DE1493772A1 - Neue Semicarbazone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

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Basel /Schweiz · Dr. R. Ko^b·^ η -,mn *

■ Dipl. M-r.-. H «Uuwer ^{D 1891}

Ueue vollständige .Ρα*ι-.;αη.·.'ώίο , λο«·7»7ο

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Unterlagen
Neue Semicarbazone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Semicarbazone von 5-Nitro-2-furaldehyd, die nützliche pharmakologische, insbesondere antimikrobiell Eigenschaften besitzen, sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde gefunden, dass 5-Nitro-2-furaldehyd-semicarbazone

der allgemeinen Formel I ·

Pl

CH = N-N-CO- NH - R₂ (I)

worin R^ einen 2-Hydroxy-l-cycloalkyl-Rest mit 5-7 Ringgliedern und 5-9 Kohlenstoffatomen und

R₂ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

hervorragende antimikrobielle, insbesondere antimykotische und antibakterielle Wirksamkeit, besitzen. In lebenden Organismen sind sie

u.a. gegen allgemeine Staphylococcen-Infektionen wirksam. co

O
CO
OO

ίο In den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet ■ beispielsweise den^-Hydroxy-cyclopentyl-, 2-Kydroxy-cyclohexyl-2-Hydroxy-cycloheptyl-Rest oder einen dieser Reste substituiert durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen, beispielsweise

Methyl-,., Isopropyl- oder tertiäre Butyl-Gruppen. R₁ enthält insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome. Rg bedeutet beispielsweise Wasserstoff, einen Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-Rest.

Die neuen Verbindungen der vorstehend definierten allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man 5-Nitro-2-furaldehyd oder ein funktionelles Derivat dieser Verbindung mit einem Semicarbazid der allgemeinen Formel II

^Ri

H₂N - N - CO - NH - R₂ · (II)

oder einem Salz dieser Verbindung, worin R-, und R₂ die angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Aethanol oder Eisessig, umsetzt. Wenn erforder-• lieh, kann die Reaktion durch kurzes Erhitzen oder durch Zugabe

eines Kondensierungsmittels, wie beispielsweise Natriumacetac, beschleunigt werden. Anstelle des freien Aldehyds kann als eines seiner funktioneilen Derivate beispielsweise auch sein Diaceöat verwendet werden, anstelle des Semicarbazids ein reaktionsfähige Derivat dieser Verbindung, wie z.B. Aceton-semicarbazon.

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BAD

Nach einem anderen Verfahren werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, dass man ein Semicarbazon der allgemeinen Formel III.

.CH ■ N - N - CO - NH - R₉ (III)

worin R, und R« die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Nitrierungsmittel, vorzugsweise Salpetersäure, z.B. in Sis-' essig in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Schwefelsäure, oder in Essigsäureanhydrid umsetzt und, wenn nötig, die als unmittelbares Reaktionsprodukt erhaltene Acetoxy-Verbindung hydrolysiert. Die Nitrierung wird vorzugsweise bei niedrigen, 15'"¹ nicht überschreitenden Temperaturen unter Verwendung von konzentrierter oder rauchender Salpetersäure durchgeführt.

Ein drittes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man ein Ilydrazon der allgemeinen Formel IV ·

CH - N - NK (IV)

"O

worin R-, die vorstehende Bedeutung hat, mit Cyansäure oder einem

isocyanat der allgemeinen Formel V ^-

909824/1303 5> °^Φ'

H-

O = C = N - R₂ ¹ (V)

worin R₂ ¹ einen AlkyIrest -mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

Dank ihrer antimikrobiellen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders gut als antibakterielle, antimykotische und coccidiostatische Mittel'verwendbar. Sie stellen wertvolle Wirkstoffe oder Wirkstoffzusätze für antibakterielle, antimykotische oder coccidiostatische Präparate in konzentrierter oder in gebrauchsfertiger Rrm dar. Ferner können sie organischen Stoffen aller Art*, die dem Befall durch Bakterien oder Pilze ausgesetzt sind, als Schutzmittel beigefügt werden. £ £->'

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen erfindungsgemässen Verbindungen näher e'fäutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile.

