DE1247301B - Verfahren zur Isomerisierung eines Isomerengemisches von Retinen - Google Patents

Description

Cope ¥03/00

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: _13-err25"

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

A39556IVb/12o
24. Februar 1962
17. August 1967

Bekanntlich besteht auf synthetischem Weg hergestelltes Retinen, das auch als Vitamin A-Aldehyd bezeichnet wird und die nachstehende Formel hat, aus einem Gemisch von geometrischen Isomeren.

H₃C CH₃ CH

CHO

^SCH₃

Jede der Doppelbindungen kann die Ursache von cis-trans-Isomerie sein. Hauptsächlich gilt dies für die Doppelbindungen in 2- und 6-Stellung. Diese Isomeren lassen sich mit Hilfe der Anlagerungsreaktion mit Maleinsäureanhydrid unterscheiden. Bekanntlich bildet 2,6-trans,trans-Retinen (auch »alltrans«-Retinen genannt) schnell ein Anlagerungsprodukt, während die 2-cis-Isomeren träge reagieren. Bei den letzteren handelt es sich um das 2,6-cis,trans-Retinen (Neoretinen a) und das 2,6-cis,cis-Retinen.

Es ist bekannt, daß das z. B. nach dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 234 824 erhaltene Gemisch von geometrischen Isomeren des Vitamin Α-Aldehyds in einem Umfang von etwa 70% schnell mit Maleinsäureanhydrid reagiert. Dieses Gemisch besteht tatsächlich aus 70% trans-Retinen, während der Rest hauptsächlich aus Neoretinen a besteht.

Da ausschließlich das 2,6-trans,trans-Isomere (auch all-trans-Isomeres genannt) durch Reduktion in trans-Vitamin A umgewandelt wird, das maximale biologische Wirksamkeit hat, wäre es überaus vorteilhaft, wenn man das Gemisch der Retinene in »all-trans«-Isomere umwandeln könnte. Es ist bekannt, daß das 2,6-trans,trans-Retinen das einzige von allen Isomeren ist, das sich mit Dihydroxybenzolen unter Bildung von kristallisierten Komplexen verbindet. Insbesondere werden der Molekülkomplex zwischen »all-trans«-Retinen und Brenzkatechin sowie die Komplexe mit Tetrachlor- oder Tetrabrombrenzkatechin im Verhältnis von 2 Mol Retinen mit 1 Mol Phenol beschrieben. Diese Komplexe bilden sich innerhalb des Gemisches von Retinenisomeren, so daß es möglich ist, das trans-Retinen zu isolieren, während die cis-Isomeren (hauptsächlich Neoretinen a) in Lösung bleiben.

Um das gesamte Retinen in Vitamin A umwandeln zu können, isomerisiert man gewöhnlich die restlichen cis-Derivate zu trans-Retinen. Unter anderem wurde die Jodmethode (Zechmeister, Experientia, Bd. 10, 1954, S. 1 bis 11) erfolgreich auf Vitamin A und Retinen angewendet. Diese

Verfahren zur Isomerisierung eines
Isomerengemisches von Retinen

Anmelder:

A. E. C. Societe de Chimie Organique et
Biologique, Societe Anonyme,
Commentry, Allier (Frankreich)

Vertreter:

Dr. H. G. Eggert, Patentanwalt,

Köln-Lindenthal, Peter-Kintgen-Str. 2

Als Erfinder benannt:

Joseph Redel, Neris Les Bains, Allier;

Genevieve Nicolaux,

Commentry, Allier (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 14. März 1961 (855 524)

Methode ermöglicht ganz allgemein die Umwandlung von cis-Isomeren in trans-Isomere, führt jedoch zu einem Gleichgewicht. Nach einer anderen Methode wird die Isomerisation durch Behandlung mit Säuren vorgenommen. Diese Methode wurde vor allem auf die cis-trans-Isomerie von Maleinsäure (eis) und Fumarsäure (trans) angewendet (s. Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, Bd. II, Hauptwerk, 4. Auflage, 1920, S. 750), wobei das cis-Isomere in das trans-Isomere umgewandelt wurde. Diese beiden Verfahren wurden erfolgreich auf die Isomerisation des 70% trans-Isomeres und 30% cis-Isomeres (hauptsächlich Neoretinen a) enthaltenden Retinengemisches angewendet. Da jedoch die Isomerisation eine Gleichgewichtsreaktion ist, müssen aufeinanderfolgende Isomerisationen, zwischen denen das gebildete trans,trans-Retinen abgetrennt wird, vorgenommen werden. Die vollständige Umwandlung eines Retinengemisches in das trans-trans-Isomere ist daher sehr umständlich. .

