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Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen Bisher ist nur eine
einzige Umsetzung eines Aldehyds mit einem ß-Methylcrotonsäurederivat bekannt, bei
der Benzaldehyd mit ß-Methylcrotonsäureanhydrid in Gegenwart von Trimethylamin als
Katalysator unter Bildung von x-Isopropylenzimtsäure in 380/,der Ausbeute kondensiert
wurde (vgl. I sh i k a w a und K a t o, Chemical Abstracts, 28 [1934], S. 2698).
Ferner ist noch eine ähnliche Umsetzung bekannt, bei der x-Vinylzimtsäure in 400/,der
Ausbeute durch die Kondensation von Benzaldehyd mit Crotonsäureanhydrid in Gegenwart
eines Triäthylaminkatalysators erhalten wurde (vgl. K u h n und 1 5 h i k a w a,
Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 64, 5. 2347 [1931]). Es wurde jetzt
gefunden, daß bei Anwendung eines verhältnismäßig stark basischen Katalysators an
Stelle der bisher verwendeten organischen Base, die man als einen schwach basischen
Kondensationskatalysator betrachten kann, Polyencarbonsäurederivate in ausgezeichneter
Ausbeute durch Kondensation von Aldehyden mit ß-Methylcrotonsäurederivaten gemäß
der folgenden Gleichung erhalten werden:
Hierin bedeutet R einen nicht reagierenden Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischen
Rest, der wahlweise mit einer Gruppe (oder Gruppen) substituiert sein kann, die
an der Umsetzung nicht teilnehmen.
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R' ist ein Alkoxyrest oder - NR1R2, wobei R1 und R2 Wasserstoffatome
und Kohlenwasserstoffreste sein können. Da die vorliegende Umsetzung durch Kondensation
einer der endständigen Methylgruppen des ß-Methylcrotonsäurederivats, die durch
die Carboxyl-
gruppe vermittels der Doppelbindung aktiviert ist, mit einer Aldehydgruppe
erfolgt, wobei in Gegenwart des Kondensationskatalysators Wasser austritt, kann
die Umsetzung nach der vorliegenden Erfindung als eine Modifizierung der Claisen-Kondensation
betrachtet werden.
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Gemäß dem Verfahren der Erfindung ist es möglich, eine C5-Kette durch
direkte Einführung einer Isoprenkette zu verlängern. Somit kann die vorliegende
Erfindung besonders vorteilhaft auf die Herstellung verschiedener natürlich vorkommender
Isoprenverbindungen angewandt werden, einschließlich von Mono-, Sesqui- und Diterpenen
und Vitamin A.
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So wird bei einer bevorzugten Durchführungsform der Erfindung ß-Jonylidenacetaldehyd
leicht in Vitamin-A-Säureabkömmlinge in guter Ausbeute gemäß der folgenden Gleichung
umgewandelt:
Hierbei hat R' die oben angegebene Bedeutung.
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Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren zur Herstellung von Polyenalkoholen
der allgemeinen Formel CH3 RCH- Cll-C CH - CH2OH vorgeschlagen worin R ein gegebenenfalls
substituierter Kohlenwasserstoffrest oder ein Furfurylrest ist, wobei man einen
Aldehyd der allgemeinen Formel
worin R die obige Bedeutung hat, mit einer ß-Methylcrotonsäureverbindung der allgemeinen
Formel
worin X eine Alkoxy- oder Aminogruppe bedeutet, in Gegenwart eines Kondensationsmittels
aus der Gruppe der Alkalimetalle, Alkaliamide, Alkalihydride oder alkaliorganischer
Verbindungen und eines wasserfreien inerten Lösungsmittels kondensiert und hierauf
in an sich bekannter Weise das Kondensationsprodukt zur Säure verseift, letztere
zum Polyenalkohol reduziert oder nach Umwandlung der Säure in einen Ester letzteren
zum Polyenalkohol reduziert.
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Insbesondere wird als bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens vorgeschlagen, einen ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem ß-Methylcrotonsäureester
in Gegenwart von Kalium, Natrium, Lithium oder einem Hydrid, Amid oder einer metallorganischen
Verbindung dieser Metalle zu kondensieren und den erhaltenen Vitamin-A-Säureester
in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Vitamin-A-Alkohol zu reduzieren.
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Diese Ausführungsform bietet gegenüber den bisher bekannten Verfahren
zur Herstellung von Vitamin A viele Vorteile.
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Bisher wurde beispielsweise die Vitamin-A-Säure durch Kondensation
von ß-Jonylvinylmethylketon mit einem Ester der Bromessigsäure in Gegenwart von
Zink hergestellt (D A. van D 0 r p Rec. Trav.
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Chim. des Pays-Bas, 65, S. 338 [1946j). Des weiteren ist es bekannt,
die Vitamin-A-Säure durch Kondensation von ß-Jonylidenacetataldehyd mit einem Ester
der cs-Brom-ß-methylcrotonsäure in Gegenwart von Zink herzustellen (K. U en o, japanische
Patentschrift 200 909). Des weiteren ist bekannt das Verfahren von C. D. Ru beton
und J. D. Cawle y, das darin besteht, daß ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem Ester
der ß-Methylglutaconsäure in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels kondensiert
und das so erhaltene Produkt zur Vitamin-A-Säure decarboxyliert wird (japanische
Patentschrift 218 964). Es ist auch bekannt, ß-Jonylidenacetaldehyd mit einem Ester
der Isopropylidenmalonsäure in Gegenwart von Kaliumhydroxyd zu kondensieren und
das Kondensationsprodukt sodann zur Vitamin-A-Säure zu decarboxylieren (USA.-Patentschrift
2 662 914). Im allgemeinen wird die nach diesen Verfahren erhaltene Vitamin-A-Säure
durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu Vitamin A reduziert.
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Von den oben angegebenen Verfahren werden die Verfahren von R o b
e s o n und C a w 1 e y als die
für die Synthese der Vitamin-A-Säure geeignetesten
betrachtet. Jedoch ist die sterische Konfiguration der so erhaltenen Vitamin-A-Säure
stets an der Stelle der Doppelbindung in der Kette 2-cis-isomer, und aus diesem
Grunde sollte das 2-cis-lsomere zum biologisch aktiven all-trans-Isomeren isomerisiert
werden. Jedoch ist die Ausbeute dieser Isomerisierung nicht so gut.
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Des weiteren ist die Gesamtausbeute der oben angegebenen Verfahren
nicht zufriedenstellend, und insbesondere stellt die Decarboxylierungsstufe die
schwache Stelle dieser Verfahren dar.
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Im Gegensatz zu diesen Verfahren kann durch das vorliegende Verfahren
die gewünschte Verbindung mit einer bestimmten sterischen Konfiguration in ausgezeichneter
Ausbeute in einer Stufe erhalten werden, und das so erhaltene Produkt kann direkt
durch Reduktion in die reine Vitamin-A-Verbindung übergeführt werden. Der Ausdruck
»Vitamin-A-Verbindung« in der Beschreibung und den Ansprüchen schließt die verschiedenen
Stereoisomeren des natürlichen Vitamins A ein.
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Die Erfindung zeichnet sich ferner dadurch gegenüber allen bekannten
Verfahren zur Herstellung von Polyensäurederivaten bzw. Polyenalkoholen aus, daß
sie erstmals einen Weg zu einer basenkatalysierten Aldolkondensation mit anschließender
Wasserabspaltung von Aldehyden mit ß-Methylcrotonsäureverbindungen an einer der
beiden endständigen Methylgruppen aufzeigt.
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Als basische Kondensationsmittel können erfindungsgemäß für die Kondensation
der Aldehyde mit ß-Methylcrotonsäurederivaten angewandt werden: Alkalimetalle, Alkalimetallamide,
Alkalimetallhydride und organische Alkalimetallverbindungen. Beispiele hierfür sind:
Natrium, Kalium, Lithium, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid,
Phenylnatrium, Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium und Triphenylmethylkalium.
Bevorzugt werden die Alkalimetallamide.
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Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung unter
Verwendung dieser Kondensationsmittel wurden die folgenden Tatsachen über das Verhältnis
zwischen der sterischen Konfiguration der erhaltenen Produkte und der Art der angewandten
Kondensationsmittel festgestellt. Bei der Kondensation von Jonylidenacetaldehyd
mit ß-Methylcrotonsäureabkömmlingen unter Verwendung dieser basischen Kondensationsmittel
ergaben Kalium und seine Verbindungen hauptsächlich die Vitamin-A-Säureabkömmlinge
der 2, Sdi-trans-Konfiguration, wie aus dem folgenden Formelbild ersichtlich ist:
Bei der Verwendung von Natrium, Lithium und ihren Verbindungen wurden hingegen hauptsächlich
Vitamin-A-Säureabkömmlinge der 2-cis-4-trans-Konfiguration erhalten, wie aus dem
folgenden Formelbild ersichtlich ist:
Somit ist es durchaus möglich, einen Vitamin-A-Säureabkömmling
einer bestimmten sterischen Konfiguration durch Auswahl der sterischen Konfiguration
des angewandten ß-Jonylidenacetaldehydes und der Art des angewandten Kondensationsmittels
zu erhalten. Naturgemäß kann man, wenn man die Wirtschaftlichkeit und die gewünschte
biologische Aktivität des Produkts in Betracht zieht, ein Gemisch der Stereoisomeren
erhalten, wenn man ein Gemisch von Katalysatoren zur Anwendung bringt.
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Es wurde weiter gefunden, daß bei der Anwendung des Verfahrens der
vorliegenden Erfindung auf andere Verbindungen als die Vitamin-A-Säure die angegebenen
Kondensationsmittel hauptsächlich eine Polyencarbonsäure ergaben, die entweder eine
2,4-di-trans-oder eine 2-trans-4-cis-Konfiguration besaß:
Bei der Durchführung der Erfindung werden die Umsetzungsteilnehmer in Gegenwart
der obenerwähnten Kondensationsmittel in einem inerten Lösungsmittel, wie flüssigem
Ammoniak oder Äther, umgesetzt.
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Da der Umsetzungsmechanismus der gleichen Art ist wie der einer Claisen-Kondensation,
können die allgemeinen Umsetzungsbedingungen außer den angegebenen Umsetzungsteilnehmern
und Kondensationsmitteln vom Fachmann leicht ausgewählt werden.
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Im allgemeinen jedoch werden für die Herstellung einer Vitamin-A-Verbindung
die folgenden Verfahrensweisen bevorzugt; der erfindungsgemäß erhaltene Vitamin-A-Säureabkömmling
wird durch Hydrolyse in eine kristalline Vitamin-A-Säure umgewandelt, gereinigt
und sodann zu einer Vitamin-A-Verbindung reduziert, oder nachdem die erwähnte gereinigte
Vitamin-A-Säure in einen Ester oder einen anderen reduzierbaren Abkömmling umgewandelt
wurde, wird das sich ergebende Produkt zu einer Vitamin-A-Verbindung reduziert.
Diese Reduktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines ätherlöslichen Metallhydrides,
wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Dialkylaluminiumhydrid,
ausgeführt. Die Umsetzung verläuft quantitativ, die so erhaltene Vitamin-A-VerbinduI1g
ist außerordentlich rein und zeigt ein Absorptionsmaximum bei 325 mp.
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Beispiel 1 Zu einer Suspension aus 7,8 g Natriumamid in 50 ml wasserfreiem
Diäthyläther wurde tropfenweise ein Gemisch aus 10 g Benzaldehyd und 12 g fl-Methylcrotonsäuremethylester
gegeben. Bei der Zugabe dieses Gemisches zu der Suspension begann eine heftige exotherme
Umsetzung. Nachdem das Gemisch zugesetzt worden war, ließ man die sich ergebende
Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
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Danach wurden 100 ml Äthanol hinzugefügt, um das überschüssige Natriumamid
zu zersetzen. Sodann wurden 100 ml Wasser hinzugegeben. Nachdem der größte Teil
des Äthers und Äthanols auf dem Wasser bad entfernt worden war, wurde die verbleibende
Lösung mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen.
Die so erhaltene wäßrige Schicht wurde mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äther
extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach
der Entfernung des Lösungsmittels wurden 14 g eines öligen Produkts erhalten. Nachdem
das ölige Produkt nach einiger Zeit zu kristallisieren begann, wurde eine geringe
Benzolmenge hinzugefügt und die kristalline Masse durch Filtration abgetrennt. Darauf
wurde die Masse mit einer geringen Benzolmenge gewaschen.
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Hierdurch wurden 10 g einer farblosen Säure, Fp. 150 bis 155"C, erhalten.
Die Säure wurde aus Benzol umkristallisiert, worauf sie einen Fp. von 156°C zeigte.
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Auf Grund der Elementaranalyse und vermittels des Mischschmelzpunktes
wurde festgestellt, daß es sich hierbei um 2-trans-4-cis-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure
handelt (Analyse, berechnet für C12H12O2: C 72,70/0, H 6,1 0/o; gefunden C 73,00/o,
H 6,20/o); AmaZ307mll, rmaz 30400. Dieses Produkt wurde in das di-trans-Isomere,
Fp. 160"C, Amac 302 mt, emaz 31000 (in Äthanol), durch Behandlung mit sehr wenig
Jod unter Einwirkung von Licht umgewandelt. Desgleichen wurde aus der Mutterlauge,
die bei der Abtrennung der rohen cis-Säure erhalten wurde, 1 g einer kristallinen
Masse gewonnen.
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Die so erhaltenen Kristalle der Säuren, nämlich der all-trans- und
2-trans-4-cis-Isomeren, wurden jeweils mittels Diazomethan in die entsprechenden
Methylester, nämlich den all-trans-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäuremethylester
mit dem Fp. 37°C und den öligen 2-trans-4-cis-3 -Methyl-S-phenyl-2,4-pentadiensäuremethylester,
umgewandelt. Die Ester wurden dann mittels Lithiumaluminiumhydrid in Äther in beinahe
quantitativer Ausbeute zum entsprechenden Alkohol, all-trans-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadienol
mit dem Fp. 76 bis 77°C (aus Äther), Ämaz : 286 mp, emaz 16680 bzw. 2-trans-4-cis-3-
Methyl-ci-phenyi-2,4-pentadienol mit dem Fp. 70 bis 71"C (aus Äther), Amaz 289 mp,
emax 23700, reduziert.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung aus 5,3 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem
Ammoniak wurde ein Gemisch aus 4,4 g Benzaldehyd und 5,3 g p-Methylcrotonsäureäthylester
hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde das Ammoniak verdampft, 100 ml Methanol
hinzugegeben und die Lösung 1 Stunde mit lOml Wasser unter Rückfluß gekocht. Darauf
wurde die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt, das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt
und der Rest mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen.
Die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthyläther
extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 9,5
g eines öligen Produkts erhalten wurden, die sich nach einiger Zeit verfestigten.
Nach der Umkristallisation aus Benzol wurden 7 g 2,4-ditrans-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure,
F. 160"C, Amar 302 m, cL, emaz 31000 (in Äthanol), erhalten. Die so erhaltene Säure
wurde, wie im Beispiel 1 beschrieben, in den entsprechenden Alkohol umgewandelt,
der mit dem im Beispiel 1 erhaltenen all-trans-Isomeren identisch ist.
