DE1174769B - Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen Bisher ist nur eine einzige Umsetzung eines Aldehyds mit einem ß-Methylcrotonsäurederivat bekannt, bei der Benzaldehyd mit ß-Methylcrotonsäureanhydrid in Gegenwart von Trimethylamin als Katalysator unter Bildung von x-Isopropylenzimtsäure in 380/,der Ausbeute kondensiert wurde (vgl. I sh i k a w a und K a t o, Chemical Abstracts, 28 [1934], S. 2698). Ferner ist noch eine ähnliche Umsetzung bekannt, bei der x-Vinylzimtsäure in 400/,der Ausbeute durch die Kondensation von Benzaldehyd mit Crotonsäureanhydrid in Gegenwart eines Triäthylaminkatalysators erhalten wurde (vgl. K u h n und 1 5 h i k a w a, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 64, 5. 2347 [1931]). Es wurde jetzt gefunden, daß bei Anwendung eines verhältnismäßig stark basischen Katalysators an Stelle der bisher verwendeten organischen Base, die man als einen schwach basischen Kondensationskatalysator betrachten kann, Polyencarbonsäurederivate in ausgezeichneter Ausbeute durch Kondensation von Aldehyden mit ß-Methylcrotonsäurederivaten gemäß der folgenden Gleichung erhalten werden: Hierin bedeutet R einen nicht reagierenden Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen Rest, der wahlweise mit einer Gruppe (oder Gruppen) substituiert sein kann, die an der Umsetzung nicht teilnehmen.
  • R' ist ein Alkoxyrest oder - NR1R2, wobei R1 und R2 Wasserstoffatome und Kohlenwasserstoffreste sein können. Da die vorliegende Umsetzung durch Kondensation einer der endständigen Methylgruppen des ß-Methylcrotonsäurederivats, die durch die Carboxyl- gruppe vermittels der Doppelbindung aktiviert ist, mit einer Aldehydgruppe erfolgt, wobei in Gegenwart des Kondensationskatalysators Wasser austritt, kann die Umsetzung nach der vorliegenden Erfindung als eine Modifizierung der Claisen-Kondensation betrachtet werden.
  • Gemäß dem Verfahren der Erfindung ist es möglich, eine C5-Kette durch direkte Einführung einer Isoprenkette zu verlängern. Somit kann die vorliegende Erfindung besonders vorteilhaft auf die Herstellung verschiedener natürlich vorkommender Isoprenverbindungen angewandt werden, einschließlich von Mono-, Sesqui- und Diterpenen und Vitamin A.
  • So wird bei einer bevorzugten Durchführungsform der Erfindung ß-Jonylidenacetaldehyd leicht in Vitamin-A-Säureabkömmlinge in guter Ausbeute gemäß der folgenden Gleichung umgewandelt: Hierbei hat R' die oben angegebene Bedeutung.
  • Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen der allgemeinen Formel CH3 RCH- Cll-C CH - CH2OH vorgeschlagen worin R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder ein Furfurylrest ist, wobei man einen Aldehyd der allgemeinen Formel worin R die obige Bedeutung hat, mit einer ß-Methylcrotonsäureverbindung der allgemeinen Formel worin X eine Alkoxy- oder Aminogruppe bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels aus der Gruppe der Alkalimetalle, Alkaliamide, Alkalihydride oder alkaliorganischer Verbindungen und eines wasserfreien inerten Lösungsmittels kondensiert und hierauf in an sich bekannter Weise das Kondensationsprodukt zur Säure verseift, letztere zum Polyenalkohol reduziert oder nach Umwandlung der Säure in einen Ester letzteren zum Polyenalkohol reduziert.
  • Insbesondere wird als bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgeschlagen, einen ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem ß-Methylcrotonsäureester in Gegenwart von Kalium, Natrium, Lithium oder einem Hydrid, Amid oder einer metallorganischen Verbindung dieser Metalle zu kondensieren und den erhaltenen Vitamin-A-Säureester in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Vitamin-A-Alkohol zu reduzieren.
  • Diese Ausführungsform bietet gegenüber den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Vitamin A viele Vorteile.
  • Bisher wurde beispielsweise die Vitamin-A-Säure durch Kondensation von ß-Jonylvinylmethylketon mit einem Ester der Bromessigsäure in Gegenwart von Zink hergestellt (D A. van D 0 r p Rec. Trav.
  • Chim. des Pays-Bas, 65, S. 338 [1946j). Des weiteren ist es bekannt, die Vitamin-A-Säure durch Kondensation von ß-Jonylidenacetataldehyd mit einem Ester der cs-Brom-ß-methylcrotonsäure in Gegenwart von Zink herzustellen (K. U en o, japanische Patentschrift 200 909). Des weiteren ist bekannt das Verfahren von C. D. Ru beton und J. D. Cawle y, das darin besteht, daß ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem Ester der ß-Methylglutaconsäure in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels kondensiert und das so erhaltene Produkt zur Vitamin-A-Säure decarboxyliert wird (japanische Patentschrift 218 964). Es ist auch bekannt, ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem Ester der Isopropylidenmalonsäure in Gegenwart von Kaliumhydroxyd zu kondensieren und das Kondensationsprodukt sodann zur Vitamin-A-Säure zu decarboxylieren (USA.-Patentschrift 2 662 914). Im allgemeinen wird die nach diesen Verfahren erhaltene Vitamin-A-Säure durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu Vitamin A reduziert.
