 zur Herstellung von lokalanästhetisch Formel werden vorteilhaft in Form ihrer Salze mit an- wirksamen Aniliden der allgemeinen Formel
   organischen oder organischen Säuren isoliert. Als anorganische Säuren können zur Salzbildung verwendet 65
   werden: Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure; als organische Säuren: // % >j ro Ti OT? A T

   Essigsäure, Glycolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, ^ ^ ^{x a}
   Fumarsäure, Maleinsäure, Dioxymaleinsäure, Methansulfonsäure.Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure. 7°

   worin R₁ und R₂ verzweigtes oder unverzweigtes Alkylen, Am eine mono- oder dialkylierte Aminogruppe, den Pyrrolidino- oder Piperidinorest und R₃ Chlor, Brom oder die Methoxygruppe bedeuten, sowie von Salzen solcher Anilide, dadurch gekennzeichnet, daß man Aniline der allgemeinen Formel

   II

   NH,

   oder Salze bzw. reaktionsfähige Derivate solcher Aniline mit Säuren der allgemeinen Formel

   HOOC-R₁-O-R₂-Am

   III

   20

   in der R₁, R₂ und Am die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten nach den für Amidbildung üblichen Methoden umsetzt, oder daß man SäureaniHde der allgemeinen Formel

   V-N-CO-R₁-X

   mit Verbindungen der allgemeinen Formel

   X' —R₂-Am V

   in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei in beiden Formern R₁, R₂, R₃ und Am die bereits erwähnte Bedeutung zukommt und eines der Symbole X und X' einen reaktionsfähigen, abspaltbaren Rest und das andere Sauerstoff zusammen mit einem Wasserstoffatom oder einem sonstigen, leicht abspaltbaren Rest bedeutet, oder daß man nach einem der beiden vorstehenden Verfahren zunächst Anilide herstellt, die an Stelle der Gruppe Am einen in diese Gruppe umwandelbaren Rest enthalten, und dann diesen Rest nach bekannten Methoden in die Gruppe Am umwandelt und die gebildeten Anilide gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.

   © 909 758/510 2: