DE131496C

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Publication number: DE131496C
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Description

KAISERLICHES /\

PATENTAMT.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Gewinnung der in der Nebenniere der Rinder, Schafe und anderer Thiere enthaltenen . und durch ihre den Blutdruck steigern'den Eigenschaften bekannten wirksamen Substanz.

Nach den zahlreichen bekannt gewordenen Verfahren, welche z. B. in den deutschen Patentschriften 89698, 103865 und 113811 (Kl.30) beschrieben sind, ist es bisher nicht gelungen, diese äufserst unbeständige und sehr werthvolle Substanz in einem wohl charakterisirten und derart chemisch reinen Zustande zu gewinnen, dafs sie sich, ohne Veränderungen zu erleiden, längere Zeit hätte aufbewahren lassen.

Die Annahme Abel's, diese Substanz, welche er Epinephrin nennt, in reinem und natürlichem Zustande gewonnen zu haben (Zeitschrift für physiologische Chemie, 28. Bd., S. 318 ff.) hat sich durch O. v. Fürth's Untersuchungen (a. a. O., Bd. 29, S. 105 ff.) als irrig erwiesen, was übrigens Abel in seiner letzten in dem Bulletin of the John Hopkins Hospital, Bd. 12, Nr. 126, März 1901, veröffentlichten Arbeit über diesen Gegenstand auch zugiebt.

Erst mit dem vorliegenden Verfahren gelingt es, die wirksame Substanz der Nebenniere in einfachster Weise in vollkommen reinem, unverändertem krystallinischem Zustande zu gewinnen.

Das Verfahren wird in folgender Weise ausgeführt: .

Ein auf übliche Weise aus der die Nebenniere bildenden Drüse des Rindes, des Schafes u. dgl. unter Vermeidung von' Oxydation gewonnener und durch geeignete Mittel von den unwirksamen und verunreinigenden Substanzen, wie Albumine, Phosphate u. dgl., befreiter wässeriger Auszug _;wird im Vacuum so lange destillirt bezw. eingedunstet, bis die Flüssigkeit ein spec Gew. von 1,05 bis 1,15 zeigt. Die so concentrirte Lösung wird unter Vermeidung der Ueberhitzung vorsichtig und allmählich mit einer etwa 3oproc. Lösung eines kaustischen Alkalis (Natrium-, Kalium-,· Calcium-, Baryum-Hydrat ο. dgl.) so lange ver- ' setzt, bis die Flüssigkeit stark alkalische Reaction angenommen hat. Nachdem dieser Zusatz geschehen ist, wird in der Flüssigkeit eine dem halben Moleculargewicht des verwendeten kaustischen Alkalis entsprechende Menge von Chlorammonium gelöst. Beim 12- bis 24-stündigen Stehen, scheidet sich die wirksame Substanz in krystallinischer Form aus. Dieser Zusatz von Chlorammonium geschieht zu dem Zwecke, zu vermeiden, dafs das überschüssige Alkali die gefällte Substanz ,wieder auflöst. Durch 'die doppelte Umsetzung wird das Alkali in ein neutrales Salz übergeführt und zugleich Ammoniak, welches die Substanz nicht zu lösen vermag, freigemacht. Dieselbe Wirkung wie Chlorammonium haben auch andere Substanzen, z. B. andere Salze des Ammoniaks Und auch schwache bezw. stark verdünnte Mineral- oder organische Säuren, vornehmlich Kohlensäure. Leitet man einen Strom dieser letzteren sofort nach dem Zusatz des kaustischen Alkalis durch die Flüssigkeit, so wird zugleich mit der Bildung eines kohlensauren

Alkalis die wirksame Substanz gefällt. Die ! Durchleitung des Kohlensäuregases wird so lange fortgesetzt, bis sich kein Niederschlag mehr bildet.

Statt mit kaustischem Alkali kann die wirksame Substanz in kristallinischer Form auch mit Ammoniak gefällt werden, wenn man dasselbe dem concentrirten wässerigen Auszuge so lange zusetzt, bis die Flüssigkeit einen schwachen Ammoniakgeruch aufweist und nachher die Lösung 12 bis 24 Stunden sich selbst überläfst.

Die nach der vorbeschriebenen Methode erhaltenen abfiltrirten, mit Wasser und Alkohol gewaschenen und getrockneten Krystalle sind in kaltem Wasser schwer, dagegen in schwachen Aetzalkali- oder Säurelösungen leicht löslich und stellen das wirksame Princip der Nebenniere dar, für welche die Bezeichnung »Adrenalin« oder »Adrenin« vorgeschlagen wird.

Behufs weiterer Reinigung können die Krystalle aus einer beliebigen schwachen Säureoder Aetzalkalilösung oder aus heifsem Wasser umkrystallisirt, oder durch Neutralisation der Lösungen, aus welchen zuvor durch Fällung mit Alkohol und Aether die den Krystallen noch etwa anhaftenden fremden unwirksamen und färbenden Beimengungen entfernt wurden, wiedergewonnen werden

Das so gereinigte Adrenalin krystallisirt in Täfelchen in dreieckiger, prismatischer oder nadeiförmiger Form. Es ist durch die sämmtlichen der wirksamen Substanz der Nebenniere eigenen Eigenschaften charakterisirt. Seine wässerige Lösung giebt mit Eisenchlorid bei Gegenwart einer Säure eine grüne, bei Gegenwart eines Aetzalkalis eine carminrothe, mit schwacher Jodlösung eine rothe Färbung und reducirt sehr kräftig Silber- und Goldsalze.