  • Von den oben angegebenen Verfahren werden die Verfahren von R o b e s o n und C a w 1 e y als die für die Synthese der Vitamin-A-Säure geeignetesten betrachtet. Jedoch ist die sterische Konfiguration der so erhaltenen Vitamin-A-Säure stets an der Stelle der Doppelbindung in der Kette 2-cis-isomer, und aus diesem Grunde sollte das 2-cis-lsomere zum biologisch aktiven all-trans-Isomeren isomerisiert werden. Jedoch ist die Ausbeute dieser Isomerisierung nicht so gut.
  • Des weiteren ist die Gesamtausbeute der oben angegebenen Verfahren nicht zufriedenstellend, und insbesondere stellt die Decarboxylierungsstufe die schwache Stelle dieser Verfahren dar.
  • Im Gegensatz zu diesen Verfahren kann durch das vorliegende Verfahren die gewünschte Verbindung mit einer bestimmten sterischen Konfiguration in ausgezeichneter Ausbeute in einer Stufe erhalten werden, und das so erhaltene Produkt kann direkt durch Reduktion in die reine Vitamin-A-Verbindung übergeführt werden. Der Ausdruck »Vitamin-A-Verbindung« in der Beschreibung und den Ansprüchen schließt die verschiedenen Stereoisomeren des natürlichen Vitamins A ein.
  • Die Erfindung zeichnet sich ferner dadurch gegenüber allen bekannten Verfahren zur Herstellung von Polyensäurederivaten bzw. Polyenalkoholen aus, daß sie erstmals einen Weg zu einer basenkatalysierten Aldolkondensation mit anschließender Wasserabspaltung von Aldehyden mit ß-Methylcrotonsäureverbindungen an einer der beiden endständigen Methylgruppen aufzeigt.
  • Als basische Kondensationsmittel können erfindungsgemäß für die Kondensation der Aldehyde mit ß-Methylcrotonsäurederivaten angewandt werden: Alkalimetalle, Alkalimetallamide, Alkalimetallhydride und organische Alkalimetallverbindungen. Beispiele hierfür sind: Natrium, Kalium, Lithium, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Phenylnatrium, Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium und Triphenylmethylkalium. Bevorzugt werden die Alkalimetallamide.
  • Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung unter Verwendung dieser Kondensationsmittel wurden die folgenden Tatsachen über das Verhältnis zwischen der sterischen Konfiguration der erhaltenen Produkte und der Art der angewandten Kondensationsmittel festgestellt. Bei der Kondensation von Jonylidenacetaldehyd mit ß-Methylcrotonsäureabkömmlingen unter Verwendung dieser basischen Kondensationsmittel ergaben Kalium und seine Verbindungen hauptsächlich die Vitamin-A-Säureabkömmlinge der 2, Sdi-trans-Konfiguration, wie aus dem folgenden Formelbild ersichtlich ist: Bei der Verwendung von Natrium, Lithium und ihren Verbindungen wurden hingegen hauptsächlich Vitamin-A-Säureabkömmlinge der 2-cis-4-trans-Konfiguration erhalten, wie aus dem folgenden Formelbild ersichtlich ist: Somit ist es durchaus möglich, einen Vitamin-A-Säureabkömmling einer bestimmten sterischen Konfiguration durch Auswahl der sterischen Konfiguration des angewandten ß-Jonylidenacetaldehydes und der Art des angewandten Kondensationsmittels zu erhalten. Naturgemäß kann man, wenn man die Wirtschaftlichkeit und die gewünschte biologische Aktivität des Produkts in Betracht zieht, ein Gemisch der Stereoisomeren erhalten, wenn man ein Gemisch von Katalysatoren zur Anwendung bringt.
  • Es wurde weiter gefunden, daß bei der Anwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung auf andere Verbindungen als die Vitamin-A-Säure die angegebenen Kondensationsmittel hauptsächlich eine Polyencarbonsäure ergaben, die entweder eine 2,4-di-trans-oder eine 2-trans-4-cis-Konfiguration besaß: Bei der Durchführung der Erfindung werden die Umsetzungsteilnehmer in Gegenwart der obenerwähnten Kondensationsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak oder Äther, umgesetzt.
  • Da der Umsetzungsmechanismus der gleichen Art ist wie der einer Claisen-Kondensation, können die allgemeinen Umsetzungsbedingungen außer den angegebenen Umsetzungsteilnehmern und Kondensationsmitteln vom Fachmann leicht ausgewählt werden.
