DE1276649B - Verfahren zur Herstellung von Colchicinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Colchicinderivaten

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DE1276649B
DE1276649B DER39148A DER0039148A DE1276649B DE 1276649 B DE1276649 B DE 1276649B DE R39148 A DER39148 A DE R39148A DE R0039148 A DER0039148 A DE R0039148A DE 1276649 B DE1276649 B DE 1276649B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloride
general formula
desmethyl
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preparation
Prior art date
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Pending
Application number
DER39148A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Bardoneschi
Arturo Blade
Dr Georges Muller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1276649B publication Critical patent/DE1276649B/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N45/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring
    • A01N45/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds having three or more carbocyclic rings condensed among themselves, at least one ring not being a six-membered ring having three carbocyclic rings
    • G—PHYSICS
    • G04—HOROLOGY
    • G04B—MECHANICALLY-DRIVEN CLOCKS OR WATCHES; MECHANICAL PARTS OF CLOCKS OR WATCHES IN GENERAL; TIME PIECES USING THE POSITION OF THE SUN, MOON OR STARS
    • G04B13/00—Gearwork
    • G04B13/02—Wheels; Pinions; Spindles; Pivots
    • G04B13/021—Wheels; Pinions; Spindles; Pivots elastic fitting with a spindle, axis or shaft

