DE1174769C2 - Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WZW PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Internat. KJ.: C 07 c;

C07d
Deutsche Kl.: 12 ο -19/03

Nummer:

Aktenzeichen:

Anmeldetag:

S 58536 IVb/12 ο
7. Juni 1958
30. Juli 1964
11. Februar 1965

Auslegetag:
Ausgabetag:

Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein

Bisher ist nur eine einzige Umsetzung eines Aldehyds mit einem ß-Methylcrotonsäurederivat bekannt, bei der Benzaldehyd mit ß-Methylcrotonsäureahhydrid in Gegenwart von Trimethylamin als Katalysator unter Bildung von a-Isopropylenzimtsäure in 38°/oig^er Ausbeute kondensiert wurde (vgl. I s h i k a w a und K a t o, Chemical Abstracts, 28 [1934], S. 2698). Ferner ist noch eine ähnliche Umsetzung bekannt, bei der a-Vinylzimtsäure in 40°/₀iger Ausbeute , durch die Kondensation von Benzaldehyd mit Crotonsäureanhydrid in Gegenwart eines Triäthylaminkatalysators erhalten wurde (vgl. Kuhn und I s h i k a w a, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 64, S. 2347 [1931]). Es wurde jetzt gefunden, daß bei Anwendung eines verhältnismäßig stark basischen Katalysators an Stelle der bisher verwendeten organischen Base, die man als einen schwach basischen Kondensationskatalysator betrachten kann, Polyencarbonsäurederivate in ausgezeichneter Ausbeute durch Kondensation von Aldehyden mit /3-Methylcrötonsäurederivaten gemäß der folgenden Gleichung erhalten werden:

CH,

Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen

Patentiert für:

Sumitomo Chemical Company, Ltd., Osaka

(Japan)

Vertreter:

Dipl.-Ing. H. Leinweber, Patentanwalt,

München 2, Rosental 7

Als Erfinder benannt:
Masanao Matsui, Tokio

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 8. Juni 1957 (14 126),

vom 13. Juni 1957 (14 561),

vom 8. April 1958 (9561)

RCHO + CH₃ - C = CH - COR'

CH₃

> RCH = CH-C = CH-COR'

Hierin bedeutet R einen nicht reagierenden Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, der wahlweise mit einer Gruppe (oder Gruppen) substituiert sein kann, die an der Umsetzung nicht teilnehmen. R' ist ein Alkoxyrest oder — NR¹R², wobei R¹ und R² Wasserstoffatome und Kohlenwasserstoffreste sein können. Da die vorliegende Umsetzung durch Kondensation einer der endständigen Methylgruppen des ß-Methylcrotonsäurederivats, die durch die Carboxylgruppe vermittels der Doppelbindung aktiviert ist, mit einer Aldehydgruppe erfolgt, wobei in Gegenwart des Kondensationskatalysators Wässer austritt, kann die Umsetzung nach der vorliegenden Erfindung als eine Modifizierung der Claisen-Kondensation betrachtet werden.

Gemäß dem Verfahren der Erfindung ist es möglich, eine C_B-Kette durch direkte Einführung einer Isoprenkette zu verlängern. Somit kann die vorliegende Erfindung besonders vorteilhaft auf die Herstellung verschiedener natürlich vorkommender Isoprenverbindungen angewandt werden, einschließlich von Mono-, Sesqui- und Diterpenen und Vitamin A.

So wird bei einer bevorzugten Durchführungsform der Erfindung /3-Jonylidenacetaldehyd leicht in Vitamin-A-Säureabkömmlinge in guter Ausbeute gemäß der folgenden Gleichung umgewandelt:

CH₃

CH₃

CH=CH-C = CH-CHO + CH₃-C = CH-COR'

CH₃

V-CH = CH — C = CH — CH = CH — C = CH — COR'

Hierbei hat R' die oben angegebene Bedeutung.

409 796/248

Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen der allgemeinen Formel CH₃

R-CH = CH-C = CH-CH₂OH

vorgeschlagen, worin R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder ein Furfurylrest ist, wobei man einen Aldehyd der allgemeinen Formel

,O

R —c;

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer /S-Methylcrotonsäureverbindung der allgemeinen Formel

CH₃

CH₃-C = CH-C:

worin X eine Alkoxy- oder Aminogruppe bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels aus der Gruppe der Alkalimetalle, Alkaliamide, Alkalihydride oder alkaliorganischer Verbindungen und eines wasserfreien inerten Lösungsmittels kondensiert und hierauf in an sich bekannter Weise das Kondensationsprodukt zur Säure verseift, letztere zum Polyenalkohol reduziert oder nach Umwandlung der Säure in einen Ester letzteren zum Polyenalkohol reduziert.

Insbesondere wird als bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgeschlagen, einen ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem /3-Methylcrotonsäureester in Gegenwart von Kalium, Natrium, Lithium oder einem Hydrid, Amid oder einer metallorganischen Verbindung dieser Metalle zu kondensieren und den erhaltenen Vitamin-A-Säureester in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Vitamin-AAlkohol zu reduzieren.

Diese Ausführungsform bietet gegenüber den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Vitamin A viele Vorteile.