  • Im allgemeinen jedoch werden für die Herstellung einer Vitamin-A-Verbindung die folgenden Verfahrensweisen bevorzugt; der erfindungsgemäß erhaltene Vitamin-A-Säureabkömmling wird durch Hydrolyse in eine kristalline Vitamin-A-Säure umgewandelt, gereinigt und sodann zu einer Vitamin-A-Verbindung reduziert, oder nachdem die erwähnte gereinigte Vitamin-A-Säure in einen Ester oder einen anderen reduzierbaren Abkömmling umgewandelt wurde, wird das sich ergebende Produkt zu einer Vitamin-A-Verbindung reduziert. Diese Reduktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines ätherlöslichen Metallhydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Dialkylaluminiumhydrid, ausgeführt. Die Umsetzung verläuft quantitativ, die so erhaltene Vitamin-A-VerbinduI1g ist außerordentlich rein und zeigt ein Absorptionsmaximum bei 325 mp.
  • Beispiel 1 Zu einer Suspension aus 7,8 g Natriumamid in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise ein Gemisch aus 10 g Benzaldehyd und 12 g fl-Methylcrotonsäuremethylester gegeben. Bei der Zugabe dieses Gemisches zu der Suspension begann eine heftige exotherme Umsetzung. Nachdem das Gemisch zugesetzt worden war, ließ man die sich ergebende Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
  • Danach wurden 100 ml Äthanol hinzugefügt, um das überschüssige Natriumamid zu zersetzen. Sodann wurden 100 ml Wasser hinzugegeben. Nachdem der größte Teil des Äthers und Äthanols auf dem Wasser bad entfernt worden war, wurde die verbleibende Lösung mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen. Die so erhaltene wäßrige Schicht wurde mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurden 14 g eines öligen Produkts erhalten. Nachdem das ölige Produkt nach einiger Zeit zu kristallisieren begann, wurde eine geringe Benzolmenge hinzugefügt und die kristalline Masse durch Filtration abgetrennt. Darauf wurde die Masse mit einer geringen Benzolmenge gewaschen.
  • Hierdurch wurden 10 g einer farblosen Säure, Fp. 150 bis 155"C, erhalten. Die Säure wurde aus Benzol umkristallisiert, worauf sie einen Fp. von 156°C zeigte.
  • Auf Grund der Elementaranalyse und vermittels des Mischschmelzpunktes wurde festgestellt, daß es sich hierbei um 2-trans-4-cis-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure handelt (Analyse, berechnet für C12H12O2: C 72,70/0, H 6,1 0/o; gefunden C 73,00/o, H 6,20/o); AmaZ307mll, rmaz 30400. Dieses Produkt wurde in das di-trans-Isomere, Fp. 160"C, Amac 302 mt, emaz 31000 (in Äthanol), durch Behandlung mit sehr wenig Jod unter Einwirkung von Licht umgewandelt. Desgleichen wurde aus der Mutterlauge, die bei der Abtrennung der rohen cis-Säure erhalten wurde, 1 g einer kristallinen Masse gewonnen.
  • Die so erhaltenen Kristalle der Säuren, nämlich der all-trans- und 2-trans-4-cis-Isomeren, wurden jeweils mittels Diazomethan in die entsprechenden Methylester, nämlich den all-trans-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäuremethylester mit dem Fp. 37°C und den öligen 2-trans-4-cis-3 -Methyl-S-phenyl-2,4-pentadiensäuremethylester, umgewandelt. Die Ester wurden dann mittels Lithiumaluminiumhydrid in Äther in beinahe quantitativer Ausbeute zum entsprechenden Alkohol, all-trans-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadienol mit dem Fp. 76 bis 77°C (aus Äther), Ämaz : 286 mp, emaz 16680 bzw. 2-trans-4-cis-3- Methyl-ci-phenyi-2,4-pentadienol mit dem Fp. 70 bis 71"C (aus Äther), Amaz 289 mp, emax 23700, reduziert.
  • Beispiel 2 Zu einer Lösung aus 5,3 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 4,4 g Benzaldehyd und 5,3 g p-Methylcrotonsäureäthylester hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde das Ammoniak verdampft, 100 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung 1 Stunde mit lOml Wasser unter Rückfluß gekocht. Darauf wurde die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt, das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rest mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen. Die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 9,5 g eines öligen Produkts erhalten wurden, die sich nach einiger Zeit verfestigten. Nach der Umkristallisation aus Benzol wurden 7 g 2,4-ditrans-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure, F. 160"C, Amar 302 m, cL, emaz 31000 (in Äthanol), erhalten. Die so erhaltene Säure wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, in den entsprechenden Alkohol umgewandelt, der mit dem im Beispiel 1 erhaltenen all-trans-Isomeren identisch ist.
