DE1470432A1

DE1470432A1 - 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo-[1,2-c]chinazolin- und 2,3,6,7-Tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-c]chinazolin-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1470432A1
Application number: DE19641470432
Authority: DE
Inventors: Othmar Schindler
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1963-08-16
Filing date: 1964-08-05
Publication date: 1969-12-18
Also published as: BR6461683D0; BE651920A; SE341010B; AT249066B; ES303109A1; SE311912B; CH422807A; NL6409191A; GB1042299A; DK108394C; FR3828M; AT249068B

Description

2,3_t5t6-Tetrahydro-imidazo-[l,2-c]chinazolin- und 2,3,6,7-Tetrahydro-AH-pyrimidotl^-clchinazolin-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft 2,3,5_f6-Tetrahydro-imidazo-[l,2-c3chinazolin- und 2,3 _f6,7-Tetrahydro-4H-pyrimido[1,2-c]chinazolin-derivate der allgemeinen Formel:

in der η die Zahl 1 oder 2, R, einen Cycloalkylrest mit 5 bi3 7 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylraercaptogruppe substituierten Phenyl- oder Benzylrest oder einen Furyl- oder Thienylrest und R~ ein Waseerstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.

Fall

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190 ANeue Unterbaen μ* 7 § ι a* a nm s**

* v. 4.

H70A32

•ie -

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[l,2-c]chinazolin- und 2,3,6,7-TetrahydroMH-pyrimidotl^-cjchinazolin-derivaten der allgemeinen Formel:

Ia,

worin η die Zahl 1 oder 2, R.. einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatoa, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe substituierten Phenyl-oder Benzylrest oder einen Furyl- oder Thienylrest und R_ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatoaen bedeutet, sowie von deren Salzen.

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-*- H70432

Die genannten Verbindungen verden erhalten, wenn man in an eich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formelι

II

oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel;

~ COO III

umeetst oder

b) eine im Chinaeolinteil dea Moleküle rolletändig unge sättigte Verbindung der allgemeinen Formelt

IV

mit einem milden Reduktionsmittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einem Alkylierungümittel umseist

und/oder die erhaltene Base mit einer Säure in ein SaIs Überführt. 909851/1714

SAD

-%- Η70Α32

Öle UeberfUhrung der erfindungsgemäes erhältlichen Basen in ihre Salze erfolgt In Üblicher Weise durch Behandeln alt entsprechenden Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Aopfölsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Toluoleulfonsäure.

Die Verfahrensweise a) wird zweckaiässig in saurem Medium, wie alkoholischer Salzsäure, durchgeführt·

Die Verfahrensweise b) erfolgt rorzugoweise durch Behandeln alt Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium-Kohle, oder mit einem Alkalimetallborhydrid. Eine nachträgliche Alkylierung erfolgt eweckmässig durch Behandeln alt einem Alkylhalogenid.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind ζ.Β. durch Umsetzen τοη gegebenenfalls N-alkyliertem Anthranilsäurealkylester, Anthranilsüurethioamld oder Anthranilsäurelmidoäths.r mit einem Diamin der allgemeinen Formel HgN-(CH₂J_n-CH₂-HH₂ zugänglich.

Die Auegangsstoffe der allgemeinen Formel IV entstehen s.B. bei der Umsetzung τοη Verbindungen der allgemeinen Formel II alt Säurechloriden oder Säursanhydriden der allgemeinen Formel R₁-Co-Cl oder (R₁-CO)₂O oder durch Behandeln eines Chin-zolinderivatee der allgemeinen Formel:

Hai

-* worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der *. allgemeinen Formal H₂U-(CH₂J_n-CH₂-HaI oder durch Behandeln

eines Anthranilsäurederivates der allgemeinen Formel:

ja;.-

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mit einem Diamin der allgemeinen Pormel H₂H-(CH₂J_n-

Die erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitser. edrenomimetische Wirkung und kommen als Broneholytika, teil* weise auch als Psychoanaleptika und Antidepressiva in Betracht. Sie adrenomimetieche Wirkung der erfindungsgemUss erhältlichen Verbindungen wird s.B. in der Broncholyseprüfung nach H. Konzett und R. Röseler IXrch. exp. Path. Pharmakol. 221» 71 (194027 eichtbar, bei welcher der duroh Intrarenttse Hlstaminverabrelchung am Meerschweinchen hervorgerufene Bronchospasmus und dessen Verminderung unter dem Einfluss des broncholytischen Wirkstoffes als Funktion des Atmungsvolumena bestimmt wird. In dieser Prüfung erweisen sioh die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η die Zahl 2 bedeutet, im allgemeinen als wirksamer als diejenigen, in welchen η die Zahl 1 ist, obsehon auoh letztere noch beaohtliohe Wirksamkeit «eigen. Durch besonders starke broncholytische Wirkung zslehnen sioh das 6-Phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyTlmido^I,2-c7chinarolln und seine in p-Stellung des 6-Phenylreetee substituierten Derivate aus.

