DE1517857C - Verfahren zur Herstellung von Inosin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von InosinInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Inosin auf mikrobiologischem Weg
durch Züchten eines Bacillus bei hierfür allgemein üblichen Temperatur- und pH-Wert-Verhältnissen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Bacillus pumilus Gottheil ATCC 19546, Bacillus pumilus
Gottheil ATCC 19547 oder Bacillus pumilus Gottheil ATCC 19548 in Nährmedien, die bei sonst üblicher
Zusammensetzung etwa 0,2 bis etwa 5,0 Gewichts-/ Volumprozent wasserunlösliches sekundäres Calciumphosphat
und/oder tertiäres Calciumphosphat enthalten, züchtet.
Es wurde gefunden, daß eine bemerkenswert große Inosinmenge im Kulturmedium angereichert wird,
wenn die obengenannten Stämme von Bacillus pumilus Gottheil, die praktisch kein Inosin oder bestenfalls
nur eine begrenzte Inosinmenge in einem üblichen Kulturmedium bilden, das als Phosphatquelle gewöhnliche
wasserlösliche Phosphatsalze, wie Kaliumdihydrogenphosphat und Dikaliumhydrogenphospbat,
enthält, in einem Medium gezüchtet werden, das wasserunlösliche Calciumsalze der Phosphorsäure,
nämlich sekundäres Calciumphosphat, tertiäres Calciumphosphat oder deren Gemische, enthält, die
bisher nie als Phosphatquelle für die Züchtung von Mikroorganismen verwendet woiden sind.
Die Erfindung ermöglicht die Herstellung von Inosin im technischen Maßstab in hoher Ausbeute.
Zur gioßtechnischen Herstellung von Inosin ist im allgemeinen die Verwendung eines flüssigen Nährmediums
zweckmäßig, jedoch können auch andere Nährmedien verwendet werden. Die Züchtung beim
Verfahren gemäß der Erfindung kann entweder stationäi oder als Submerskultur unter Belüftung
und/oder Bewegung durchgeführt werden, wobei das Nährmedium eines der genannten wasserunlöslichen
Calciumsalze der Phosphorsäure oder deren Gemische in den angegebenen Konzentrationen enthalten muß.
Das wasserunlösliche Calciumsalz der Phosphorsäure kann dem Medium als alleinige Phosphatquelle zugesetzt
oder zusammen mit den gewöhnlichen wasserlöslichen Phosphatquellen verwendet werden. Die
ίο Konzentration des sekundären Calciumphosphats
und/oder tertiären Calciumphosphats im Nährmedium vom Standpunkt der Ausbeute des im Medium anzureichernden·
Inosins beträgt etwa 0,2 bis 5,0% (Gewicht/Volumen), vorzugsweise etwa 0,5 bis 3,0%.
Das Medium enthält weiterhin Quellen von assimilierbarem Kohlenstoff und verwertbarem Stickstoff. Als
Quellen für assimilierbaren Kohlenstoff eignen sich Stärke, Dextrin, Saccharose, Lactose, Maltose, Glucose,-Glycerin
usw. Verschiedene organische Stoffe,
ao z. B. organische Ammoniumsalze, organische Nitrate, Harnstoff, Maisquellwasser, Hefeextrakt usw., eignen
sich nicht nur als Kohlenstoffquelle, sondern auch als Quellen für verwertbaren Stickstoff mit der gleichen
Wirkung wie anorganische Stickstoffquellen, z. B.
"as anorganische Ammoniumsalze, wie Ammoniumsulfat,
Ammoniumcarbonat, Ammoniumphosphat, oder verschiedene Arten von Nitraten, wie Natriumnitrat,
Kaliumnitrat usw. Ferner kann eine geringe Menge anorganischer Salze, z. B. Natriumchlorid, Metallsalze,
z. B. von Zink, Eisen und Mangan, dem Medium zugesetzt werden. Darüber hinaus enthält das
Medium andere Stoffe, die für das Wachstum des veiwendeten Stammes notwendig sind, z. B. eine
Adeninquelle, eine Quelle für Aminosäure und/oder Vitamine.
Die Fermentationsbedingungen, z.B. der pH-Wert des Mediums und die Züchtungsdauer, müssen so
eingestellt werden, daß Inosin in maximaler Menge angereichert wird. Im allgemeinen wird der AnfangspH-Wert
des Nährmediums auf 5,0 bis 9,0 und die Fermentationstemperatur auf 20 bis 500C, voizugsweise
auf 28 bis 37°C eingestellt. Unter den genannten Züchtungsbedingungen wird Inosin im Laufe der Zeit
im Fermentationsmedium gebildet und angereichert.