Bisher wurde beispielsweise die Vitamin-A-Säure durch Kondensation von ß-Jonylvinylmethylketon mit einem Ester der Bromessigsäure in Gegenwart von Zink hergestellt (D. A. ν a η Dorp Rec. Trav. Chim. des Pays-Bas, 65, S. 338 [1946]). Des weiteren ist es bekannt, die Vitamin-A-Säure durch Kondensation von ß-Jonylidenacetataldehyd mit einem Ester der cü-Brom-ß-methylcrotonsäure in Gegenwart von Zink herzustellen (K. U e η o, japanische Patentschrift 200 909). Des weiteren ist bekannt das Verfahren von C. D. Robeson und J. D. C a w 1 e y, das darin besteht, daß /J-Jonylidenacetaldehyd mit einem Ester der ß-Methylglutaconsäure in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels kondensiert und das so erhaltene Produkt zur Vitamin-A-Säure decarboxyliert wird (japanische Patentschrift 218 964). Es ist auch bekannt, ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem Ester der Isopropylidenmalonsäure in Gegenwart von Kaliumhydroxyd zu kondensieren und das Kondensationsprodukt sodann zur Vitamin-A-Säure zu decarboxylieren (USA.-Patentschrift 2 662 914). Im allgemeinen wird die nach diesen Verfahren erhaltene Vitamin-A-Säure durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu Vitamin A reduziert.

Von den oben angegebenen Verfahren werden die Verfahren von Robeson und C a w 1 e y als die jFür die Synthese der Vitamin-A-Säure geeignetesten betrachtet. Jedoch ist die sterische Konfiguration der so erhaltenen Vitamin-A-Säure stets an der Stelle der Doppelbindung in der Kette 2-cis-isomer, und aus diesem Grunde sollte das 2-cis-Isomere zum biologisch aktiven all-trans-Isomeren isomerisiert werden. Jedoch ist die Ausbeute dieser Isomerisierung nicht so gut. Des weiteren ist die Gesamtausbeute der oben angegebenen Verfahren nicht zufriedenstellend, und insbesondere stellt die Decarboxylierungsstufe die schwache Stelle dieser Verfahren dar.

Im Gegensatz zu diesen Verfahren kann durch das vorliegende Verfahren die gewünschte Verbindung mit einer bestimmten sterischen Konfiguration in ausgezeichneter Ausbeute in einer Stufe erhalten werden, und das so erhaltene Produkt kann direkt durch Reduktion in die reine Vitamin-Α-Verbindung übergeführt werden. Der Ausdruck »Vitamin-A-Verbindung« in der Beschreibung und den Ansprüchen schließt die verschiedenen Stereoisomeren des natürlichen Vitamins A ein.

Die Erfindung zeichnet sich ferner dadurch gegenüber allen bekannten Verfahren zur Herstellung von ' Polyensäurederivaten bzw. Polyenalkoholen aus, daß sie erstmals einen Weg zu einer basenkatalysierten Aldolkondensation mit anschließender Wasserabspaltung von Aldehyden mit /S-Methylcrotonsäureverbindungen an einer der beiden endständigen Methylgruppen aufzeigt. ·

Als basische Kondensationsmittel können erfindungsgemäß für die Kondensation der Aldehyde mit /5-Methylcrotonsäurederivaten angewandt werden: Alkalimetalle, Alkalimetallamide, Alkalimetallhydride und organische Alkalimetallverbindungen. Beispiele hierfür sind: Natrium, Kalium, Lithium, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Phenylnatrium, Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium und Triphenylmethylkalium. Bevorzugt werden die Alkalimetallamide. Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung unter Verwendung dieser Kondensationsmittel wurden die folgenden Tatsachen über das Verhältnis zwischen der sterischen Konfiguration der erhaltenen Produkte und der Art der angewandten Kondensationsmittel festgestellt. Bei der Kondensation von Jonylidenacetaldehyd mit /S-Methylcrotonsäureabkömmlingen unter Verwendung dieser basischen Kondensationsmittel ergaben Kalium und seine Verbindungen hauptsächlich die Vitamin-A-Säureabkömmlinge der 2,4-di-trans-Konfiguration, wie aus dem folgenden Formelbild ersichtlich ist:

CH,

C =

. COOH

Bei der Verwendung von Natrium, Lithium und

ihren Verbindungen wurden hingegen hauptsächlich

Vitamin-A-Säureabkömmlinge der 2-cis-4-trans-Konfiguration erhalten, wie aus dem folgenden Formelbild ersichtlich ist:

CH₃ H

:c = c

COOH

Somit ist es durchaus möglich, einen Vitamin-A-Säureabkömmling einer bestimmten sterischen Konfiguration durch Auswahl der sterischen Konfiguration des angewandten /S-Jonylidenacetaldehydes und der Art des angewandten Kondensationsmittels zu erhalten. Naturgemäß kann man, wenn man die Wirtschaftlichkeit und die gewünschte biologische Aktivität des Produkts in Betracht zieht, ein Gemisch der Stereoisomeren erhalten, wenn man ein Gemisch von Katalysatoren zur Anwendung bringt.

Es wurde weiter gefunden, daß bei der Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung auf andere Verbindungen als die Vitamin-A-Säure die angegebenen Kondensationsmittel hauptsächlich eine Polyencarbonsäure ergaben, die entweder eine 2,4-di-trans- oder eine 2-trans-4-cis-Konfiguration besaß:

,H

H7	:c '' ©	= c; © \	c =	c:	/H
H		cn/	© H	©,	COOH © .
			'C-
		CH3'			X COOH ©

Bei der Durchführung der Erfindung werden die Umsetzungsteilnehmer in Gegenwart der obenerwähnten Kondensatiönsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak oder Äther, umgesetzt. Da der Umsetzungsmechanismus der gleichen Art ist wie der einer Claisen-Kondensation, können die allgemeinen Umsetzungsbedingungen außer den angegebenen Umsetzungsteilnehmern und Kondensationsmitteln vom Fachmann leicht ausgewählt werden.