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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pressure Welding/Diffusion-Bonding (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Deutsche KL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
AOIh
12 ρ-11/01
45 d -1/08
P 12 76 649.3-44 (R 39148)
30. Oktober 1964
5. September 1968
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Colchicinderivaten der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
Verfahren zur Herstellung von Colchicinderivaten
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
ίο Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
8000 München 2, Bräuhausstr. 4
■—N
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R4 den Acylrest einer niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäure darstellt, und R2 eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Dialkylamino- oder Alkylenaminogruppe bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
in An- oder Abwesenheit eines niederen Acylierungsmittels und in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels mit einem Zinn-(IV)-chlorid oder Titan-(IV)-chlorid behandelt und anschließend die gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
1 III
Als Erfinder benannt:
Dr. Georges Muller, Nogent s/Marne;
Arturo Blade, Paris;
Roland Bardoneschi,
Le Vert Galant (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 31. Oktober 1963 (952 436)
bei Raumtemperatur in alkalischem Medium verseift.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 eine niedere Alkylmercaptogruppe bedeutet, werden vorzugsweise in Abwesenheit und Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart eines niederen Acylierungsmittels, z. B. Acetylchlorid, umgesetzt.
Als wasserfreie organische Lösungsmittel werden vorzugsweise chlorierte organische Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, verwendet.
Es ist überraschend, daß bei der Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Zinn-(IV)-tetrachlorid oder Titan-(IV)-chlorid selektive Entmethylierung in 1-Stellung eintritt, da Säuren und die Halogenide von zwei- und dreiwertigen Metallen nicht selektiv entmethylieren und Aluminiumchlorid in einer anderen als der 1-Stellung entmethyliert.
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen finden im biologischen und industriellen An-
(09 599/550
3 4
wendungsgebiet des Colchicins Verwendung, insbe- wäßrigen Säuren löslich und in verdünnten wäßrigen sondere bei den Modifikationen der Mitose und zur Alkalien sehr löslich sind.
Erzeugung von Polyploiden, entweder durch Berieseln der Bodenkulturen mit wäßrigen Lösungen Analyse: C2IH23O6N = 385,4
oder Suspensionen dieser Produkte oder durch vor- 5 „„,, ..... ..,,,0,
herige Behandlung der Samen mit den reinen oder Berechnet ... C 65,44, H 6,02, N 3,63 /0;
durch ein Lösungsmittel oder einen Träger verdünnten gefunden C 65,3, H 6,0, N-3,5%·
Produkten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch
10 nicht beschrieben.
Beispiell Beispiel!
l-Desmethyl-colchicin
„ „ „ , l-Desmethyl-thiocolchicin
Stufe A: 1 •:Desmethyl-colchicm-essigsaureester
15 20 g Thiocolchicin werden in 240 ml Methylen-
1 g Colchicin wird in 10 ml Methylenchlorid ge- chlorid gelöst, dann gibt man 12 ml Titan-(IV)-chlorid löst, in einem Eis-Waserbad gekühlt, mit 3 ml Acetyl- zu, rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur und erhitzt chlorid versetzt, und dann wird 1 ml Zinn-(IV)-chlorid danach 2 Stunden unter Rückfluß. Anschließend gießt zugetropft. man auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid, das
Die Reaktionsmischung wird 30 Stunden bei Raum- 20 30% Methanol, enthält, wäscht mit Wasser, trocknet,
temperatur stehengelassen und danach in eine Eis- engt im Vakuum ein, nutscht ab, wäscht mit Aceton
Wassermischung gegossen; zur Auflösung des ge- und trocknet und erhält so mit einer Ausbeute von
bildeten Niederschlags wird Essigsäure zugesetzt, und 55% der Theorie l-Desmethyl-thiocolchicin. Nach
schließlich wird mit Methylenchlorid extrahiert. > Umkristallisation aus 800 Volumteilen Methylen-
Die Extrakte werden nacheinander mit einer Na- 25 chlorid/Methanol (1:1) schmilzt das Produkt bei 335
triumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, bis 3400C.
getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft, und Das Produkt fällt in Form von prismatischen der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert, wobei . Nadeln an, die in Wasser und den meisten üblichen man 0,3 g l-Desmethyl-colchicin-essigsäureester er- organischen Lösungsmitteln unlöslich und in verhielt; F. 2430C; [a]f (15 Minuten nach der Auf- 30 dünnten wäßrigen Alkalien löslich sind,
lösung) = -179° ±3 (c = 0,5% Chloroform).
Das Produkt fallt in Form von Prismen an, die in Analyse: C2iH23O5NS = 401,47
Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Äther pPrPrWt Γ (Ό 8? H 5 7R N 1 40 ς 7 OR0/ ·
unlöslich und in Alkoholen, Aceton, Chloroform und Berechnet ... C 62,82, H 5,78, N 3,49, S 7,98 /0,
warmem Benzol löslich sind. 35 gefunden C 62,7, H 5,8, N 3,3, S 8,21%.
Analyse: C23H25O7N = 427,44 Dje Verbindung wurde bisher in der Literatur
Berechnet ... C 64,62, H 5,9, N 3,27%; noch nicht beschrieben.
gefunden C 64,6, H 5,9, N 3,2%· 40 B e i s ρ i e 1 3
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht l-Desmethyl-thiocolchicin
beschrieben. Stufe A: 1-Desmethyl-thiocolchicinacetat
Stufe B: l-Desmethyl-colchicin 45 1 g Thiocolchicin wird in 10 ml wasserfreiem Me
thylenchlorid gelöst, dann gibt man 3 ml Acetyl-
2 g 1-Desmßthyl-colchicinacetat werden in 25 ml ^chlorid zu, kühlt ab und tropft 1 ml Zinn-(IV)-chlorid Methanol gelöst, innerhalb von 10 Minuten werden zu. Die Reaktionsmischung wird 24 Stunden bei dann 5 ml 1 η-Natronlauge zugegeben, und die Reak- Zimmertemperatur stehengelassen,
tionsmischung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden 50 Danach gießt man auf Eis-Wasser, extrahiert mit gerührt. Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Natronlauge,
Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, und dann mit Salzwasser, trocknet, destilliert im Vakuum
danach wird in Wasser gegossen. Man extrahiert mit zur Trockne und kristallisiert das erhaltene Produkt
Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, aus Essigester. Man erhält so 0,47 g 1-Desmethyltrocknet, filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne 55 thiocolchinacetat; F. 2100C, danach 2200C; \a\2§
ein und gewinnt so 0,4 g eines nicht identifizierten = —183° ± 2 (c = 0,6% in Chloroform).
Produkts. Das Produkt fällt in Form von Prismen an, die in
Die Mutterlaugen und die alkalischen Waschwässer Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren und Äther
werden vereinigt, filtriert und mit 2n-Salzsäure an- unlöslich und in Alkoholen, Aceton, Benzol und gesäuert. Das ausfallende Produkt wird abgenutscht, 60 Chloroform löslich sind,
mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält
etwa 0,83 g l-Desmethyl-colchicin. Analyse: C23H25O6NS = 443,5
Das reine Produkt wird durch Kristallisation aus Rcrprhnct C(O% HSiiS miiä ς 7??o/ .
einer Mischung von Chloroform und Äthanol er- Berechnet ... C 62,3, H 5,68, N 3,16, S 7,22/0,
halten; F. = 355°C (Zersetzung). 65 gefunden .... C 62,5, H 5,7, N 3,0, S 7,5%.
Das Produkt fällt in Form blaßgelber Nadeln an,'
die in Wasser und Äther unlöslich, in Alkohol, Aceton, Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch
Benzol und Chloroform wenig löslich, in verdünnten nicht beschrieben.
Stufe B: l-Desmethyl-thiocolchicin
Durch Verseifung des 1-Desmethyl-thiocolchicinacetats nach der im Beispiel 1, Stufe B, beschriebenen Arbeitsweise erhält man das 1-Desmethyl-thiocolchiein, welches mit dem oben beschriebenen Produkt identisch ist, in einer Ausbeute von 38%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Colchicinderivaten der allgemeinen Formel
    15
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
    /R,
    ■N
    in An- oder Abwesenheit eines niederen Acylierungsmittels und in Gegenwart eines wasserfreien organischen Lösungsmittels mit Zinn-(IV)-chlorid oder Titan-(IV)-chlorid behandelt und anschließend die gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    ca O- ι
    0     r     CH3 o- R4 L // V -γ 1
    IH
    worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R4. den Acylrest einer niederen gesättigten aliphatischen Carbonsäure darstellt, und R2 eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Dialkylamino- oder Alkylenaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel bei Raumtemperatur in alkalischem Medium verseift.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 94 852;
    Angewandte Chemie, 51, S. 915 bis 920.
    809 559/550 t. 68 O Bundesdruckerei Berlin
DER39148A 1963-10-31 1964-10-30 Verfahren zur Herstellung von Colchicinderivaten Pending DE1276649B (de)

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