  • Beispiel 3 Zu einer Suspension aus 3 g Natriumamid in 70 ml wasserfreiem Äther wurde tropfenweise ein Gemisch aus 7 g trans-Zimtaldehyd und 7 g, ß-Methylcrotonsäureäthylester unter Rühren hinzugefügt. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung in der gleichen wie im Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, wobei man 10 g einer Säure in Form eines öligen Produkts erhielt. Zu dieser wurde eine geringe Benzolmenge gegeben, und man ließ die so erhaltene Lösung im Eisschrank stehen. Hierbei erhielt man 6 g einer kristallinen Masse mit einem Fp. von etwa 100 C. Aus dieser Masse wurden 4g schwach gelbgefärbter Kristalle mit einem Fp. von 190°C durch Umkristallisieren aus Benzol erhalten. Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt auf Grund der analytischen Ergebnisse mit der 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-triensäure identisch ist (berechnet für C14H14O2: C 78,5%. H 6,50/o; gefunden C 79,8%, H 7,0 O/o). Diese cis-Säure wurde in Benzol aufgelöst. Zu dieser Benzollösung wurde sehr wenig Jod hinzugegeben und das Gemisch 1 Stunde mit Tageslicht bestrahlt. Die Lösung wurde zur Kristallisation des Produkts eingeengt. In dieser Weise wurde das all-trans-Isomere, Fp. = 200°C, in Form von schwach gelben Kristallen erhalten (Analyse berechnet für C14H14O2: C 78,501o, H 6,50/o; gefunden C 79,6%, H 6,801o).
  • Die so erhaltene 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-triensäure wurde mittels Diazomethan in den entsprechenden Methylester, 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-trien ester mit dem Fp. 450 C umgewandelt und dieser Ester wurde dann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther in fast quantitativer Ausbeute zum entsprechenden Alkohol, 2, 6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-trienol, einem öligen Produkt mit dem Kp.0,01 150 bis 1600 C, n200 1,6141, imaz 246 und 317 mp, ema3 14600 und 31700, reduziert.
  • Aus dem Alkohol ließ sich das entsprechende Acetat, ein öliges Produkt mit dem Kp.0,01 150 bis 1600C, herstellen.
  • Beispiel 4 Zu einer Lösung von 2,5 g Natriumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 5 g trans-Zimtaldehyd und 5 g ß-Methylcrotonsäureäthylester hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen und Verdampfen des Ammoniaks wurde Wasser tropfenweise hinzugefügt, um das überschüssige Natriumamid zu zersetzen. Sodann wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen. Darauf wurde die wäßrige Schicht mit Salzsäure angesäuert, um die kristalline Masse auszufällen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser gewaschen sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen der Lösung ergab 7 g Kristalle mit einem Fp. von 172 bis 178°C. Nach Umkristallisieren aus Benzol wurde ein reines Produkt mit einem Fp. 191 bis 192°C erhalten. Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt mit der 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenyl-2,4,6-heptatriensäure identisch ist, die gemäß Beispiel 3 erhalten wurde, Ämaz 335 mµ, #max 50700 (in Äthanol). Die so erhaltene Säure wurde, wie im Beispiel 3 beschrieben, in den entsprechenden Alkohol umgewandelt, der mit dem in Beispiel 3 erhaltenen identisch war.
  • Beispiel 5 Zu einer Lösung aus 5,3 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 4,8 g Furfurol und 6,4 g ß-Methylcrotonsäureäthylester hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde das Ammoniak verdampft, 100 ml Methanol hinzugegeben und die Lösung 1 Stunde mit 10 ml Wasser unter Rückfluß gekocht. Danach wurde die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt und der Rest mit Äthyläther extrahiert, um die nicht umgesetzten neutralen Anteile zu entfernen. Die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
  • Nach Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 8,8 g eines öligen Produkts erhalten wurden, das sich nach einiger Zeit verfestigte. Nach dem Umkristallisieren aus Leichtbenzin wurden 6,2 g 3-Methyl-5-furyl-pentadiensäure mit einem Fp. von 105 bis 106°C erhalten (Analyse, berechnet für C10H10O3: C67,4%, H 6,0%; gefunden C 66,9%, H 5,7 0/o) #max 327 mp, man 25600 (in Athanol).
  • Die Kristalle der Säuren, nämlich der 2-trans-4-cis- und all-trans-Isomeren, wurden mittels Diazomethan in die entsprechenden Methylester, den 2-trans-4-cis-3 -Methyl-5-f uryl-pentadiensäuremethylester mit dem Kp.0,1 von 103 bis 104°C und Fp. von 30 bis 310 C und den all-trans-3-Methyl-5-furylpentadiensäuremethylester, ein öliges Produkt, umgewandelt. Diese Ester wurden dann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther in fast quantitativer Ausbeute zu 2-trans-4-cis-3-Methyl-5-furyl-pentadienol mit dem Kp.0,1 von 90 bis 95°C, nD = 1,5540, #max 300 mXu, man 11000 bzw. dem alltrans-3-Methyl-5-furyl-pentadienol mit dem Kp.0,1 von 95 bis 97°C, n019 = 1,5948, #max 298 mp, emax 21200, reduziert.
  • Beispiel 6 Zu einer Lösung aus 5,3 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 3,6 g n-Butyraldehyd und 6,4 g p-Methylcrotonsäureäthylester hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde das Ammoniak verdampft, 50 ml Methanol und 10 ml Wasser hinzugegeben und die sich ergebende Lösung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Sodann wurden 40 ml Wasser hinzugefügt und das Methanol durch Verdampfen entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert, um die nicht umgesetzten neutralen Anteile zu entfernen. Sie wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und sodann mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Bei der fraktionierten Destillation wurde die Fraktion mit einem Kp.0,03 von 87 bis 92°C aufgefangen (2,5 g). Dieses Produkt bestand aus einem kristallinen Anteil mit einem Fp. von 70 bis 72°C, der bei der Analyse C69,2%, H 8,9 % ergab, und einem öligen Anteil, dessen Analyse C 68,0%, H 9,30/0 ergab (berechnet für C9H14O2: C 70,1%, H 9,9 %), und es wurde festgestellt, daß diese Verbindung mit der 5-n-Propyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure identisch ist. #max 260 mF, Smaz 33000 (in Äthanol).