Im allgemeinen jedoch werden für die Herstellung einer Vitamin-A-Verbindung die folgenden Verfahrensweisen bevorzugt; der erfindungsgemäß erhaltene Vitamin-A-Säureabkömmling wird durch Hydrolyse in eine kristalline Vitamin-A-Säure umgewandelt, gereinigt und sodann zu einer Vitamin-A-Verbindung reduziert, oder nachdem die erwähnte gereinigte Vitamin-A-Säure in einen Ester oder einen anderen reduzierbaren Abkömmling umgewandelt wurde, wird das sich ergebende Produkt zu einer Vitamin-A-Verbindung reduziert. Diese Reduktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines ätherlöslichen Metallhydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Dialkylaluminiumhydrid, ausgeführt. Die Umsetzung verläuft quantitativ, die so erhaltene Vitamin-A-Verbindung ist außerordentlich rein und zeigt ein Äbsorptionsmaxitnum bei 325 ηιμ.

B e i s ρ i e 1 1

Zu einer Suspension aus 7,8 g Natriumämid in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise ein Gemisch aus 10 g Benzaldehyd und 12 g /3-Methylcrotonsäuremethylester gegeben. Bei der Zugabe dieses Gemisches zu der Suspension begann eine heftige . exotherme Umsetzung. Nachdem das Gemisch zugesetzt worden war, ließ man die sich ergebende

ι ο Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Danach wurden 100 ml Äthanol hinzugefügt, um das überschüssige Natriumämid zu zersetzen. Sodann wurden 100 ml Wasser hinzugegeben. Nachdem der größte Teil des Äthers und Äthanols auf dem Wasserbad entfernt worden war, wurde die verbleibende Lösung mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen. Die so erhaltene wäßrige Schicht wurde mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurden 14 g eines öligen Produkts erhalten. Nachdem das ölige Produkt nach einiger Zeit zu kristallisieren begann, wurde eine geringe Benzolmenge hinzugefügt und die kristalline Masse durch Filtration abgetrennt. Darauf wurde die Masse mit einer geringen Benzolmenge gewaschen. Hierdurchwurden 10 geinerfarblosen Säure, Fp. 150bis 155 ⁰C, erhalten. Die Säure wurde aus Benzol umkristallisiert, worauf sie einen Fp. von 156° C zeigte.

Auf Grund der Elementaranalyse und vermittels des Mischschmelzpunktes wurde festgestellt, daß es sich hierbei um 2-trans-4-cis-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure handelt (Analyse, berechnet für C₁₂H₁₂O₂: C 72,7 "A,, H 6,1%; gefunden C73,0°/₀, H6,2°/_O); λτηαχ 307 ηιμ, s_max 30400. Dieses Produkt wurde in das di-trans-Isomere, Fp. 160°C, ληιαχ^02τημ, e_max 31000 (in Äthanol), durch Behandlung mit sehr wenig Jod unter Einwirkung von Licht umgewandelt. Desgleichen wurde aus der Mutterlauge, die bei der Abtrennung der rohen cis-Säure erhalten würde, 1 g einer kristallinen Masse gewonnen.

Die so erhaltenen Kristalle der Säuren, nämlich der all-trans- und 2-trans-4-cis-Isomeren, wurden jeweils mittels Diazomethan in die entsprechenden Methylester, nämlich den all-trans-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäuremethylester mit dem Fp. 37° C und den öligen 2-trans-4-cis-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäuremethylester, umgewandelt. Die Ester wurden dann mittels Lithiumaluminiumhydrid in Äther in beinahe quantitativer Ausbeute zum entsprechenden Alkohol, all-trans-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadienol mit dem Fp. 76 bis 77 ⁰C (aus Äther), k_max 286 ηιμ, emax 16680 bzw. 2 - trans - 4 - eis - 3 - Methyl - 5 - phenyl-2,4-pentadienol mit dem Fp. 70 bis 71⁰C (aus Äther), ληαχ 289 πιμ, e_max 23700, reduziert.

CHO

= CH-COOCH,

CH_3S
CH/

CH₃
CH = CH-C = CH-(COOCH₃)

CH₃
CH = CH-C = CH-COOH

CH₃

= CH —C = CH-CH₂OH

Beispiel 2

Zu einer Lösung aus 5,3 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 4,4 g Benzaldehyd und 5,3 g /S-Methylcrotonsäureäthylester hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde das Ammoniak verdampft, 100 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung 1 Stunde mit 10 ml Wasser unter Rückfluß gekocht. Darauf wurde die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt, das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rest mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen. Die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 9,5 g eines öligen Produkts erhalten wurden, die sich nach einiger Zeit verfestigten. Nach der Umkristallisation aus Benzol wurden 7 g 2,4-ditrans-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure, F. 160°C, ληιαχ 302 πψ, e_max 31000 (in Äthanol), erhalten. Die so erhaltene Säure wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, in den entsprechenden Alkohol umgewandelt, der mit dem im Beispiel 1 erhaltenen all-trans-Isomeren identisch ist.