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Beispiel 3 Zu einer Suspension aus 3 g Natriumamid in 70 ml wasserfreiem
Äther wurde tropfenweise ein Gemisch aus 7 g trans-Zimtaldehyd und 7 g, ß-Methylcrotonsäureäthylester
unter Rühren hinzugefügt. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung
in der gleichen wie im Beispiel 1 beschriebenen Weise behandelt, wobei man 10 g
einer Säure in Form eines öligen Produkts erhielt. Zu dieser wurde eine
geringe Benzolmenge
gegeben, und man ließ die so erhaltene Lösung im Eisschrank stehen. Hierbei erhielt
man 6 g einer kristallinen Masse mit einem Fp. von etwa 100 C. Aus dieser Masse
wurden 4g schwach gelbgefärbter Kristalle mit einem Fp. von 190°C durch Umkristallisieren
aus Benzol erhalten. Es wurde festgestellt, daß dieses Produkt auf Grund der analytischen
Ergebnisse mit der 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-triensäure identisch
ist (berechnet für C14H14O2: C 78,5%. H 6,50/o; gefunden C 79,8%, H 7,0 O/o). Diese
cis-Säure wurde in Benzol aufgelöst. Zu dieser Benzollösung wurde sehr wenig Jod
hinzugegeben und das Gemisch 1 Stunde mit Tageslicht bestrahlt. Die Lösung wurde
zur Kristallisation des Produkts eingeengt. In dieser Weise wurde das all-trans-Isomere,
Fp. = 200°C, in Form von schwach gelben Kristallen erhalten (Analyse berechnet für
C14H14O2: C 78,501o, H 6,50/o; gefunden C 79,6%, H 6,801o).
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Die so erhaltene 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-triensäure
wurde mittels Diazomethan in den entsprechenden Methylester, 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-trien
ester mit dem Fp. 450 C umgewandelt und dieser Ester wurde dann unter Verwendung
von Lithiumaluminiumhydrid in Äther in fast quantitativer Ausbeute zum entsprechenden
Alkohol, 2, 6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenylhepta-2,4,6-trienol, einem öligen
Produkt mit dem Kp.0,01 150 bis 1600 C, n200 1,6141, imaz 246 und 317 mp, ema3 14600
und 31700, reduziert.
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Aus dem Alkohol ließ sich das entsprechende Acetat, ein öliges Produkt
mit dem Kp.0,01 150 bis 1600C, herstellen.
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 2,5 g Natriumamid in 150 ml flüssigem
Ammoniak wurde ein Gemisch aus 5 g trans-Zimtaldehyd und 5 g ß-Methylcrotonsäureäthylester
hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen und Verdampfen des Ammoniaks wurde Wasser
tropfenweise hinzugefügt, um das überschüssige Natriumamid zu zersetzen. Sodann
wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu
entfernen. Darauf wurde die wäßrige Schicht mit Salzsäure angesäuert, um die kristalline
Masse auszufällen. Das Produkt wurde mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt
mit Wasser gewaschen sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen
der Lösung ergab 7 g Kristalle mit einem Fp. von 172 bis 178°C. Nach Umkristallisieren
aus Benzol wurde ein reines Produkt mit einem Fp. 191 bis 192°C erhalten. Es wurde
festgestellt, daß dieses Produkt mit der 2,6-di-trans-4-cis-3-Methyl-7-phenyl-2,4,6-heptatriensäure
identisch
ist, die gemäß Beispiel 3 erhalten wurde, Ämaz 335 mµ, #max 50700 (in Äthanol).
Die so erhaltene Säure wurde, wie im Beispiel 3 beschrieben, in den entsprechenden
Alkohol umgewandelt, der mit dem in Beispiel 3 erhaltenen identisch war.
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Beispiel 5 Zu einer Lösung aus 5,3 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem
Ammoniak wurde ein Gemisch aus 4,8 g Furfurol und 6,4 g ß-Methylcrotonsäureäthylester
hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde das Ammoniak verdampft, 100 ml Methanol
hinzugegeben und die Lösung 1 Stunde mit 10 ml Wasser unter Rückfluß gekocht. Danach
wurde die Lösung mit 50 ml Wasser verdünnt, das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt
und der Rest mit Äthyläther extrahiert, um die nicht umgesetzten neutralen Anteile
zu entfernen. Die verbleibende wäßrige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert und
mit Äther extrahiert.
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Nach Waschen mit Wasser wurde das Lösungsmittel verdampft, wobei 8,8
g eines öligen Produkts erhalten wurden, das sich nach einiger Zeit verfestigte.
Nach dem Umkristallisieren aus Leichtbenzin wurden 6,2 g 3-Methyl-5-furyl-pentadiensäure
mit einem Fp. von 105 bis 106°C erhalten (Analyse, berechnet für C10H10O3: C67,4%,
H 6,0%; gefunden C 66,9%, H 5,7 0/o) #max 327 mp, man 25600 (in Athanol).
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Die Kristalle der Säuren, nämlich der 2-trans-4-cis- und all-trans-Isomeren,
wurden mittels Diazomethan in die entsprechenden Methylester, den 2-trans-4-cis-3
-Methyl-5-f uryl-pentadiensäuremethylester mit dem Kp.0,1 von 103 bis 104°C und
Fp. von 30 bis 310 C und den all-trans-3-Methyl-5-furylpentadiensäuremethylester,
ein öliges Produkt, umgewandelt. Diese Ester wurden dann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid
in Äther in fast quantitativer Ausbeute zu 2-trans-4-cis-3-Methyl-5-furyl-pentadienol
mit dem Kp.0,1 von 90 bis 95°C, nD = 1,5540, #max 300 mXu, man 11000 bzw. dem alltrans-3-Methyl-5-furyl-pentadienol
mit dem Kp.0,1 von 95 bis 97°C, n019 = 1,5948, #max 298 mp, emax 21200, reduziert.