BAD OWG»NAL 909824/13,03

Einfügung ,

(auf Seits 4 na,ch iVbsats 2)

' Die Verbindung 5-Nitrofttrfurol-sr-(2 '-hydroxy-cyoloheptyI)-eeaicerbazon (gemäB vorliegender Erfindung) ist hinsichtlich ihrer therapeutischen Wirkssakeil; der Vorgleichsverbindung

JM ^^ ι ^r ί _^_ Sl ^%tfL ^r ^^T^'^ii" ·* ^^I^*Ιϊ a ¥ . . Cf £h 1^^*1 J^^3 V^nCfc W^ίΤΡ% Μ Λί tfk''Όϊ* ϊ\ 1Λ ^^ΤΙ^^^

Patenif 99.070) übarlegon, die Verbinöung 5-Sitrofur.furol-2r-(2•-hydro2cy-oyclohexyl)-seiiiicarbazon (geaäß vor— Verbindung) iat ihr gleichwertig·

In Besag auf ihre akutea^oxisitäten zeigen die erfindungageciäßen Verbiöaungen goßenüber a&r Vergleichavorbindung eine deutliche uberl«£eQheit·' Besonders im Vergleich aur curative» Dosis sind die Toxizitätan der Yerbindung-sr. nach uer Erfindung außergewöhnlich goring· ·

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a) Einer Lösung von 12,1 Teilen 2 — (2'-Hydroxy-cyclopentyl)-hydrazin in 40 Teilen Wasser wird genügend verdünnte Säure beigefügt, um den pH-Wert auf 7 zu stellen. In der entstandenen Lösung werden 10,8 Teile Kalium yanat gelöst. Diese Lösung wird 2-3 Stunden auf 30° C erhitzt, wobei man von Zeit zu Zeit Verdünnte Säure zugibt, um den pH-Wert zwischen 5 und 6 zu halten.

b) Der klaren Lösung von 2 — (2' -Hydroxy-cyclopentyD-semicarbazi hydrochlorid werden 6,5 Teile 5-Nitro-2-furaldehyd, gelöst in 50 Teilen Aethanol, beigefügt, der ausgefällte gelbe Rückstand wird abfiltriert, aus Aethanol umkristallisiert und im Vakuum bei 100° C getrocknet. Man erhält so 5-Nitro-2-furaldehyd-2'-(2"-hydroxy-cyclopentyl)-semicarbazon, das bei 159-160° C schmilzt

c) Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2^r-Hydroxy-cyclopentyl)-hydrazin lässt sich wie folgt herstellen :

Eine Mischung von 21 Teilen Cyclopentenoxyd, 88 Teilen lOO^igec Hydrazinhydrat und 100 Teilen Methanol wird 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Methanols und des überschüssigen Hydrazinhydrates erhält man schliesslich, unter vermindertem Druck, 2-Hydroxy-cyclopentyl-hydrazin in Form einer farblosen viskosen Flüssigkeit.

Auf dem gleichen Wege erhält man

5-Nitro-2-furaldehyd-2'-(2"-hydroxy-cyclohexyl)-semicarbazon, Smp. 181-182°, 5-Nitro-2-furaldehyd-2'-(2"-hydroxy-cycloheptyl)-semicarbazon, Smp. 164-165° und 5-Nitro-furaldehyd-2'-(2"-hydroxy 4"-(oder 5"-)-methyl-cyclohexyl)-semicarbazon, Smp. 183-184°.

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-y-

Ebenso lassen sich folgende Verbindungen herstellen : 5-Nitro-2-furaldehyd-2' -(2"-hydroxy-3"-methyl-cyclohexyl)-seirdcarbazon ;

5-Nitro-2-furaldehydr2^r-(2"-h^r,oxy-6^II-methyl-cyclohexyl)-semicarbazon. . *w. \

Diese Verbindungen zeigen i,m DÜnnschichtchroinatogramm auf · Silicagel unter Verwendung von Toluol/Aethylacetat : 30/70 R_f-Werte von 0.28 und 0.37.

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-ν

Beispiel 2

a) Einer Lösung von 20,8 Teilen 2-(2'-Hydroxy-cyclopentyl) - ;, hydrazin in 35 Teilen trockenem Aethanol und 35 .Teilen trockenem '{ Aether wird eine Lösung von'12,5 Teilen Aethylisocyanat in 35 \ Teilen trockenem Aether beigefügt. Während der 40 Minuten dauern- f

den Zugabe wird die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades auf ε

ϊ 4-6° C gehalten. Die Lösung wird 1 1/2 Stunden bei 25⁰C gerührt,

dann wird ihr pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 2 gestellt. Die beiden\ ' resultierenden Schichten ) werden getrennt.

b) Der klaren wässrigen Lösung von 2-(2'-Hydroxy-cyclopentyl)-4-äthyl-semicarbazid-hydrochlorid werden 16 Teile 5-Nitro-2-furaldehyd, gelöst in 160 Teilen Aethanol zugesetzt. Nach Zugabe von 40 Teilen gesättigter Natriumacetatlösung wird der gelbe Niederschlag abfiltriert, aus 25$igem wässrigem Aethanol umkristal-.lisiert und im Vakuum bei 100° C getrocknet. Man erhält so 5-Nitro-2-furaldehyd-2'-C2"-hydroxy-cyclopentyl)-4'-äthyl-semicarbazon vom Smp. 164-165° C.