B e i s ρ i e 1 3

Zu einer Suspension aus 3 g Natriumamid in 70 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise ein Gemisch aus 7 g trans-Zimtaldehyd und 7 g /5-Methylcrotonsäureäthylester unter Rühren hinzugefügt. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung in der gleichen wie im Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, wobei man 10 g einer Säure in Form eines öligen Produkts erhielt. Zu dieser wurde eine geringe Benzolmenge gegeben, und man ließ die so erhaltene Lösung im Eisschrank stehen. Hierbei erhielt man 6 g einer kristallinen Masse mit einem Fp. von etwa 100⁰C. Aus dieser Masse wurden 4 g schwach gelbgefärbter Kristalle mit einem Fp. von 19O⁰C durch Umkristallisieren aus Benzol erhalten. Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt auf Grund der analytischen Ergebnisse mit der 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-triensäure identisch ist

ίο (berechnet für Ci₄H₁₄O₂: C 78,5 %, H 6,5%; gefunden C 79,8%, H 7,0%). Diese cis-Säure wurde in Benzol aufgelöst. Zu dieser Benzollösung wurde sehr wenig Jod hinzugegeben und das Gemisch 1 Stunde mit Tageslicht bestrahlt. Die Lösung wurde zur Kristallisation des Produkts eingeengt. In dieser Weise wurde das all-trans-Isomere, Fp. = 2Ö0°C, in Form von schwach gelben Kristallen erhalten (Analyse, berechnet für C₁₄H₁₄O₂: C 78,5%, H 6,5%; gefunden C 79,6%, H 6,8%).

Die so erhaltene 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-triensäure wurde mittels Diazomethan in den entsprechenden Methylester, 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-triensäuremethyl- ester mit dem Fp. 45 ⁰C umgewandelt und dieser Ester wurde dann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther in fast quantitativer Ausbeute zum entsprechenden Alkohol, 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-trienol, einem öligen Produkt mit dem Kp._OjO1150 bis 160° C, n%°= 1,6141, Ämax 246 und 317 ΐημ, e_max 14600 und 31700, reduziert. Aus dem Alkohol ließ sich das entsprechende Acetat, ein öliges Produkt mit dem Kp._OiO1 150 bis 16O⁰C, herstellen.

CH-CH-CHO+ /C=CH COOC₂H₅

CH₃

CH₃ /\ CH=CH-CH=CH-C=CH-COOCh₃ CH_a

» f VCH=CH-CH-CH—C=CH—COOH

CH,

^^r-CH-CH-CH=CH-C=CH-CH₂OH

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2,5 g Natriumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 5g trans-Zimtaldehyd und 5 g /S-Methylcrotonsäureäthylester hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen und Verdampfen des Ammoniaks wurde Wasser tropfenweise hinzugefügt, um das überschüssige Natriumamid zu zersetzen. Sodann wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen. Darauf wurde die wäßrige Schicht mit Salzsäure angesäuert, um die kristalline Masse auszufällen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen der Lösung ergab 7 g Kristalle mit einem Fp. von 172 bis 178° C. Nach Umkristallisieren aus Benzol wurde ein reines Produkt mit einem Fp. ISJ bis 192 ⁰C erhalten. Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt mit der 2,6-di-trans-4-eis-3-Methyl-7-phenyl-2,4,6-heptatriensäure identisch ist, die gemäß Beispiel 3 erhalten wurde, X_max 335 πιμ, Smax 50700 (in Äthanol). Die so erhaltene Säure wurde, wie im Beispiel 3 beschrieben, in den entsprechenden Alkohol umgewandelt, der mit dem in Beispiel 3 erhaltenen identisch war.

B ei s pi e1 5

Zu einer Lösung aus 5,3 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 4,8 g Furfurol und 6,4 g ß-Methylcrotonsäureäthylester hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde das Ammoniak verdampft, 100 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung 1 Stunde mit 10 ml Wasser unter Rückfluß gekocht. Danach wurde die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rest mit Äthyläther extrahiert, um die nicht umgesetzten neutralen Anteile zu entfernen. Die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.

Nach Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 8,8 g eines öligen Produkts erhalten wurden, das sich nach einiger Zeit verfestigte. Nach dem Umkristallisieren aus Leichtbenzin wurden 6,2 g 3-Methyl-5-furyl-pentadiensäure mit einem Fp. von 105 bis 106⁰C erhalten (Analyse, berechnet für C₁₀H₁₀O₃: C 67,4%, H 6,0%; gefunden C 66,9%, H 5,7%). Xmax 327 ΐημ, s_max 25600 (in Äthanol).

Die Kristalle der Säuren, nämlich der 2-trans-4-cis- und all-trans-Isomeren, wurden mittels Diazomethan in die entsprechenden Methylester, den l-trans^-cis-S-Methyl-S-furyl-pentadiensäuremethylester mit dem Kp._{o λ} von 103 bis 104° C und Fp. von 30 bis 31⁰C und den all-trans-3-Methyl-5-furylpentadiensäuremethylester, ein öliges Produkt, umgewandelt. Diese Ester wurden dann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther in fast quantitativer Ausbeute zu 2-trans-4-cis-3-Methyl-5-furyl-pentadienol mit dem Kp._ol von 90 bis 95⁰C, < = 1,5540, A_moa:300n^, e_max 11000 bzw. dem alltrans-3-Methyl-5-furyl-pentadienol mit dem Kp._Oil von 95 bis 97°C, «J? = 1,5948, X_max 298 ΐημ, s_max 21200, reduziert.

Beispiel 6

Zu einer Lösung aus 5,3 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 3,6 g n-Butyraldehyd und 6,4 g /9-Methylcrotonsäureäthylester hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde das Ammoniak verdampft, 50 ml Methanol und 10 ml Wasser hinzugegeben und die sich ergebende Lösung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Sodann wurden 40 ml Wasser hinzugefügt und das Methanol durch Verdampfen entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert, um die nicht umgesetzten neutralen Anteile zu entfernen. Sie wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und sodann mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Bei der fraktionierten Destillation wurde die Fraktion mit einem Kp^₀₃ von 87 bis 92⁰C aufgefangen (2,5 g). Dieses Produkt bestand aus einem kristallinen Anteil mit einem Fp. von 70 bis 72 ⁰C, der bei der Analyse C 69,2%, H 8,9% ergab, und einem öligen Anteil, dessen Analyse C 68,0%, H 9,3 % ergab (berechnet für C₉H₁₄O₂: C 70,1%, H 9,9%), und es wurde festgestellt, daß diese Verbindung mit der 5-n-Propyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure identisch ist. Xmax 260 ηιμ, Smax 33000 (in Äthanol).