Innerhalb des adrenesiaetiech«n Vlrinmgsbildos tritt eine psychoanaleptisohe und antidepressive Wirkungskomponsfnt· bei denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf, in wel- <o eben η die Zahl 1 Ixt, besonders ausgeprägt u.a. beim 5-Phenyl-(O und beim 5-p-Chlorphenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imida»o^I,2-£7oh:Jia- * loUn. Dies· Bigensohaft wird im anti-Tetrabenaeine-Verauoh aa ^ der Hatte nachgewiesen. Dabei werden dem Versuchstier 1 Stunde ^ AAOh i.p. Verabreichung der FrUfsubetans 13 mg/kg Tetrabenamine (

ben»o^S7chinoll*in) i.p. injiiiiert. lieht vorbehendelte tiere seigen darauf kataleptisches Verharren wahrend mindeetens

BAD

H70A32

45 seo. sowie Ptosia. Bei mit Feychoanaleptika vorbehandelten Sieren let diese Wirkung aufgehoben bzw. vermindert.

In der folgenden Tabelle I werden die bronoholytische und die anti-Tetrabenazine-Wirkung erfindungsguiaüae erhältliche? Verbindungen mit den entsprechenden Werten bekannter Broncholytlka (Ephodrin, Theophyllin) bzw. Psychoanaleptika (Imipraaine

assepin-Hydrochlorid7) verglichen. In den beiden Kolonnen nachta bedeutet BD 50 diejenige Wirkatoff dosis, die asu einer Harabaetsisng der 'fetrabenaaine-Wirkung auf 50$ der Kontrollen führt. Als Meaagröase dient bsi der Katalepsie· die Vörharröß£5daüör₉ bai der Ptoaia die Lidöffnunßeweite. In der di'itten Hölonaö von ifäöhta bodciiitüt BD 50 diejenige liirkstöffteengö» die JUa auch nach Etmaatt ixnd Röaslsr äru elney 50$>&&&α dsa durch Hiotamin hervorgerufanan Iii"onoho»pai}ouä9 fuhrt

909851/17S4 ^COPY

BAD ORIGINAL

"D ΓΠ O

Wirkstoff	Ssslssltät (Maoe) LD 50 EMt/kg p.o.	Broncholypo (ifeersohweincGen) SD 50 mg/kg i.v.	ant i-Τβ trail Wirkung (Ez ED 50 mg/i Katalepsie	»enazino- itte) eg i.p. Pfcosia
6~Phanyl-2,3i, 6,7-tetrahydro- 4H-pyrimldo^I, 2-c7chinazolin	125	0,015
6-p~Chlorphenyl-2,3,6,7-tetra- bydro-4H-pyriJnldo^i, 2-c7- chinazolin	68	0,015
6-p-Methoxyphenyl-2,3»O₁7-tetra- hy dro-4H-pyr imldo^, 2-c/- chinaaolin ""	740	0,04
6-(l-3?hienyl)-2,3,6,7-tetra^dro- 4H-py riiaido/1,2-c/chlnazolin	117	0,1
5-Pheayl-2,3,5,6-tetrahydro- isaidazo/1,2-c7chlceu:olln	160	»0,1	1.9	1,2
5-p-Chlorphanyl-2,3,5,6-tetra- hydro-lmldazo^I,2-c/chinazblln	220	0,1	2,3	1,4
5-(l-?uryl)-2,3,5,6-tctrahydro-	120	0,1
6-p-Methylphenyl-2,3,6,7-tatra- hydro-4H~pyriraido/l, 2-c/chlnazollr	210	0,015
6-Cyolohazyl-2,3,6,7-tetrahydro- 4H-pyrioido/1,2-c7chinazolln	no	0,1
l-l-Phenyl-2-aethylaiaino-propa- nol-(l)	400	2
1,3-Diae thylxantMn	540	3
5- (3 * -Dliaö thylamlnopropyl) -10, U- düivdro-SH-dibanÄo/B- f/aaatsla-	400		12	11

-S₁- U70432

Aus der Tabelle geht hervor, dass die «rflndungsgemäss erhältlichen Substansen in geringeren Mengen wirksam eind und günstigere therapeutische Indices besitzen als die Vergleiohssubstanzen.