Der ausgesprochen basische Charakter ist daran zu erkennen, dafs das Adrenalin ähnlich wie die Alkaloide mit Säuren wohl charakterisirte und krystallisirte Salze bildet.

An der Hand des nachstehenden Beispieles soll das Verfahren des Näheren erläutert werden.

100 kg Nebennierendrüsen werden mittels geeigneter Apparate zerkleinert, die Masse dann mit ungefähr dem gleichen Gewicht Wassers, welches vorteilhaft mit etwa 0,5 pCt. Salzsäure oder Schwefelsäure angesäuert ist, vermischt und während etwa 5 bis 10 Stunden einer Temperatur von ungefähr 60 bis 75° C. ausgesetzt, wobei man die Oxydation des Extraktes durch Berührung mit der atmosphärischen Luft am besten in der Weise vermeidet, dafs man auf der Oberfläche der Flüssigkeit ein Fetthäutchen erzeugt oder in den oberen Theil des Gefäfses einen schwachen Wasserstoff- oder Kohlensäuregas-Strom leitet. Während der letzten Zeit des Auslaugens kann die Temperatur bis auf ungefähr 85 bis ioo° C.

erhöht werden. Die Masse wird nun durchgeseiht, der Rückstand ausgepreist und wiederum, und zwar in der kleinsten Menge Wasser, welche gerade zur Bedeckung der Masse nöthig ist (etwa 5 1) ausgelaugt und mehrere Stunden bei der oben erwähnten Temperatur belassen. Die beiden so erhaltenen Extrakte werden vermischt, rasch abgekühlt und das auf der Oberfläche schwimmende Fett entfernt. Die Flüssigkeit wird dann bei niederer Temperatur am zweckmäfsigsten im Vaccuum auf ungefähr 10 1 concentrirt, wobei man, wenn nöthig, um eine Oxydation zu verhindern, in einem Wasserstoff- oder Kohlensäurestrome arbeitet. Zu der so concentrirten Lösung wird die 20 bis 30fache Volumenmenge g4volumproc. Alkohols hinzugesetzt, wodurch die unwirksamen Körper, z. B. die Eiweifssubstanzen, Phosphate und andere Mineralsalze, ausgeschieden werden. Dann wird filtrirt und das Filtrat, um den Alkohol zu entfernen, so lange einer Vacuumdestillation unterworfen, bis die Flüssigkeit auf ein spec. Gew. von 1,05 bis 1,15 gebracht ist. Unter Vermeidung jeglicher Ueberhitzung wird der concentrirten Flüssigkeit nun eine entsprechende Menge von z. B. Natriumhydrat, und zwar 300 bis 400 g, entsprechend 0,3 bis 0,4 Gewichtsprocenten der als Ausgangsproduct verwendeten Drüsenmenge, zugesetzt. Im Falle eine 0,5 proc. Salzsäurelösung zur Extraktion angewendet wurde, müssen 550 g Natronhydrat mehr zugesetzt_| werden, um die Säure zu neutralisiren. In die mit Alkali versetzte Flüssigkeit wird nun so lange Chlorammonium eingetragen, bis die Flüssigkeit deutlich nach dem durch die doppelte Umsetzung zwischen dem Aetzalkali und dem Chlorammonium frei gemachten Ammoniak riecht. Bei 12- bis 24stündigem ruhigen Stehen scheidet sich die wirksame Substanz in Form kleiner Kryställchen aus.

Anstatt Aetzalkali können dem wässerigen Extrakte unmittelbar 460 bis 610 g concentrirtes Ammoniakwasser zugesetzt werden. In diesem Falle erübrigt sich der Chlorammonium-Zusatz.

Claims

Patent-An Sprüche:

i. Verfahren zur Gewinnung der wirksamen Substanz der Nebenniere, darin bestehend, dafs ein aus den Nierendrüsen in üblicher Weise bereiteter, von Eiweifsstoffen und Mineralsalzen befreiter wässeriger Auszug mit kaustischen Alkalien (aufser Ammoniak) und Ammoniumchlorid oder einem anderen Ammoniumsalz, oder mit kaustischen Alkalien (aufser Ammoniak) und Kohlensäure oder einer anderen schwachen Säure behandelt wird, zu dem Zwecke, die wirksame Substanz in unverändertem

JSf

Zustande und in krystallinischer Form zu gewinnen.

Das Verfahren nach Anspruch ι dahin abgeändert, dafs die wirksame Substanz aus dem wässerigen Extrakt durch Ammoniak gefällt wird.

Verfahren zur Reinigung der nach Anspruch ι und 2 gewonnenen Substanz, dadurch gekennzeichnet, dafs sie aus Wasser oder aus schwacher Säure- oder Alkalilösung umkrystallisirt oder durch Neutralisation gefällt wird.