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Beispiel 6 Zu einer Lösung aus 5,3 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem
Ammoniak wurde ein Gemisch aus 3,6 g n-Butyraldehyd und 6,4 g p-Methylcrotonsäureäthylester
hinzugegeben. Nach 24stündigem Stehen wurde das Ammoniak verdampft, 50 ml Methanol
und 10 ml Wasser hinzugegeben und die sich ergebende Lösung 1 Stunde unter Rückfluß
gekocht. Sodann wurden 40 ml Wasser hinzugefügt und das Methanol durch Verdampfen
entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert, um die nicht umgesetzten
neutralen Anteile zu entfernen. Sie wurde mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert
und sodann mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Bei der fraktionierten
Destillation wurde die Fraktion mit einem Kp.0,03 von 87 bis 92°C aufgefangen (2,5
g). Dieses Produkt bestand aus einem kristallinen Anteil mit einem Fp. von 70 bis
72°C, der bei der Analyse C69,2%, H 8,9 % ergab, und einem öligen Anteil, dessen
Analyse C 68,0%, H 9,30/0 ergab (berechnet für C9H14O2: C 70,1%, H 9,9 %), und es
wurde festgestellt, daß diese Verbindung mit der 5-n-Propyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure
identisch ist. #max 260 mF, Smaz 33000 (in Äthanol).
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Die so erhaltene 5-n-Propyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure wurde nach
Umwandlung in den entsprechenden Methylester (Kp.8 115 bis 1200C, n108 = 1,4700)
zum 5-n-Propyl-3-methyl-2,4-pentadienol mit dem Kp.s von 113 bis 116°C, nD14 = 1,4802,
#max 230 mµ, emax 3310, reduziert.
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Beispiel 7 Es wurde nach Beispiel 6 gearbeitet, wobei eine äquivalente
Menge an Isobutyraldehyd an Stelle von 3,6 g n-Butyraldehyd verwandt wurde. Die
anderen Reagenzien wurden in der gleichen Menge angewandt.
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Hierbei wurden 0,9 g einer Säure, KP.0,04 97 bis 1000 C, nD26 = 1,5143,
erhalten. Dieses Produkt bestand aus einem kristallinen Anteil mit Fp. 57 bis 59
°C, dessen Analyse C 70,46%, H 9,30/0 ergab, und einem öligen Anteil, dessen Analyse
C70,1%, H9,9% ergab (berechnet für C0HO2: C 70,1 %, H 9,90/0). Es wurde
festgestellt,
daß dieses Produkt mit der 5-Isopropyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure identisch ist.
imax 260 mÇu, emaz 23700 (in Äthanol).
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Die so erhaltene 5-Isopropyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure wurde mittels
Äthanol und Chlorwasserstoff in den entsprechenden Äthylester mit dem Kp.8 von 105
bis 115°C, nD20 = 1,4565, Amax 278 mCu, verwandelt.
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Dieser Ester wurde zum entsprechenden Alkohol, 5-Isopropyl-3-methyl-2,4-pentadienol,
Kp.s 110 bis 113°C, nD18 = 1,4650, #max 210 und 300 mµ, reduziert.
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Beispiel 8 Es wurde nach Beispiel 6 gearbeitet unter Verwendung von
5,0 g Isocapronaldehyd an Stelle von 3,6 g n-Butyraldehyd, wobei die anderen Reagenzien
in gleicher Menge zur Anwendung kamen. Hierbei wurden 2,6 g 5-Isopentyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure,
Kp.0,03 96°C, erhalten. Dieses Produkt bestand aus einem kristallinen Anteil mit
Fp. 58°C, dessen Analyse C 70,84%, H 10,00% ergab (berechnet für C11H18O2: C 72,6%,
H 9,9%), und einem öligen Anteil. man 259 mµ, emaX 22900 (in Äthanol). Die so erhaltenen
5-Isopentyl-3-methyl-2,4-pentadiensäure wurde nach Umwandlung in den entsprechenden
Ester zum 5-Isopentyl-3-methyl-2,4-pentadienol reduziert.
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Beispiel 9 Es wurden 12 g Kaliumamid in 200 ml absolutem Äther suspendiert.
Hierzu wurde ein Gemisch aus 20 g trans-fl-Jonylidenacetaldehyd und 12 g ß-Methylcrotonsäuremethylester
hinzugegeben. Man ließ die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur stehen. Nach 72stündigem
Stehen wurden 50 ml Methanol hinzugegeben, um das überschüssige Kaliumamid zu zersetzen.
Das Reaktionsgemisch wurde durch 30minutiges Kochen unter Rückfluß mit einer Lösung
von KOH in Methanol (Kaliumhydroxyd 20 g, Wasser 20 ml und Methanol 200 ml) hydrolysiert.
Das Gemisch wurde mit Petroläther zur Entfernung der nicht umgesetzten neutralen
Anteile extrahiert und die wäßrige Schicht sodann angesäuert und mit Benzol extrahiert.