  • Die so erhaltene 5-n-Propyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure wurde nach Umwandlung in den entsprechenden Methylester (Kp.8 115 bis 1200C, n108 = 1,4700) zum 5-n-Propyl-3-methyl-2,4-pentadienol mit dem Kp.s von 113 bis 116°C, nD14 = 1,4802, #max 230 mµ, emax 3310, reduziert.
  • Beispiel 7 Es wurde nach Beispiel 6 gearbeitet, wobei eine äquivalente Menge an Isobutyraldehyd an Stelle von 3,6 g n-Butyraldehyd verwandt wurde. Die anderen Reagenzien wurden in der gleichen Menge angewandt.
  • Hierbei wurden 0,9 g einer Säure, KP.0,04 97 bis 1000 C, nD26 = 1,5143, erhalten. Dieses Produkt bestand aus einem kristallinen Anteil mit Fp. 57 bis 59 °C, dessen Analyse C 70,46%, H 9,30/0 ergab, und einem öligen Anteil, dessen Analyse C70,1%, H9,9% ergab (berechnet für C0HO2: C 70,1 %, H 9,90/0). Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt mit der 5-Isopropyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure identisch ist. imax 260 mÇu, emaz 23700 (in Äthanol).
  • Die so erhaltene 5-Isopropyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure wurde mittels Äthanol und Chlorwasserstoff in den entsprechenden Äthylester mit dem Kp.8 von 105 bis 115°C, nD20 = 1,4565, Amax 278 mCu, verwandelt.
  • Dieser Ester wurde zum entsprechenden Alkohol, 5-Isopropyl-3-methyl-2,4-pentadienol, Kp.s 110 bis 113°C, nD18 = 1,4650, #max 210 und 300 mµ, reduziert.
  • Beispiel 8 Es wurde nach Beispiel 6 gearbeitet unter Verwendung von 5,0 g Isocapronaldehyd an Stelle von 3,6 g n-Butyraldehyd, wobei die anderen Reagenzien in gleicher Menge zur Anwendung kamen. Hierbei wurden 2,6 g 5-Isopentyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure, Kp.0,03 96°C, erhalten. Dieses Produkt bestand aus einem kristallinen Anteil mit Fp. 58°C, dessen Analyse C 70,84%, H 10,00% ergab (berechnet für C11H18O2: C 72,6%, H 9,9%), und einem öligen Anteil. man 259 mµ, emaX 22900 (in Äthanol). Die so erhaltenen 5-Isopentyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure wurde nach Umwandlung in den entsprechenden Ester zum 5-Isopentyl-3-methyl-2,4-pentadienol reduziert.
  • Beispiel 9 Es wurden 12 g Kaliumamid in 200 ml absolutem Äther suspendiert. Hierzu wurde ein Gemisch aus 20 g trans-fl-Jonylidenacetaldehyd und 12 g ß-Methylcrotonsäuremethylester hinzugegeben. Man ließ die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur stehen. Nach 72stündigem Stehen wurden 50 ml Methanol hinzugegeben, um das überschüssige Kaliumamid zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wurde durch 30minutiges Kochen unter Rückfluß mit einer Lösung von KOH in Methanol (Kaliumhydroxyd 20 g, Wasser 20 ml und Methanol 200 ml) hydrolysiert. Das Gemisch wurde mit Petroläther zur Entfernung der nicht umgesetzten neutralen Anteile extrahiert und die wäßrige Schicht sodann angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Benzols verblieben 13 g der Vitamin-A-Säure. Zu dem öligen Produkt wurde ein gleiches Volumen an Äthanol oder Petroläther hinzugegeben, worauf man die Lösung im Eisschrank stehenließ. Die ausgefällten Kristalle wurden abgetrennt und mit einer geringen Äthanol- und Petroläthermenge gewaschen. Das erhaltene Produkt bestand aus all-trans-Vitamin-A-Säure, Fp. 178°C (Analyse, berechnet für C20H28O2: C 80,80/0, H 9,4%; gefunden C 79, 3 °/0, H 9,2%).
  • Durch UV-Spektrum wurde bestätigt, daß die Mutterlauge fast ganz aus Vitamin-A-Säure bestand.
  • Die obenerwähnten Kristalle besaßen ihr Absorptionsmaximum bei 350 mp (in Isopropanol).
  • Es wurden 18 g der so erhaltenen all-trans-Vitamin-A-Säure in 70 ml absolutem Äther aufgelöst. Hierzu wurde eine Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (11 g) in wasserfreiem Äthyläther (600 ml) bis - 5°C hinzugegeben. Nach 5 Minuten wurde das Umsetzungsgemisch mit Wasser verdünnt, um die überschüssige Menge des Reduktionsmittels zu zersetzen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Schwefelsäure gewaschen und sodann nochmals mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Entfernung des Äthyläthers ergab ein öliges Produkt aus all-trans-Vitamin A mit einem Absorptionsmaximum bei 325 mit in quantitativer Ausbeute.