Die so erhaltene 5-n-Propyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure wurde nach Umwandlung in den entsprechenden Methylester (Kp.₈ 115 bis 120⁰C₉ κ'| = 1,4700) zum 5-n-Propyl-3-methyl-2,4-pentadienol mit dem Kp. ₈ von 113 bis 116°C, <= 1,4802, X_max 230 ΐημ, 3310, reduziert.

Beispiel7

Es wurde nach Beispiel 6 gearbeitet, wobei eine äquivalente Menge an Isobutyraldehyd an Stelle von 3,6 g n-Butyraldehyd verwandt wurde. Die anderen Reagenzien wurden in der gleichen Menge angewandt. Hierbei wurden 0,9 g einer Säure, Kp._0/04 97 bis 100° C, «ff = 1,5143, erhalten. Dieses Produkt bestand aus einem kristallinen Anteil mit Fp. 57 bis 59 ⁰C, dessen Analyse C 70,46%, H 9,3% ergab, und einem öligen Anteil, dessen Analyse C 70,1%, H 9,9% ergab (berechnet für C₉H₁₄O₂: C 70,1 %, H 9,9 %). Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt mit der 5-Isopropyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure identisch ist. X_max 260 πιμ, smax 23700 (in Äthanol).

Die so erhaltene 5-Isopropyl-3-methyl-2,4-pentadien-

säure wurde mittels Äthanol und Chlorwasserstoff in den entsprechenden Äthylester mit dem Kp. ₈ von 105 bis 115°C, nl° = 1,4565, X_max 278 τημ, verwandelt.

Dieser Ester wurde zum entsprechenden Alkohol, 5-Isopropyl-3-methyl-2,4-pentadienol, Kp. ₈ 110 bis

ίο 113°C, n'_D ^e == 1,4650, l_max 210 und 300 ΐημ, reduziert.

Beispiele

Es wurde nach Beispiel 6 gearbeitet unter Verwendung von 5,0 g Isocapronaldehyd an Stelle von 3,6 g n-Butyraldehyd, wobei die anderen Reagenzien in gleicher Menge zur Anwendung kamen. Hierbei wurden 2,6 g 5-Isopentyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure, Kp.o,o3 96 ⁰C, erhalten. Dieses Produkt bestand aus einem kristallinen Anteil mit.Fp. 58⁰C, dessen Analyse C 70,84%, H 10,00% ergab (berechnet für C₁₁H₁₈O₂:

C 72,6%, H.9,9%), und einem öligen Anteil. X_max

259 ΐημ, s_max 22900 (in Äthanol). Die so erhaltenen 5-Isopentyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure wurde nach Umwandlung in den entsprechenden Ester zum 5-Isopentyl-3-methyl-2,4-pentadienol reduziert.

B e i s pi el 9

Es wurden 12 g Kaliumamid in 200 ml absolutem Äther suspendiert. Hierzu würde ein Gemisch aus 20 g trans-^-Jonylidenacetaldehyd und 12 g /β-Methylcrotonsäuremethylester hinzugegeben. Man ließ die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur stehen. Nach 72stündigem Stehen wurden 50 ml Methanol hinzugegeben, um das überschüssige Kaliumamid zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wurde durch 30minutiges Kochen unter Rückfluß mit einer Lösung von KOH in Methanol (Kaliumhydroxyd 20 g, Wasser 20 ml und Methanol 200 ml) hydrolysiert. Das Gemisch wurde mit Petroläther zur Entfernung der nicht umgesetzten neutralen Anteile extrahiert und die wäßrige Schicht sodann angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Benzols verblieben 13 g der Vitamin-Α-Säure. Zu dem öligen Produkt wurde ein gleiches Volumen an Äthanol oder Petroläther hinzugegeben, worauf man die Lösung im Eisschrank stehenließ. Die ausgefällten Kristalle wurden abgetrennt und mit einer geringen Äthanol- und Petroläthermenge gewaschen. Das erhaltene Produkt bestand aus all-trans-Vitamin-A-Säure, Fp. 178° C (Analyse, berechnet für C₂₀H₂₈O₂: C 80,8%, H 9,4%; gefunden C 79,3%, H 9,2%).

Durch UV-Spektrum wurde bestätigt, daß die Mutterlauge fast ganz aus Vitamin-A-Säure bestand. Die obenerwähnten Kristalle besaßen ihr Absorptionsmaximum bei 350 ΐημ (in Isopropanol).

Es wurden 18 g der so erhaltenen all-trans-Vitamin-

Α-Säure in 70 ml absolutem Äther aufgelöst. Hierzu wurde eine Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (11 g) in wasserfreiem Äthyläther (600 ml) bei —5°C hinzugegeben. Nach 5 Minuten wurde das Umsetzungsgemisch mit Wasser verdünnt, um die überschüssige Menge des Reduktionsmittels zu zersetzen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen und sodann nochmals mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung

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gewaschen. Die Entfernung des Äthyläthers ergab ein öliges Produkt aus all-trans-Vitamin A mit einem Absorptionsmaximum bei 325 πιμ in quantitativer Ausbeute.