Der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung
des Benzols verblieben 13 g der Vitamin-A-Säure. Zu dem öligen Produkt wurde ein
gleiches Volumen an Äthanol oder Petroläther hinzugegeben, worauf man die Lösung
im Eisschrank stehenließ. Die ausgefällten Kristalle wurden abgetrennt und mit einer
geringen Äthanol- und Petroläthermenge gewaschen. Das erhaltene Produkt bestand
aus all-trans-Vitamin-A-Säure, Fp. 178°C (Analyse, berechnet für C20H28O2: C 80,80/0,
H 9,4%; gefunden C 79, 3 °/0, H 9,2%).
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Durch UV-Spektrum wurde bestätigt, daß die Mutterlauge fast ganz
aus Vitamin-A-Säure bestand.
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Die obenerwähnten Kristalle besaßen ihr Absorptionsmaximum bei 350
mp (in Isopropanol).
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Es wurden 18 g der so erhaltenen all-trans-Vitamin-A-Säure in 70
ml absolutem Äther aufgelöst. Hierzu wurde eine Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid
(11 g) in wasserfreiem Äthyläther (600 ml) bis - 5°C hinzugegeben. Nach 5 Minuten
wurde das Umsetzungsgemisch mit Wasser verdünnt, um die überschüssige Menge des
Reduktionsmittels zu zersetzen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit
verdünnter Schwefelsäure gewaschen und sodann nochmals mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung
gewaschen.
Die Entfernung des Äthyläthers ergab ein öliges Produkt aus all-trans-Vitamin A
mit einem Absorptionsmaximum bei 325 mit in quantitativer Ausbeute.
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Die Reduktion konnte statt dessen auch wie folgt ausgeführt werden:
Zu einer Lösung aus 18 g all-trans-Vitamin-A-Säure, die nach diesem Beispiel hergestellt,
und die in 100 ml Methyläthylketon gelöst worden war, wurden 13 g Äthylbromid, 4,3
g Kaliumcarbonat und 0,05 g Natriumjodid hinzugegeben und die gesamte Lösung sodann
4 Stunden bei 70 bis 753C unter Rückfluß gekocht. Nach der Entfernung des Lösungsmittels
wurde zu dem Rest verdünnte Salzsäure hinzugegeben, um das Carbonat zu zersetzen.
Der Äthylester der all-trans-Vitamin-A-Säure wurde mit Äther extrahiert.
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Der so erhaltene Äthylester der Vitamin-A-Säure wurde in absolutem
Äther gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung aus 83 g Diisobutylaluminiumhydrid
in 800 ml wasserfreiem Äther bei -500C hinzugegeben. Nachdem die Reduktion beendet
war, wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt, um die überschüssige Menge des Reduktionsmittels
zu zersetzen.
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Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Säure und sodann mit einer
wäßrigen alkalischen Lösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
wurde ein all-trans-Vitamin-A-Konzentrat erhalten.
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Beispiel 10 Zu einer Suspension aus 12 g Kaliumamid in 150 ml wasserfreiem
Äther wurde ein Gemisch aus 20 g trans-B-Jonylidenacetaldehyd, 12 g ß-Methylcrotonsäuremethylester
und 50 ml Äther hinzugegeben. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden
100 ml Methanol hinzugefügt, um die überschüssige
Menge an Kaliumamid zu zersetzen
und die Lösung durch Istündiges Kochen mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd
in 10 ml Wasser unter Rückfluß hydrolysiert. Die sich ergebende Lösung wurde mit
200 ml Wasser verdünnt und mit Petroläther extrahiert, um die nicht umgesetzten
neutralen Anteile zu entfernen. Darauf wurde die wäßrige Schicht mit verdünnter
Schwefelsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung
des Lösungsmittels wurden 26 g einer Säure in Form eines öligen Produkts erhalten.
Zu dem öligen Produkt wurden 20 ml Äthanol oder Petroläther hinzugegeben, und man
ließ die Lösung über Nacht in einem Eisschrank stehen, um die kristalline Masse
auszufällen. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit einer geringen Menge des obenerwähnten
Lösungsmittels gewaschen. Hierbei erhielt man 12 g all-trans-Vitamin-A-Säure mit
einem Fp. von 178"C in Form von gelben Kristallen. Der größte Teil der aus der Mutterlauge
erhaltenen Kristalle in einer Menge von 8 g wurde als Vitamin-A-Säure mit i maI
345 mt* festgestellt. Die vereinigten Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert.
Hierdurch erhielt man 15 g reine all-trans-Vitamin-A-Säure, Fp. 182 bis 183"C, Ä
max 348 mp, rmax 46300 (in Äthanol), und 3 g 2-cis-Vitamin-A-Säure mit einem Fp.
von 175 bis 176"C, Amal 352 mull, emar 38800 (in Äthanol).
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Die so erhaltenen Kristalle von all-trans-Vitamin-A-Säure wurden
direkt oder nach Umwandlung in den entsprechenden Ester unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid
in Äther bei -5"C in fast quantitativer Ausbeute zum all-trans-Vitamin-A-Alkohol
mit dem Fp. von 61 bis 62°C, #max 325 mµ, #max 52500, reduziert.
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Beispiel 11 In der gleichen im Beispiel 10 beschriebenen Weise wurden
20 g cis-ß-Jonylidenacetaldehyd, 12 gB-Methylcrotonsäuremethylester, 12 g Kaliumamid
und 200 ml wasserfreier Äther umgesetzt. Nach 72stündigem Stehen bei Raumtemperatur
wurden 50 ml Methanol hinzugefügt, um die überschüssige Menge an Kaliumamid zu zersetzen.