  • Die Reduktion konnte statt dessen auch wie folgt ausgeführt werden: Zu einer Lösung aus 18 g all-trans-Vitamin-A-Säure, die nach diesem Beispiel hergestellt, und die in 100 ml Methyläthylketon gelöst worden war, wurden 13 g Äthylbromid, 4,3 g Kaliumcarbonat und 0,05 g Natriumjodid hinzugegeben und die gesamte Lösung sodann 4 Stunden bei 70 bis 753C unter Rückfluß gekocht. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde zu dem Rest verdünnte Salzsäure hinzugegeben, um das Carbonat zu zersetzen. Der Äthylester der all-trans-Vitamin-A-Säure wurde mit Äther extrahiert.
  • Der so erhaltene Äthylester der Vitamin-A-Säure wurde in absolutem Äther gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 83 g Diisobutylaluminiumhydrid in 800 ml wasserfreiem Äther bei -500C hinzugegeben. Nachdem die Reduktion beendet war, wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt, um die überschüssige Menge des Reduktionsmittels zu zersetzen.
  • Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Säure und sodann mit einer wäßrigen alkalischen Lösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde ein all-trans-Vitamin-A-Konzentrat erhalten.
  • Beispiel 10 Zu einer Suspension aus 12 g Kaliumamid in 150 ml wasserfreiem Äther wurde ein Gemisch aus 20 g trans-B-Jonylidenacetaldehyd, 12 g ß-Methylcrotonsäuremethylester und 50 ml Äther hinzugegeben. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden 100 ml Methanol hinzugefügt, um die überschüssige Menge an Kaliumamid zu zersetzen und die Lösung durch Istündiges Kochen mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser unter Rückfluß hydrolysiert. Die sich ergebende Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Petroläther extrahiert, um die nicht umgesetzten neutralen Anteile zu entfernen. Darauf wurde die wäßrige Schicht mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurden 26 g einer Säure in Form eines öligen Produkts erhalten. Zu dem öligen Produkt wurden 20 ml Äthanol oder Petroläther hinzugegeben, und man ließ die Lösung über Nacht in einem Eisschrank stehen, um die kristalline Masse auszufällen. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit einer geringen Menge des obenerwähnten Lösungsmittels gewaschen. Hierbei erhielt man 12 g all-trans-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von 178"C in Form von gelben Kristallen. Der größte Teil der aus der Mutterlauge erhaltenen Kristalle in einer Menge von 8 g wurde als Vitamin-A-Säure mit i maI 345 mt* festgestellt. Die vereinigten Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Hierdurch erhielt man 15 g reine all-trans-Vitamin-A-Säure, Fp. 182 bis 183"C, Ä max 348 mp, rmax 46300 (in Äthanol), und 3 g 2-cis-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von 175 bis 176"C, Amal 352 mull, emar 38800 (in Äthanol).
  • Die so erhaltenen Kristalle von all-trans-Vitamin-A-Säure wurden direkt oder nach Umwandlung in den entsprechenden Ester unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei -5"C in fast quantitativer Ausbeute zum all-trans-Vitamin-A-Alkohol mit dem Fp. von 61 bis 62°C, #max 325 mµ, #max 52500, reduziert.
  • Beispiel 11 In der gleichen im Beispiel 10 beschriebenen Weise wurden 20 g cis-ß-Jonylidenacetaldehyd, 12 gB-Methylcrotonsäuremethylester, 12 g Kaliumamid und 200 ml wasserfreier Äther umgesetzt. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden 50 ml Methanol hinzugefügt, um die überschüssige Menge an Kaliumamid zu zersetzen. Das sich ergebende Gemisch wurde durch 30minutiges Kochen unter Rückfluß mit einer Lösung von 20 g Kaliumhydroxyd, 20 ml Wasser und 200 ml Methanol hydrolysiert. Die Lösung wurde mit Petroläther zur Entfernung der nicht umgesetzten neutralen Anteile extrahiert und die wäßrige Schicht mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und sodann mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels verblieben 18 g eines öligen Produkts, das 6-cis-Vitamin-A-Säure darstellte. Zu dem öligen Produkt wurden 18 ml Methanol oder Petroläther gegeben, und man ließ die Lösung über Nacht zwecks Ausfällen der kristallinen Masse im Eisschrank stehen. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittels - wie das der Mutterlauge - gewaschen. Hierdurch erhielt man 10 g gelber Kristalle. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man Kristalle mit einem Fp. von 188"C, imas 345 mit, emas 36900 (in Äthanol). Der überwiegende Teil der aus dieser Mutterlauge erhaltenen Kristalle wurde auf Grund des UV-Spektrums als Vitamin-A-Säure festgestellt. Die erhaltenen Kristalle wurden direkt, oder nachdem sie in den entsprechenden Ester umgewandelt worden waren, in fast quantitativer Ausbeute durch Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther bei -5"C zu dem 6-cis-Vitamin-A-Alkohol reduziert. Dieser zeigte einen Fp. von 83 bis 84"C; Amaz 321,5 mF, emaz 40900.