Die Reduktion konnte statt dessen auch wie folgt ausgeführt werden: Zu einer Lösung aus 18 g all-trans-Vitamin-A-Säure, die nach diesem Beispiel hergestellt, und die in 100 ml Methyläthylketon gelöst worden war, wurden 13 g Äthylbromid, 4,3 g Kaliumcarbonat und 0,05 g Natriumjodid hinzugegeben und die gesamte Lösung sodann 4 Stunden bei 70 bis 75°C unter Rückfluß gekocht. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde zu dem Rest verdünnte Salzsäure hinzugegeben, um das Carbonat zu zersetzen. Der Äthylester der all-trans-Vitamin-A-Säure wurde mit Äther extrahiert.

Der so erhaltene Äthylester der Vitamin-A-Säure wurde in absolutem Äther gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 83 g Diisobutylaluminiumhydrid in 800 ml wasserfreiem Äther bei —50° C hinzugegeben. Nachdem die Reduktion beendet war, wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt, um die überschüssige Menge des Reduktionsmittels zu zersetzen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Säure und sodann mit einer wäßrigen alkalischen Lösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein all-trans-Vitamin-A-Konzentrat erhalten.

B e i s ρ i e 1 10

Zu einer Suspension aus 12 g Kaliumamid in 150 ml wasserfreiem Äther wurde ein Gemisch aus 20 g trans-/3-Jonylidenacetaldehyd, 12 g /S-Methylcrotonsäuremethylester und 50 ml Äther hinzugegeben. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden 100 ml Methanol hinzugefügt, um die überschüssige Menge an Kaliumamid zu zersetzen und die Lösung durch lstündiges Kochen mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser unter Rückfluß hydrolysiert. Die sich ergebende Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Petroläther extrahiert, um die nicht umgesetzten neutralen Anteile zu entfernen. Darauf wurde die wäßrige Schicht mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 26 g einer Säure in Form eines öligen Produkts erhalten. Zu dem öligen Produkt wurden 20 ml Äthanol oder Petroläther hinzugegeben, und man ließ die Lösung über Nacht in einem Eisschrank stehen, um die kristalline Masse auszufällen. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit einer geringen Menge des obenerwähnten Lösungsmittels gewaschen. Hierbei erhielt man 12 g all-trans-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von 178 ⁰C in Form von gelben Kristallen. Der größte Teil der aus der Mutterlauge erhaltenen Kristalle in einer Menge von 8 g wurde als Vitamin-A-Säure mit ■λ max 345 ΐημ festgestellt. Die vereinigten Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Hierdurch erhielt man 15 g reine all-trans-Vitamin-A-Säure, Fp. 182 bis 183⁰C, λ _max 348 πιμ, s_max 46300 (in Äthanol), und 3 g 2-cis-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von 175 bis 176°C, k_max 352 ηιμ, e_max 38800 (in Äthanol).

Die so erhaltenen Kristalle von all-trans-Vitamin-ASäure wurden direkt oder nach Umwandlung in den entsprechenden Ester unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei —5°C in fast quantitativer Ausbeute zum all-trans-Vitamin-A-Alkohol mit dem Fp. von 61 bis 62°C, X_max 325 τημ, e_max 52500, reduziert.

CH₃ CH₃

CH₃

CH₃

CH₂ C —CH = CH-C = CH-CHO +CH₃-C = CH-COOCH₃

C — CH3

CH₂

CH₃ CH₃

CH₃

CH,

/ \ I I

CH₂ C — CH = CH — C = CH — CH = CH — C = CH — COOH

CH₂

CH,

CH₃

CH₃ CH₃

CH₂ C-CH = CH- C = CH — CH = CH — C = CH -CH₂OH

CH₅,

C —CH_S

CH₂

13 14

Beispielll 6-cis-Vitamin-Α-Säure darstellte. Zu dem öligen Produkt wurden 18 ml Methanol oder Petroläther gegeben,

In der gleichen im Beispiel 10 beschriebenen Weise und man ließ die Lösung über Nacht zwecks Ausfällen wurden 20geis-/?-Jonylidenacetaldehyd, 12g/?-Methyl- der kristallinen Masse im Eisschrank stehen. Die crotonsäuremethylester, 12 g Kaliumamid und 200 ml 5 Kristalle wurden abgetrennt und mit einer geringen wasserfreier Äther umgesetzt. Nach 72stündigem Menge des gleichen Lösungsmittels — wie das der Stehen bei Raumtemperatur wurden 50 ml Methanol Mutterlauge — gewaschen. Hierdurch erhielt man 10 g hinzugefügt, um die überschüssige Menge an Kalium- gelber Kristalle. Durch Umkristallisieren aus Äthanol amid zu zersetzen. Das sich ergebende Gemisch wurde erhielt man Kristalle mit einem Fp. von 188° C, durch 30minutiges Kochen unter Rückfluß mit einer io l_max 345 ηιμ, e_max 36900 (in Äthanol). Der überLösung von 20 g Kaliumhydroxyd, 20 ml Wasser und wiegende Teil der aus dieser Mutterlauge erhaltenen 200 ml Methanol hydrolysiert. Die Lösung wurde mit Kristalle wurde auf Grund des UV-Spektrums als Petroläther zur Entfernung der nicht umgesetzten neu- Vitamin-A-Säure festgestellt. Die erhaltenen Kristalle tralen Anteile extrahiert und die wäßrige Schicht mit wurden direkt, oder nachdem sie in den entsprechenden verdünnter Schwefelsäure angesäuert und sodann mit 15 Ester umgewandelt worden waren, in fast quantitativer Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit Ausbeute durch Lithiumaluminiumhydrid in Äthyl-Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natrium- äther bei —5°C "zu dem 6-cis-Vitamin-A-Alkohol sulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungs- reduziert. Dieser zeigte einen Fp. von 83 bis 84° C; mittels verblieben 18 g eines öligen Produkts, das X_max 321,5 ΐημ, e_ma,x 40900.