Auf dem gleichen Wege werden hergestellt :

5-Nitro-2-furaldehyd-2'-(2"-hydroxy-cyclohexyl)-4'-methyl-semicarbazon vom Smp. 179-181° C.

BAD ORIGINAL 909824/1303

H93772

Eine Mischung von 7,05 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd, 30 Teilen Eisessig und 11,8 Teilen 2-(2'-Hydroxy-cyclopentyl)-4-phenyl-semicarbazid wird 1 Minute auf 80° erhitzt. Der beim Kühlen erhaltene gelbe Feststoff wird abfiltriert, aus 60$igem wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. Das so erhaltene 5-Nitro-2-furaldehyd-2'-(2ⁿhydroxy-cyclopentyl)-4'-phenyl-semicarbazon schmilzt bei 181⁰C (Zersetzung).

Das 2-(2'-Hydroxy-cyclopentyl)-4--phenyl-semicarbazid kann wie folgt hergestellt werden;

Eine Lösung von 21 Teilen Phenylisocyanant in 35 Teiien Aether wird einer Lösung von 20,5 Teilen 2-(2'-Hydroxy-cyclopentyl)-hydrazin in 35 Teilen Aether und 35 Teilen trockenem Aethanol irr. Verlauf einer Stunde bei 5⁰C beigefügt. Der w&jsse* Niederschlag wird abfiltriert und mit Aether gewaschen. M*m erhält so 2-(2'-Hydroxy—cyclopentyl)-4-phenyl-semicarbazia, das bei 166 - 168⁰C schmilzt.

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Beispiel 4

Eine Mischung von 20 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-(2"-hydroxy-cyclopentyl)-hydrazon und 9 Teilen Phenylisocyanat wird Vf₂ Stunden über einem Dampfbad erhitzt. Dann werden 100 Teile Chloroform beigefügt und der· gelbe Niederschlag . abfiltriert, aus .£>$igem wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. Das so erhaltene 5-Nitro-2-furaldehyd-2'-(2"-hydroxy-cyclopentyl)-4'-phenyl-semicarbazon schmilzt bei 161⁰C ^Zersetzung) und ist mit dem Ptodukt aus Beispiel 3 identlsci,.

Das 5-Nitro-2-furaldehyd-N^l-(2"-hydroxy-cyclopentyl^< hydrazon kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung aus 8 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd, 67 Teilen 0,5-n. Essigsäure, 27 Teilen Aethanol und 10,7 Teilen Aceton-N¹-(2"-hydroxy-cyclop.entyl)-hydrazon wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 5⁰C gekühlt und der sich abscheidende rote Feststoff abfiltriert und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet, •van erhält so 5-Nitro-2-furaldehyd-N'-(2^1l-hydroxy-cyclopen.tyl)-•hyorazon, das bei 56-58⁰C schmilzt.

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Das Aceton-N^l-(2"-hydrox;y-cyclopentyl)-hydrazin kann wie folgt hergestellt werden: 93 Teile 2-(2^l-Hydroxy-cyclopentyl)-.hydrazin werden 170 Teilen Aceton unter Kühlen beigefügt. Nach einstündigem Rühren bei . Raumtemperatur wird das überschüssige Aceton abdestilliert. Aus dem Rückstand erhält man durch destillation. Aceton,-?»' -^"-hycrcxr-cyelcpentyl}-hydrazon, mit· einem Siedepunkt von 86-87°C/0,2-Torr. .

Beispiel 5 · ■ ■

Eine Mischung von 14,1 Teilen 5-Nitro-2-furaldehyd, 26,1 Teilen Acetaldehyd-2'-(2'^hydroxy-cyclopentyl)-4'-phenylsemicarbazon, 96 Teilen Aethanol urid 200 Teilen 0,5-n.Essig-• säure wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der sich abscheidende gelbe Feststoff wird abfiltriert, aus 60$igem wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert und im Vakuum bei 100⁰C getrocknet. Man erhält so 5-Nitro-2-furaldehyd-2'-(2"-hydroxy-cyclopentyl)-4^l-phenyl-semicarbazon, das bei 181⁰C schmilzt und mit dem in Beispiel 3 erhaltene!» Produkt identisch ist,