Das sich ergebende Gemisch wurde durch 30minutiges Kochen unter Rückfluß mit einer
Lösung von 20 g Kaliumhydroxyd, 20 ml Wasser und 200 ml Methanol hydrolysiert. Die
Lösung wurde mit Petroläther zur Entfernung der nicht umgesetzten neutralen Anteile
extrahiert und die wäßrige Schicht mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und sodann
mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels verblieben
18 g eines öligen Produkts, das
6-cis-Vitamin-A-Säure darstellte. Zu dem öligen Produkt
wurden 18 ml Methanol oder Petroläther gegeben, und man ließ die Lösung über Nacht
zwecks Ausfällen der kristallinen Masse im Eisschrank stehen. Die Kristalle wurden
abgetrennt und mit einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittels - wie das der
Mutterlauge - gewaschen. Hierdurch erhielt man 10 g gelber Kristalle. Durch Umkristallisieren
aus Äthanol erhielt man Kristalle mit einem Fp. von 188"C, imas 345 mit, emas 36900
(in Äthanol). Der überwiegende Teil der aus dieser Mutterlauge erhaltenen Kristalle
wurde auf Grund des UV-Spektrums als Vitamin-A-Säure festgestellt. Die erhaltenen
Kristalle wurden direkt, oder nachdem sie in den entsprechenden Ester umgewandelt
worden waren, in fast quantitativer Ausbeute durch Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther
bei -5"C zu dem 6-cis-Vitamin-A-Alkohol reduziert. Dieser zeigte einen Fp. von 83
bis 84"C; Amaz 321,5 mF, emaz 40900.
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Beispiel 12 6,7 g Kaliumamid wurden in 150 ml flüssigem Ammoniak
gelöst. Zu dieser Lösung wurde ein Gemisch aus 14 g trans-B-Jonylidenacetaldehyd,
10 g p-Methylcrotonsäureäthylester und 50 ml Äther hinzugegeben. Nach 72stündigem
Stehen und Verdampfen des Ammoniaks wurden 100 ml Methanol hinzugefügt und die Lösung
durch 45minutiges Kochen unter Rückfluß mit einer Lösung aus 10 g Kaliumhydroxyd
in 10ml Wasser hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wurden 150 ml Methanol hinzugegeben
und die sich ergebende Lösung mit Petroläther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale
Anteile zu entfernen. Zu der verbleibenden Methanolschicht wurden 300 ml Wasser
hinzugefügt und nach Entfernen des Lösungsmittels der Rest mit einer Lösung von
10 ml konzentrierter Schwefelsäure in 500 ml Wasser angesäuert. Zur Abtrennung des
öligen Produkts aus der Lösung wurde das Produkt mit Benzol extrahiert und der benzolische
Extrakt mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Benzols unter vermindertem Druck
verblieben 17 g eines öligen Produkts, das all-trans-Vitamin-A-Säure darstellte.
Zu diesem Produkt wurden 17 ml Äthanol oder Leichtbenzin oder Petroläther gegeben,
und man ließ die Lösung über Nacht im Eisschrank stehen, um die gelben Kristalle
der all-trans-Vitamin-A-Säure auszufällen. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit
einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittels -wie dem der Mutterlauge - gewaschen.
Hierdurch erhielt man 10 g Kristalle mit einem Fp. von 178"C.
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Nach dem Umkristallisieren aus Methanol wurden 8,5 g all-trans-Vitamin-A-Säure
mit einem Fp. von 182 bis 183"C und eine geringe Menge an 2-cis-Vitamin-A-Säure
mit einem Fp. von 175 bis 176"C erhalten. Durch UV-Spektrum wurde festgestellt,
daß die Mutterlauge zum größen Teil aus Vitamin-A-Säure bestand.
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Wie in den oben beschriebenen Beispielen wurde die so erhaltene all-trans-Vitamin-A-Säure
in das all-trans-Vitamin A mit einem Fp. von 61 bis 62° C, Ama2 325 mll, Crnaz 52500,
umgewandelt.
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Beispiel 13 Das Verfahren des Beispiels 12 wurde wiederholt unter
Verwendung von 5,5 g Natriumamid an Stelle von 6,7 g Kaliumamid. Hierdurch wurden
9 g 2-cis-Vitamin-A-Säure in Form eines öligen Produkts erhalten, aus dem 4,5 g
kristallisierte 2-cis-Vitamin-A-Säure mit einem Fp. von 175 bis 176"C gewonnen wurden.
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Bei einem weiteren Versuch unter Verwendung einer äquivalenten Menge
an Lithiumamid an Stelle von Natriumamid wurden 6 g 2-cis-Vitamin-A-Säure in Form
eines öligen Produkts erhalten, aus dem 3 g kristalline 2-cis-Vitamin-A-Säure mit
einem Fp. von 175 bis 176"C gewonnen wurden.
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Aus der so erhaltenen Säure wurde das 2-cis-Vitamin A mit einem Fp.
von 57 bis 58"C, Ärnaz 329 mp, #max 48750, analog den obigen Beispielen gewonnen.