CH₃ CH₃

\/-i/ CH₃ CH₃

/ \ -I . ■ ■ I ■■ ■ " ■

CH₂ C — CH=CH — C=CH — CH = CH — C = CH — CH₂OH I/ . I! ■

CH.2 C — CH3

CH₂

_ . -in ^^{e m} ^^en °^^en beschriebenen Beispielen wurde die

Beispiel 12 _{so erna}ite_ne all-trans-Vitamin-A-Säure in das äll-trans-

6,7g Kaliumamid wurden in 150ml flüssigem VitaminAmiteinemFp.von61 bis62°C,A_maa;325n^,

Ammoniak gelöst. Zu· dieser Lösung wurde ein Ge- e_max 52500, umgewandelt.

misch aus 14 g trans-ß-Jonylidenacetaldehyd, 10 g 35 . ■. . . ..

ß-Methylcrotonsäureäthylester und 50 ml Äther hinzu- .«ei spiel IJ

gegeben. Nach 72stündigem Stehen und Verdampfen Das Verfahren des Beispiels 12 wurde wiederholt des Ammoniaks wurden 100 ml Methanol hinzugefügt unter Verwendung von 5,5 g Natriumamid an Stelle

und die Lösung durch 45minutiges Kochen unter von 6,7 g Kaliumamid. Hierdurch wurden 9 g 2-cis-

Rückfluß mit einer Lösung aus 10 g Kaliumhydroxyd 40 Vitamin-A-Säure in Form eines öligen Produkts

in 10 ml Wasser hydrolysiert. Nach dem Abkühlen erhalten, aus dem 4,5 g kristallisierte 2-cis-Vitamin-A-

wurden 150 ml Methanol hinzugegeben und die sich Säure mit einem Fp. von 175 bis 176⁰C gewonnen

ergebende Lösung mit Petroläther extrahiert, um nicht wurden.

umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen. Zu der ver- Bei einem weiteren Versuch unter Verwendung einer bleibenden Methanolschicht wurden 300 ml Wasser 45 äquivalenten Menge an Lithiumamid an Stelle von hinzugefügt und nach Entfernen des Lösungsmittels Natriumamid wurden 6 g 2-cis-Vitamin-A-Säure in der Rest mit einer Lösung von 10 ml konzentrierter Form eines öligen Produkts erhalten, aus dem 3 g Schwefelsäure in 500 ml Wasser angesäuert. Zur Ab- kristalline 2-cis-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von trennung des öligen Produkts aus der Lösung wurde 175 bis 176° C gewonnen wurden. . das Produkt mit Benzol extrahiert und der benzolische 50 Aus der so erhaltenen Säure wurde das 2-cis-Vh-Extrakt mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des amin A mit einem Fp. von 57 bis 58°C, X_ma,x 329 ηιμ, Benzols unter vermindertem Druck verblieben 17 g e_max 48750, analog den obigen Beispielen gewonnen, eines öligen Produkts, das all-trans-Vitamin-A-Säure _ . . darstellte. Zu diesem Produkt wurden 17ml Äthanol Beispiel 14 oder Leichtbenzin oder Petroläther gegeben, und man 55 Zu einer Lösung aus 5,2 g Kaliumamid in 150 ml ließ die Lösung über Nacht im Eisschrank stehen, um flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 8 g die gelben Kristalle der all-trans-Vitamin-A-Säure aus- eis-/?-Jonylidenacetaldehyd und 5 g /J-Methylcrotonzufällen. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit säuremethylester hinzugegeben. Nach 72stündigem einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittels — Stehen und Verdampfen des Ammoniaks wurden wie dem der Mutterlauge — gewaschen. Hierdurch 60 50 ml Methanol hinzugefügt und die Lösung sodann erhielt man 10 g Kristalle mit einem Fp. von 178°C. durch Mündiges Kochen unter Rückfluß mit einer Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden Lösung aus 5 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser 8,5 g all-trans-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von hydrolysiert. Das Gemisch wurde mit Petroläther 182 bis 183° C und eine geringe Menge an 2-cis-Vit- extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu amin-A-Säure mit einem Fp. von 175 bis 176°C er- 65 entfernen. Darauf wurde die verbleibende Methanolhalten. Durch UV-Spektrum wurde festgestellt, daß schicht mit Wasser verdünnt. Nach Entfernung des die Mutterlauge zum großen Teil aus Vitamin-A-Säure Methanols wurde die Lösung mit verdünnter Schwefelbestand, säure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der

16

benzolische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Einengen unter verringertem Druck entfernt, wobei 11 g eines öligen Produkts, nämlich der 6-cis-Vitamin-A-Säure. erhalten wurden. Hierzu wurden 10 ml Äthanol oder Petroläther gegeben, und man ließ die Lösung über Nacht im Eisschrank stehen. Die kristalline Masse wurde abgetrennt und mit einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittels — wie dem der Mutterlauge — gewaschen. Hierdurch erhielt man 6 g der 6-cis-Vitamin-A-Säure in Form von gelben Kristallen. Bei dem Umkristallisieren aus Methanol wurde die reine Verbindung mit einem Fp. von 188⁰C gewonnen. K_ma,x 345 ηιμ, Emax 36900 (in Äthanol). Analyse, berechnet für C₂₀H₂₈O₂: C 80,0%, H 9,4%, gefunden C 79,6 %, H 9,3%.