  • Beispiel 12 6,7 g Kaliumamid wurden in 150 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Zu dieser Lösung wurde ein Gemisch aus 14 g trans-B-Jonylidenacetaldehyd, 10 g p-Methylcrotonsäureäthylester und 50 ml Äther hinzugegeben. Nach 72stündigem Stehen und Verdampfen des Ammoniaks wurden 100 ml Methanol hinzugefügt und die Lösung durch 45minutiges Kochen unter Rückfluß mit einer Lösung aus 10 g Kaliumhydroxyd in 10ml Wasser hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wurden 150 ml Methanol hinzugegeben und die sich ergebende Lösung mit Petroläther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen. Zu der verbleibenden Methanolschicht wurden 300 ml Wasser hinzugefügt und nach Entfernen des Lösungsmittels der Rest mit einer Lösung von 10 ml konzentrierter Schwefelsäure in 500 ml Wasser angesäuert. Zur Abtrennung des öligen Produkts aus der Lösung wurde das Produkt mit Benzol extrahiert und der benzolische Extrakt mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Benzols unter vermindertem Druck verblieben 17 g eines öligen Produkts, das all-trans-Vitamin-A-Säure darstellte. Zu diesem Produkt wurden 17 ml Äthanol oder Leichtbenzin oder Petroläther gegeben, und man ließ die Lösung über Nacht im Eisschrank stehen, um die gelben Kristalle der all-trans-Vitamin-A-Säure auszufällen. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittels -wie dem der Mutterlauge - gewaschen. Hierdurch erhielt man 10 g Kristalle mit einem Fp. von 178"C.
  • Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 8,5 g all-trans-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von 182 bis 183"C und eine geringe Menge an 2-cis-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von 175 bis 176"C erhalten. Durch UV-Spektrum wurde festgestellt, daß die Mutterlauge zum größen Teil aus Vitamin-A-Säure bestand.
  • Wie in den oben beschriebenen Beispielen wurde die so erhaltene all-trans-Vitamin-A-Säure in das all-trans-Vitamin A mit einem Fp. von 61 bis 62° C, Ama2 325 mll, Crnaz 52500, umgewandelt.
  • Beispiel 13 Das Verfahren des Beispiels 12 wurde wiederholt unter Verwendung von 5,5 g Natriumamid an Stelle von 6,7 g Kaliumamid. Hierdurch wurden 9 g 2-cis-Vitamin-A-Säure in Form eines öligen Produkts erhalten, aus dem 4,5 g kristallisierte 2-cis-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von 175 bis 176"C gewonnen wurden.
  • Bei einem weiteren Versuch unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Lithiumamid an Stelle von Natriumamid wurden 6 g 2-cis-Vitamin-A-Säure in Form eines öligen Produkts erhalten, aus dem 3 g kristalline 2-cis-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von 175 bis 176"C gewonnen wurden.
  • Aus der so erhaltenen Säure wurde das 2-cis-Vitamin A mit einem Fp. von 57 bis 58"C, Ärnaz 329 mp, #max 48750, analog den obigen Beispielen gewonnen.
  • Beispiel 14 Zu einer Lösung aus 5,2 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem Ammoniak wurde ein Gemisch aus 8 g cis-ß-Jonylidenacetaldehyd und 5 g ß-Methylcrotonsäuremethylester hinzugegeben. Nach 72stündigem Stehen und Verdampfen des Ammoniaks wurden 50 ml Methanol hinzugefügt und die Lösung sodann durch 1 stündiges Kochen unter Rückfluß mit einer Lösung aus 5 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser hydrolysiert. Das Gemisch wurde mit Petroläther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen. Darauf wurde die verbleibende Methanolschicht mit Wasser verdünnt. Nach Entfernung des Methanols wurde die Lösung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Einengen unter verringertem Druck entfernt, wobei 11 g eines öligen Produkts, nämlich der 6-cis-Vitamin-A-Säure. erhalten wurden.
  • Hierzu wurden 10ml Äthanol oder Petroläther gegeben, und man ließ die Lösung über Nacht im Eisschrank stehen. Die kristalline Masse wurde abgetrennt und mit einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittels - wie dem der Mutterlauge - gewaschen.
  • Hierdurch erhielt man 6 g der 6-cis-Vitamin-A-Säure in Form von gelben Kristallen. Bei dem Umkristallisieren aus Methanol wurde die reine Verbindung mit einem Fp. von 188°C gewonnen. Ämaz 345 mop, Cmax 36900 (in Äthanol). Analyse, berechnet für C20H28O2: C 80,00%, H 9,40/0, gefunden C 79,60/0, H 9,30/0.
  • Aus dem so erhaltenen Produkt wurde 6-cis-Vitamin A in quantitativer Ausbeute in der gleichen Weise - wie in den obigen Beispielen beschrieben -gewonnen.