Die Fermentation wird fortgesetzt, bis die maximale Inosinmenge im Fermentationsmedium gebildet ist.
Die zur maximalen Anreicherung von Inosin erforderliche Zeit ist verschieden in Abhängigkeit von den
verschiedenen Faktoren, im allgemeinen erreicht jedoch die Inosinmenge im Fermentationsmedium
ihr Maximum in 0,5 bis 10 Tagen vom Beginn der Fermentation.
Konzentration des Phosphats
| Mengen des angereicherten Inosins (v/ml) | 0,5% | 0,4% | ■ 2,0»/. | 3,0% | |
| KH1PO1 | K1HPO1, | KH2PO1 | KH1PO1 | ||
| Λ | 0,5% | 529 | 0,6% KH1PO1 |
1Q24 | 989 |
| IA | K1HPO4 | 7 689 | 1263 | 5 291 | 2130 |
| Spur | 365 | 10193 | 6997 | 6 315 | 5120 |
| 10 752 | 9899 | 12 702 | 8 704 | 9 727 | 6 827 |
| 12288 | , U 264 | 11435 | 10060 | 8 704 | 5 973 |
| 12 800 | 13 060 | 10 923 | 9 558 | 6 827 | 2480 |
| 10411 | 10 70Q | 1109 | 8 800 | 1092 | 1126 |
| 11094 | 10582 | 2800 | 1024 | 1297 | 1331 |
| 1291 | 1300 | 1398; | |||
| 2048 | ' 2130 | ||||
0,5% CaHPO1-2 HaQ
1,0% Ca3(PO4),
1,0% CaHPO4-2 H2O1
1,00ZaCa3(PO4), ..,;,.
3,0% CaHPO4 · 2 H2O
3,00ZaCa3(PO4), ......
1,00ZaCa3(PO4), ..,;,.
3,0% CaHPO4 · 2 H2O
3,00ZaCa3(PO4), ......
4,0% CaHPO4 · 2 HaO
4,0% Ca3(PO4), ,...,
4,0% Ca3(PO4), ,...,
Das im Fermentationstnedium angereicherte Inosin wird entweder in der freien Form oder in Form verschiedener
Salze, z. B. des Dinatriumsalzes und des Dikaliumsalzes, nach üblichen und einfachen Methoden,
beispielsweise durch Behandlung mit Aktivkohle oder einem Anionenaustauschharz, abgetrennt.
Wenn Bacillus pumilus Gottheil ATCC Nr. 19546 in einem Nährmedium, das unterschiedliche Mengen
von sekundärem Calciumphpsphat, tertiärem CaI-ciumphosphat,
Kaliumhydrogenphosphat und/oder Dikaliumhydrogenphosphat enthält (6,0°/0 Glucose,
1,0% Trockenhefe, 1,25% (NHJ2SO2, 0,01%
MgSO4 · 7 H2O, 2,0% CaCO?), bei 300C 96 Stunden
unter Schütteln gezüchtet wird, werden die in der vorstehenden Tabelle genannten Inosinmengen in dem
Fermentationsmedium angereichert.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich die Abtrennung des festen Anteils, z. B. der Zellkörper,
von dem erhaltenen Fermentationsmedium leichter durchführen als bei einem üblichen Fermentationsmedium, das gewöhnliches wasserlösliches Phosphatsalz
enthält.
In den folgenden Beispielen beziehen sich die Prozentangaben auf Gewicht/Volumen, falls nicht
anders angegeben.
Bacillus pumilus Gottheil ATCC Nr. 19547 wird
auf 10 ml eines Nährmediums geimpft, das 6,0 % Glucose, 1,0% Trockenhefe, 1,25% (NHJ2SO4,
0,01% MgSO4-7 H2O, 2,0% CaCO3, 20 y/ml Adenin,
10 y/ml Histidin, 0,25% sekundäres Calciumphosphat und 0,75% tertiäres Calciumphosphat enthält.