Dieser Nachteil wird durch die Erfindung behoben. Ihr Gegenstand ist ein Verfahren zur Isomerisierung eines Isomerengemisches von Retinen durch Bildung von Komplexverbindungen des 2,6-trans,trans-Retinens mit Hydrochinon, Abtrennung derselben und

709 637/703

Isomerisierung des Gemisches der übrigen Isomeren in der Mutterlauge mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Jod, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung und Komplexbildung in einer Stufe vornimmt, wobei an Stelle des Hydrochinons auch Brenzkatechin oder Tetrachlorbrenzkatechin in Anwesenheit von Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure verwendet werden können.

Bei dieser Arbeitsweise wird das aus der Isomerisation hervorgehende trans-trans-Derivat in dem Maße, in dem es gebildet wird, in den Komplex übergeführt. Hierdurch verschiebt sich ständig das Gleichgewicht der Isomerisationsreaktion, so daß es möglich ist, diese Reaktion in einer einzigen Stufe und verhältnismäßig schnell zu Ende zu führen. Während bei dem bekannten Verfahren der abwechselnden Komplexbildung und Isomerisation mehrere Tage erforderlich sind, um ein Retinengemisch in all-trans-Retinen umzuwandeln, wird das gleiche Ergebnis nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem Komplexbildung und Isomerisation gleichzeitig stattfinden, in einigen Stunden erreicht.

Das auf ein Gemisch von Retinen angewendete Verfahren der Bildung von Phenol-Retinen-Komplexen ermöglicht es, 50 bis 6O°/o des gesamten Retinens in Form des Komplexes zu isolieren. Bei der gleichzeitigen Isomerisation gemäß der Erfindung, die mit einer sehr geringen Jod- oder·Säuremenge vorgenommen wird, die selbst bei Raumtemperatur eingesetzt werden kann, wird ein hoher Umsatz erzielt, der es in günstigen Fällen ermöglicht, in einem einzigen Arbeitsgang 90 bis 100% des eingesetzten Retinens in Form des Komplexes zu isolieren.

Beispiel 1

(Komplex mit Brenzkatechin in Gegenwart von Jodwasserstoffsäure)

Zu 38 g Retinen, das einen E-Wert bei 380 πτμ von 1100 hatte und 30% Isomere enthielt, die träge mit Maleinsäureanhydrid reagierten, wurden 12 g Brenzkatechin und nach Auflösung 50 cm³ Benzin gegeben. Anschließend wurden 0,2 cm³ 57%ige Jodwasserstoffsäure, verdünnt mit 0,8 cm³ Isopropanol, zugegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei — 10⁰C wurde das 2fache Volumen Benzin zugegeben und filtriert. Erhalten wurden 35,65 g des Komplexes mit Brenzkatechin mit einem Ε-Wert bei 380 ΐημ von 990, entsprechend einer über die Absorption bestimmten Ausbeute von 84,7%.

Beispiel 2

(Komplex mit Tetrachlorbrenzkatechin in Gegenwart von Jodwasserstoffsäuire)

Zu 222 g Retinen, das einen E-Wert bei 380 ηΐμ von 870 hat und 30% Isomere enthält, die träge mit Maleinsäureanhydrid reagieren, werden 76 g Tetrachlorbrenzkatechin gegeben. Nach Auflösung werden 560 cm³ Benzin und 0,8 cm³ 57%ige Jodwasserstoffsäure, verdünnt mit 3,2 cm³ Isopropanol, zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und über Nacht bei +4⁰C stehengelassen. Nach Filtration werden 167 g Tetrachlorbrenzkatechinkomplex mit einem Ε-Wert bei 380 ηΐμ von 1022, entsprechend eimer über die Absorption bestimmten Ausbeute von 88% erhalten.

Beispiel 3

(Komplex mit Tetrachlorbrenzkatechin in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure)

Zu 52,3 g Retinen, das einen Ε-Wert bei 380 ταμ von 875 hat und 30% Isomere enthält, die träge mit Maleinsäureanhydrid reagieren, werden 18 g Tetrachlorbrenzkatechin gegeben. Nach Auflösung werden 100 cm³ Leichtbenzin und 0,15 cm³ 48%ige Bromwasserstoffsäure, verdünnt mit Isopropanol auf das lOfache Volumen, zugegeben. Man läßt das Gemisch über Nacht bei 4°C stehen, filtriert und erhält 39,5 g des Tetrachlorbrenzkatechinkomplexes mit einem E-Wert bei 380 ηΐμ von 1030, entsprechend einer über die Absorption bestimmten Ausbeute von 89%.