  • Beispiel 15 Das Verfahren des Beispiels 14 wurde wiederholt unter Anwendung einer äquivalenten Menge von Natriumamid. Hierbei erhielt man 6 g rohe 2,6-Di-cis-Vitamin-A-Säure, aus der 3 g reines Produkt mit einem Fp. von 135 bis 136°C gewonnen wurden.
  • #max 346 mµ, #max 34500 (in Äthanol). Die cis-Säure wurde wie in den obigen Beispielen in den 2,6-di-cis-Vitamin-A-Alkohol mit einem Fp. von 59 bis 60°C, man 324 mp, #max 38000, umgewandelt.
  • Vergleichsversuche Vergleich der Ausbeuten an Vitamin-A-Säure gemäß deutscher Patentschrift 855992 (Robeson) und der vorliegenden Erfindung.
    Erfindung Robeson
    A. Kondensation mit KOH in Methanol
    ß-Jonylidenacetaldehyd ............... 10,1 g (0,046 Mol) 10,1 g (0,046 Mol)
    Ester ...................... ß-Methylcrotonsäureäthylester, Isopropylidenmalonsäurediäthyl-
    12,2 g (0,095 Mol) ester, 19 g (0,095 Mol)
    Kondensationsmittel ............... 14 g KOH in 187 ml CH3OH 14 g KOH in 187 ml CH3OH
    Nicht umgesetzter neutraler Anteil 10,2 g 5 g
    Roher saurer Anteil ................ 3,2 g 6,0 g
    Kristalline Vitamin-A-Säure ......... 0 g 1,3 g (100/0 Ausbeute an Isomeren-
    gemisch)
    B. Kondensation mit KNH2 in flüssigem Ammoniak
    ß-Jonylidenacetaldehyd ................ 10,2 g (0,047 Mol) 10,2 g (0,047 Mol)
    Ester ............................... ß-Methylcrotonsäureäthylester, Isopropylidenmalonsäurediäthyl-
    7,5 g (0,059 Mol) ester, 11,8 g (0,059 Mol)
    Kondensationsmittel ............. KNH2 (aus 4,6 g Kalium) in KNH2 (aus 4,6 g Kalium) in
    flüssigem Ammoniak flüssigem Ammoniak
    Nicht umgesetzter neutraler Anteil 2,0 g 4,0 g
    Roher saurer Anteil ................ 20,0 g 6,8 g
    Kristalline Vitamin-A-Säure 6,8 g (50°/0 der Theorie; all-trans) 0 g
    C. Kondensation mit KNH2 in wasserfreiem Äther
    ß-Jonylidenacetaldehyd . 9,0 g (0,041 Mol) 9,0 g (0,041 Mol)
    Ester . ........................... ß-Methylcrotonsäthylester, $Isopropylidenmalonsäurediäthyl-
    7,0 g (0,055 Mol) ester, 10,7 g (0,054 Mol)
    Kondensationsmittel .................... KNH2 (aus 4,2 g Kalium) in wasser- KNH2 (aus 4,2 g Kalium) in wasser-
    freiem Ather freiem Ather
    Nicht umgesetzter neutraler Anteil 2,0 g 6,0 g
    Roher saurer Anteil .................... 16,5 g (halbkristallisiert) 6,0 g (ölig)
    Kristalline Vitamin-A-Säure .... ... 6,8 g (550/0 der Theorie; all-trans) (0,2 g Vitamin-A-dicarbonsäure)

Claims (3)

  1. Patentansprüche : 1. Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen der allgemeinen Formel worin R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder ein Furfurylrest ist, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel R-C H
    worin R die obige Bedeutung hat, mit einer B-Methylcrotonsäureverbindung der allgemeinen Formel worin X eine Alkoxy- oder Aminogruppe bedeutet, in Gegenwart von Alkalimetallen, Alkalimetallamiden, Alkalihydriden oder alkaliorganischen Verbindungen als Kondensationsmittel in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel kondensiert und hierauf in an sich bekannter Weise das Kondensationsprodukt zur Säure verseift, letztere zum Polyenalkohol reduziert oder nach Umwandlung der Säure in einen Ester letzteren zum Polyenalkohol reduziert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem ß-Methylcrotonsäureester in Gegenwart von Kalium, Kaliumamid, Kaliumhydrid oder einer kaliumorganischen Verbindung kondensiert und den erhaltenen 2,4-di-trans-Vitamin-A-Säureester in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Vitamin-A-Alkohol reduziert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem fl-Methylcrotonsäureester in Gegenwart von Natrium, Lithium, Natriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder einer lithium- oder natriumorganischen Verbindung kondensiert und den erhaltenen 2-cis-4-trans-Vitamin-A-Säureester in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Vitamin-A-Alkohol reduziert.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 709 227, 855 992, 873 547, 971 986; USA.-Patentschriften Nr. 2211 419, 2 504 927, 2 662 914 ; Organic Reactions, Bd. 1 (1947), S. 8; Experientia, Bd. 12 (1956), S. 41 bis 48; J. Am. Chem. Soc., 68 (1946), S. 2404, 2647 bis 2649; 69 (1947), S. 119 bis 123; J. Org. Chem., Bd. 15 (1950), S. 162 bis 168; Chimia, Bd. 10 (1956), S. 73 bis 80.
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