Das Acetaldehyd-2'-(2"-hydroxy-cyclopentyl)-4·-phenylsemicarbazon kann wie folgt hergestellt werden:

5,9 Teile 2-(2'-Kydroxy-cyclopentyl)-4-phenyl-semicarbazid werden unter Kühlen 12 Teilen Acetaldehyd beigefügt. Nach Abdestillieren dos überschüssigen Acetaldehyd? werden 30 Teile AOfliges wässriges Aethanol zugesetzt. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, aus Aethanol umkristallisiert und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Man erhält so Acetaldehyd-2 ·- (2"-hydlroxycyclopentyD-d'-phenyl-semiearbazon, das bei 120⁰C schmilzt.

909824/1303 ^:

BAD

Eine Mischung von 4, 1 Teilen konzentrierter Salpetersäure, 40 Teilen Eisessig und 11 Teilen Essigsäureanhydrid wird im Verlauf von 15 Minuten bei 1O⁰C einer Mischung von 9,5 Teilen Furaldehyd-2'-(2^u-hydroxy-cyclopentyl)-4'-phenyl-semicarbazon, 100 Teilen Eisessig und 25 Teilen Essigsäureanhydrid beigefügt. Nachdem die Mischung auf Eis gegossen worden ist, bildet das sich langsam abscheidende braune OeI Kristalle, die abfiltriert und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet werden. Bei Prüfung dieses Rohproduktes mit Hilfe der Dünnschicht-Chromatographie stellt man als Hauptkomponente 5-Nitro-2-furaldehyd-2'-(2"-hydroxy-cyclopentyl)-4'-phenyl-semicarbazon fest, das mit dem in Beispiel 3 beschriebenen Produkt identisch ist.

Das'Furalüehyd-2^l-(2"-hydroxy-cyclopentyl)-4'-phenyl-semicarbazon kann '.-.-ie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 9,6 .Teilen Furaldehyd, 23,5 Teilen 2-(2'-hydroxy-cyclopentyl)-4-phenyl-semicarbazid und 50 Teilen Aethanol wird l'/3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann werden 50 Teji'e Wasse zugesetzt und der graue Niederschlag abfütriert und im Vakuum bei 30⁰C getrocknet. Das so erhaltene Furaldehyd-2^l-(2ⁿ-hydroxy-cyclopentyl)-4'-phenyl-semicarbazon· schmilzt bei 138-140⁰C.

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Claims (2)

[Darf nicht geiftttat w«i$e Patentanspruch I A 93772

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-2-furaldehyd-sem carbazonen der allgemeinen Formel I

-CH = N - N - CO - NH - -R₂ (I) '

O₂N.

worin R, einen 2-Hydroxy-1-cycloalkyl-Rest mit 5-7 Ringgliede und 5-9 Kohlenstoffatomen und

Rg Wasserstoff oder eiben Alkyl-Rest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

dadurch gekennzeichnet,

a) dass in an sich bekannter Weise in-einem Lösungsmittel 5-Nitro-2-furaldehyd oder sein funktionelles Derivatnit einem Semicarbazid der Formel II

-H₂N -N-CO-NH-R₂ {II)

oder einem Salz dieser Verbindung, worin R₁ und R₂. die angegeben Bedeutung haben, umgese tzt wird.

b) dass in an sich bekannter Weise ein Semicarbazon der allgemeinen Formel III·

[Γ ILcH = N - N - CO - NK - R₂ (HI)

Unterlagen IM."T§1 Abs. 2 Nr. 1 Satz 5 des Änderung^, v. 4 9.1?iV)

909824/1303 _BAo

JS H 9-37

worin R-^ und Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Nitrierungsmittel in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels zur Reaktion gebracht und, wenn erforderlich, die als unmittelbares Reaktionsprodukt erhaltene Acetoxy-Verbindung hydrolysiert wird. ·

c) dass in aja sich bekannter Weise in einem inerten Lösung.smittei"*ein Hydrazon der allgemeinen Formel IV

^Rl

CH = N - NH · (IV)

worin R-^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Cyansäure oder einem Isocyanat der allgemeinen Formel V

O=C=N- R₂ ¹ (V)

worin R~' einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, umgesetzt wird'.

Fo/oa/26.1.67

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/ U93772

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I

N-N-CO-NH-R,

R₁ einen a-Hydroxyl-l-cycloalkyl-Rest mit 5-7 Ringgliedern und 5-9 Kohlenstoffatomen und

Rg Wasserstoff oder einen Alkyl-Rest mit hSchstens 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.

BAD

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