Vergleichsversuche

Vergleich der Ausbeuten an Vitamin-A-Säure gemäß deutscher Patentschrift 855 992 (Robeson) und der

vorliegenden Erfindung.

Aus dem so erhaltenen Produkt wurde 6-cis-Vitamin A in quantitativer Ausbeute in der gleichen Weise — wie in den obigen Beispielen beschrieben — gewonnen.
5

Beispiel 15

Das Verfahren des Beispiels 14 wurde wiederholt unter Anwendung einer äquivalenten Menge von ίο Natriumamid. Hierbei erhielt man 6 g rohe 2,6-Di-cis-Vitamin-A-Säure, aus der 3 g reines Produkt mit einem Fp. von 135 bis 136⁰C gewonnen wurden. hmax 346 ηιμ^;, E_max 34500 (in Äthanol). Die cis-Säure wurde wie in den obigen Beispielen in den 2,6-di-cis-Vitamin-A-Alkohol mit einem Fp. von 59 bis 6O⁰C, ΐημ, E_max 38000, umgewandelt.

Erfindung

Robeson

ß-Jonylidenacetaldehyd
Ester

Kondensationsmittel

Nicht umgesetzter neutraler Anteil

Roher saurer Anteil

Kristalline Vitamin-A-Säure

A. Kondensation mit KOH in Methanol 10,1g (0,046 Mol)

jö-Methylcrotonsäureäthylester, 12,2 g (0,095 Mol)

14 g KOH in 187 ml CH₃OH 10,2 g

3,2 g

Og

10,1 g (0,046 Mol)

Isopropylidenmalonsäurediäthylester, 19 g (0,095 Mol)

14 g KOH in 187 ml CH₃OH

5g
6,0 g

1,3 g (10% Ausbeute an Isomerengemisch)

B. Kondensation mit KNH₂ in flüssigem Ammoniak

/S-Jonylidenacetaldehyd.
Ester .

Kondensationsmittel

Nicht umgesetzter neutraler Anteil

Roher saurer Anteil

Kristalline Vitamin-A-Säure

10,2 g (0,047 Mol)

/J-Methylcrotonsäureäthylester, 7,5 g (0,059 Mol)

KNH₂ (aus 4,6 g Kalium) in flüssigem Ammoniak

2,0 g
20,0 g
6,8 g (50% der Theorie; all-trans)

10,2 g (0,047 Mol)

Isopropylidenmalonsäurediäthylester, 11,8g (0,059 Mol)

KNH₂ (aus 4,6 g Kalium) in
flüssigem Ammoniak

4,0 g
6,8 g
Og

C. Kondensation mit KNH, in wasserfreiem Äther

/S-Jonylidenacetaldehyd.
Ester

Kondensationsmittel

Nicht umgesetzter neutraler Anteil

Roher saurer Anteil

Kristalline Vitamin-A-Säure

9,0 g (0,041 Mol)

/S-Methylcrotonsäureäthylester, 7,0 g (0,055 Mol)

KNH₂ (aus 4,2 g Kalium) in wasserfreiem Äther

2,0 g

16,5 g (halbkristallisiert)

6,8 g (55% der Theorie; all-trans)

9,0 g (0,041 Mol)

Isopropylidenmalonsäurediäthylester, 10,7 g (0,054 Mol)

KNH₂ (aus 4,2 g Kalium) in wasserfreiem Äther

6,0 g

6,0 g (ölig)

(0,2 g Vitamin-A-dicarbonsäure)

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen der allgemeinen Formel

CH₃

R — CH = CH — C = CH — CH₂OH

worin R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest'oder ein Furfurylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel q

R-O?

CH₃
CH.O — C ^=: (JJhL -

,0

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer ß-Methylcrotonsäureverbindung der allgemeinen Formel

worin X eine Alkoxy- oder Aminogruppe bedeutet, in Gegenwart von Alkalimetallen, Alkalimetallamiden, Alkalihydriden oder alkaliorganischen Verbindungen als Kondensationsmittel in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel kondensiert und hierauf in an sich bekannter Weise das Kondensationsprodukt zur Säure verseift, letztere zum Polyenalkohol reduziert oder nach Umwandlung der Säure in einen Ester letzteren zum Polyenalkohol reduziert.

2. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen /J-Jonylidenacetaldehyd mit einem /S-Methylcrotonsäureester in Gegenwart von Kalium, Kaliumamid, Kaliumhydrid oder einer kaliumorgaaischen Verbindung kondensiert und den erhaltenen 2,4-di-trans-Vitamin-A-Säureester in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Vitamin-A-Alkohol reduziert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen /5-Jonylidenacetaldehyd mit einem /J-Methylcrotonsäureester in Gegenwart von Natrium, Lithium, Natriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder einer lithium- oder natriumorganischen Verbindung kondensiert und den erhaltenen 2-cis-4-trans-Vitamin-A-Säureester in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Vitamin-A-Alkohol reduziert.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschriften Nr. 709 227, 855 992,
547,971986;

USA.-Patentschriften Nr. 2 211 419, 2 504 927,
662 914;

Organic Reactions, Bd. 1 (1947), S. 8;

Experientia, Bd. 12 (1956), S. 41 bis 48;

J. Am. Chem. Soc.,68 (1946), S. 2404,2647 bis 2649; 69(1947), S. 119 bis 123;

J. Org. Chem., Bd. 15 (1950), S. 162 bis 168;

Chimia, Bd. 10 (1956), S. 73 bis 80.

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