Beispiel 4

(Komplex mit Tetrachlorbrenzkatechin in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure)

Zu 40 g Retinen, das einen E-Wert bei 380 ηΐμ von 1050 hat und 30% Isomere enthält, die träge mit Maleinsäureanhydrid reagieren, werden 15 g Tetrachlorbrenzkatechin gegeben. Nach Auflösung werden 100 cm³ Leichtbenzin und 0,2 cm³ konzentrierte Salzsäure (Dichte 1,19) zugesetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht bei 4° C stehen, filtriert und erhält 35,7 g des Tetrachlorbrenzkatechinkomplexes mit einem E-Wert bei 380 ΐημ von 908, entsprechend einer über die Absorption bestimmten Ausbeute von 77,2%.

Beispiel 5

(Komplex mit Hydrochinon in Gegenwart von Jodwasserstoffsäure)

41,6 g Retinen, das einen E-Wert bei 380 ητμ von 977 hat und 30% Isomere enthält, die mit Maleinsäureanhydrid träge reagieren, werden unter Rühren in 35 cm³ Äthyläther gelöst. Es werden 6 g Hydrochinon zugegeben, wobei kräftig gerührt wird. Der Komplex beginnt sich sehr schnell zu bilden. Dann werden unter Rühren 0,1 cm³ 57%ige Jodwasserstoffsäure zugegeben. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gibt das 4- bis 5fache Volumen Benzin zu, filtriert und erhält 32,17 g Hydrochinonkomplex mit einem E-Wert von 1252, entsprechend einer über die Absorption bestimmten Ausbeute von etwa 99% des gesamten Retinens.

Beispiel 6

(Komplex mit Hydrochinon in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure)

46 g Retinen, das einen E-Wert bei 380 πΐμ von 956 hat und 30% Isomere enthält, die mit Maleinsäureanhydrid träge reagieren, werden in 35 cm³ Äthyläther gelöst und unter Rühren mit 9 g Hydrochinon versetzt. Anschließend werden unter kräftigem Rühren 0,2 cm³ 48%ige Bromwasserstoffsäure zugegeben. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gibt das 4- bis 5fache Volumen Benzin zu, filtriert und erhält 34,95 g Hydrochinonkomplex mit einem Ε-Wert bei 380 ηΐμ von 1115, entsprechend einer über die Absorption bestimmten Ausbeute von etwa 96% des gesamten Retinens.

Beispiel 7

(Komplex mit Hydrochinon in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure)

46 g Retinen, das einen E-Wert bei 380 ΐημ von 956 hat und 30% Isomere enthält, die mit Maleinsäureanhydrid träge reagieren, werden in 35 cm³ Äthyläther gelöst und unter Rühren mit 9 g Hydrochinon versetzt. Anschließend werden unter gutem Rühren 0,3 cm³ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gibt das 4- bis 5fache Volumen Benzin zu, filtriert und erhält 33,95 g Hydrochinonkomplex mit einem E-Wert bei 380 πΐμ von 1121, entsprechend einer über die Absorption bestimmten Ausbeute von etwa 93%, bezogen auf das gesamte Retinen.

Beispiel 8
(Komplex mit Hydrochinon in Gegenwart von Jod)

43,7 g Retinen mit einem E-Wert bei 380 ηομ von 892 und einem Gehalt an Isomeren, die mit Maleinsäureanhydrid träge reagieren, von 30% werden in cm³ Äther gelöst und mit 50 mg Jod und 8 g Hydrochinon versetzt. Man läßt das Gemisch 15 Minuten sieden, über Nacht bei 10⁰C stehen, gibt cm³ Benzin zu, filtriert und erhält 32,5 g Hydrochinonkomplex mit einem E-Wert bei 380 ηΐμ von 1152, entsprechend einer über die Absorption bestimmten Ausbeute von 96%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Isomerisierung eines Isomerengemisches von Retinen durch Bildung von Komplexverbindungen des 2,6-trans-trans-Retinens mit Hydrochinon, Abtrennung derselben und Isomerisierung des Gemisches der übrigen Isomeren in der Mutterlauge mit Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Jod, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung und Komplexbildung in einer Stufe vornimmt, wobei an Stelle des Hydrochinons auch Brenzkatechin oder Tetrachlorbrenzkatechin in Anwesenheit von Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure verwendet werden können.