Die psychoanaleptische Wirkung erfindungegemäes erhältlicher Verbindungen weist gegenüber derjenigen von laipromine nicht nur quantitative, oondern auch qualitative Unterschiede auf, die s.B. In einem gänslioh verschiedenartigen elektroensephalo— graphischen Bild sum Ausdruck kommen.

Beispiel 1

4,0 g o-^,4,5,6-Tetrahydropyriaidyl-(227enilin-hydrochlorid und 4,2 al Bensaldehyd werden In 80 al 15£iger alkohollecher Salzsäure 36 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgeaisch wird an Vaktzum eingedampft. Das erhaltene gelbe OeI wird mit Eis und 2-n latronlauge versetzt. Daa Oeniseh wird mit Chloroform extrahiert. D9r Chloroformattssug wird mit Vaster und konzentrierter Katritwiohloridlösung gewaschen und eingedampft. Durch Umkristallieieren des erhaltenen Festetoffee aus Hethanol/Aether erhült man 3,2 g 6-?h«nyl-2,3,6,7-tetrahydro»4B-pyrimido^r_a2-o7ohinasolln in Pore von wsissen friameni f. 182-187⁰O.

Beispiel 2

750 mg 5—Phenyl—i?_t3-41hy4To—iiw

ohlorld werden in 200 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man ein· Ltteung von 640 ag Xaliumbdrhydrid in 5 ml Wasser, Das Beaktionsgsmisch wird 24 Stunden bei 20⁰C und dem pH Wert 9-10 stehen gelassen und dann Im Vakuum auf 15 ml konzentriert. lach Zu-

BAD ORIGINAL 909861/rtft

eats Ton 20 ml Wasser stellt man mit 1 ml 2-n Natronlauge alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Chloroform. Die Chlorofonnlüeung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet_y durch aktiviertes Aluminiumoxyd filtriert und eingeengt· Durch Umkristallisieren des angefallenen Peststoffes aus Methanol/Aether erhält man 210 mg 5-£henyl-2,3,5_f6-tetrahydro-iaidazo^I,2-c7chinazolin in Form von hexagonalen Plattenj P. 191-197⁰C.

In analoger Weise vie in den vorstehenden Beispielen sind die in Tabelle II angeführten Produkte der allgemeinen Fomel I erhältlich.

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-"SL- H70432

Tabelle II

Beispiel

Verbindung geraäss Formel I

»2 Form

Schmelzpunkt

IO 11 12 13 14 15 16 17 18 19

1 2

H H R H H B H H

"⁰¹S

-⁰¹S

-OH,

B B

Hydrochlorld Hydrociilorld

Base

Baso

Baee Base Oxalat

Oacalat Bas«

Base

Base Bas·

289-291,5 C

29O-295°C 175-180⁰C 163-165⁰C 268-276⁰C 185-190°C 160-162⁰C 172-174⁰C 180-184°C 176-180⁰C 195-198⁰C 156-158°C 155-16O⁰C 154-157⁰C

82- 9O°C

180-182⁰C

198-205*0

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Claims

Patentansprüche

1. 2,3,5,6-Tetrahydro-iraidazo(l,2-c)chinazolin- und 2,3,6,7-Tetrahydro-4H-pyrimido(1,2-c)-chinazolinderivate der allgemeinen Formel:

I.

in der η die Zahl 1 oder 2, R. einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe substituierten Phenyl- oder Benzylrest oder einen Furyl- oder Thienylrest und R~ ein Wasserstdffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Chinazolin-Derivate des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel:

909851/17S*

-Λ-

II.

oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel:

- CHO

III.

umgesetzt wird, worauf man die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit Säuren in ihre Salze überführt.

3. Verfahren zur Herstellung der Chinazolin-Derivate des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine im Chinazolinteil des Moleküls vollständig ungesättigte Verbindung der allgemeinen Formel:

IV

mit einex milden Reduktionsmittel behandelt wird, gegebenenfalls unter nachträglicher Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel ur.n / oder eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz übergeführt wird.

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BAD ORK3HNAL