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Beispiel 14 Zu einer Lösung aus 5,2 g Kaliumamid in 150 ml flüssigem
Ammoniak wurde ein Gemisch aus 8 g cis-ß-Jonylidenacetaldehyd und 5 g ß-Methylcrotonsäuremethylester
hinzugegeben. Nach 72stündigem Stehen und Verdampfen des Ammoniaks wurden 50 ml
Methanol hinzugefügt und die Lösung sodann durch 1 stündiges Kochen unter Rückfluß
mit einer Lösung aus 5 g Kaliumhydroxyd in 5 ml Wasser hydrolysiert. Das Gemisch
wurde mit Petroläther extrahiert, um nicht umgesetzte neutrale Anteile zu entfernen.
Darauf wurde die verbleibende Methanolschicht mit Wasser verdünnt. Nach Entfernung
des Methanols wurde die Lösung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Benzol
extrahiert. Der
benzolische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und
das Lösungsmittel durch Einengen unter verringertem Druck entfernt, wobei 11 g eines
öligen Produkts, nämlich der 6-cis-Vitamin-A-Säure. erhalten wurden.
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Hierzu wurden 10ml Äthanol oder Petroläther gegeben, und man ließ
die Lösung über Nacht im Eisschrank stehen. Die kristalline Masse wurde abgetrennt
und mit einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittels - wie dem der Mutterlauge
- gewaschen.
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Hierdurch erhielt man 6 g der 6-cis-Vitamin-A-Säure in Form von gelben
Kristallen. Bei dem Umkristallisieren aus Methanol wurde die reine Verbindung mit
einem Fp. von 188°C gewonnen. Ämaz 345 mop, Cmax 36900 (in Äthanol). Analyse, berechnet
für C20H28O2: C 80,00%, H 9,40/0, gefunden C 79,60/0, H 9,30/0.
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Aus dem so erhaltenen Produkt wurde 6-cis-Vitamin A in quantitativer
Ausbeute in der gleichen Weise - wie in den obigen Beispielen beschrieben -gewonnen.
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Beispiel 15 Das Verfahren des Beispiels 14 wurde wiederholt unter
Anwendung einer äquivalenten Menge von Natriumamid. Hierbei erhielt man 6 g rohe
2,6-Di-cis-Vitamin-A-Säure, aus der 3 g reines Produkt mit einem Fp. von 135 bis
136°C gewonnen wurden.
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#max 346 mµ, #max 34500 (in Äthanol). Die cis-Säure wurde wie in den
obigen Beispielen in den 2,6-di-cis-Vitamin-A-Alkohol mit einem Fp. von 59 bis 60°C,
man 324 mp, #max 38000, umgewandelt.
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Vergleichsversuche Vergleich der Ausbeuten an Vitamin-A-Säure gemäß
deutscher Patentschrift 855992 (Robeson) und der vorliegenden Erfindung.
Erfindung Robeson |
A. Kondensation mit KOH in Methanol |
ß-Jonylidenacetaldehyd ............... 10,1 g (0,046 Mol) 10,1
g (0,046 Mol) |
Ester ...................... ß-Methylcrotonsäureäthylester,
Isopropylidenmalonsäurediäthyl- |
12,2 g (0,095 Mol) ester, 19 g (0,095 Mol) |
Kondensationsmittel ............... 14 g KOH in 187 ml CH3OH
14 g KOH in 187 ml CH3OH |
Nicht umgesetzter neutraler Anteil 10,2 g 5 g |
Roher saurer Anteil ................ 3,2 g 6,0 g |
Kristalline Vitamin-A-Säure ......... 0 g 1,3 g (100/0 Ausbeute
an Isomeren- |
gemisch) |
B. Kondensation mit KNH2 in flüssigem Ammoniak |
ß-Jonylidenacetaldehyd ................ 10,2 g (0,047 Mol)
10,2 g (0,047 Mol) |
Ester ............................... ß-Methylcrotonsäureäthylester,
Isopropylidenmalonsäurediäthyl- |
7,5 g (0,059 Mol) ester, 11,8 g (0,059 Mol) |
Kondensationsmittel ............. KNH2 (aus 4,6 g Kalium) in
KNH2 (aus 4,6 g Kalium) in |
flüssigem Ammoniak flüssigem Ammoniak |
Nicht umgesetzter neutraler Anteil 2,0 g 4,0 g |
Roher saurer Anteil ................ 20,0 g 6,8 g |
Kristalline Vitamin-A-Säure 6,8 g (50°/0 der Theorie; all-trans)
0 g |
C. Kondensation mit KNH2 in wasserfreiem Äther |
ß-Jonylidenacetaldehyd . 9,0 g (0,041 Mol) 9,0 g (0,041 Mol) |
Ester . ........................... ß-Methylcrotonsäthylester,
$Isopropylidenmalonsäurediäthyl- |
7,0 g (0,055 Mol) ester, 10,7 g (0,054 Mol) |
Kondensationsmittel .................... KNH2 (aus 4,2 g Kalium)
in wasser- KNH2 (aus 4,2 g Kalium) in wasser- |
freiem Ather freiem Ather |
Nicht umgesetzter neutraler Anteil 2,0 g 6,0 g |
Roher saurer Anteil .................... 16,5 g (halbkristallisiert)
6,0 g (ölig) |
Kristalline Vitamin-A-Säure .... ... 6,8 g (550/0 der Theorie;
all-trans) (0,2 g Vitamin-A-dicarbonsäure) |