Das beimpfte Nährmedium wird unter Schütteln 96 Stunden bei 37°C fermentiert, wobei 9899 y/ml
Inosin in dem Fermentationsmedium angereichert werden. · ,
Bei einem Vergleichsversuch unter den gleichen Bedingungen mit der Ausnahme, daß ein Nährmedium
verwendet wird, das 0,5% Dikaliumhydrogenphosphat und 0,5% Kaliumdihydrogenphosphat
an Stelle von sekundärem Calciumphosphat und tertiärem Calciumphosphat enthält, werden in dem
Fermentationsmedium nur 200 y/ml Inosin angereichert.
Bei spi el 2
101 Impfkultur von Bacillus pumilus Gottheil,
ATCC Ni. 19547, werden auf 1001 eines Nährmediums geimpft, das 10,0% Glucose, 1,0% Trockenhefe,
1,0% (NHJ2SO4, 0,05% MgSO2 · 7 H2O, 2,0%
CaCO3, 0,25% sekundäres Calciumphosphat, 0,75% tertiäres Calciumphosphat und 20 y/ml Histidin enthält.
Die Fermentation wird 64 Stunden bei 32° C unter Belüftung und Bewegung vorgenommen. Hierbei
werden 14 300 y/ml Inosin angereichert. Von dem Feimentationsmedium werden in üblicher Weise
1,2 kg Inosin abgetrennt.
Bei einem Vergleichsversuch unter den gleichen Bedingungen, wobei jedoch ein Nährmedium verwendet
wird, das 0,5% Dikaliumhydiogenphosphat und 0,5% Kaliumdihydrogenphosphat an Stelle von
sekundärem Calciumphosphat und tertiärem Calciumphosphat enthält, werden nur etwa 110 y/ml Inosin
in dem Fermentationsmedium angereichert.
*5 Beispiel3
101 Impfkultur von Bacillus pumilus Gottheil ATCC Nr. 19546 werden auf 1001 eines Nährmediums
geimpft, das 10,0% Glucose, 1,0% Trocken-
ao hefe, 1,0% (NHJ2SO4, 0,05% MgSO4 · 7 H2O, 2,0%
CaCO3, 0,3 % sekundäres Calciumphosphat und 0,3 % tertiäres Calciumphosphat enthält. Nach einer Züchtungsdauer
von 64 Stunden unter Belüftung und ,Bewegung bei 320C haben sich 17 800y/ml Inosin
in dem Fermentationsmedium angereichert. Aus der Fermentationsflüssigkeit werden 1,48 kg Inosin in
üblicher Weise abgetrennt. Bei einem Vergleichsversuch unter den gleichen Bedingungen, wobei jedoch
ein Nährmedium verwendet wird, das 0,3% Dikaliumhydrogenphosphat
und 0,3% Kaliumdihydrogenphosphat an Stelle von sekundärem und tertiärem Calciumphosphat enthält, werden nur etwa 10 y/ml
Inosin in dem Fermentationsmedium angereichert.
101 Impfkultur von Bacillus pumilus Gottheil ATCC Nr. 19548 werden auf 1001 eines Nährmediums
geimpft, das die gleichen Bestandteile wie das gemäß Beispiel 3 verwendete Nährmedium, jedoch
an Stelle des Histidins 10 y/ml Phenylalanin enthält. Nach einer Fermentationsdauer von 76 Stunden
bei 34°C unter Belüftung und Bewegung haben sich 17 600 y/ml Inosin angereichert. Vom Fermentationsmedium
werden 1,46 kg Inosin in üblicher Weise abgetrennt.
Bei einem Vergleichsversuch mit einem Medium, das 0,3% Dikaliumhydrogenphosphat und 0,3%
Kaliumdihydrogenphosphat an Stelle von sekundärem und tertiärem Calciumphosphat enthält, werden *'
nur etwa 210 y/ml Inosin in dem Fermentationsmedium angereichert.
Claims (1)
- I öl Y ÖÖYPatentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Inosin auf mikrobiologischem Weg durch Züchten eines Bacillus bei hierfür allgemein üblichen Temperatur- und pH-Wert-Verhaltnissen, dadurch gekennzeichnet, daß man Bacillus pumilus Gottheil ATCC 19546, Bacillus pumilus Gottheil ATCC 19547 oder Bacillus pumilus Gottheil ATCC 19548 in Nährmedien, die bei sonst üblicher Zusammensetzung etwa 0,2 bis etwa 5,0 Gewichts/Volumprozent wasserunlösliches sekundäres Calciumphosphat und/oder tertiäres Calciumphosphat enthalten, züchtet.
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