DE1238020B - Verfahren zur Herstellung von neuen 20, 20-bis-Nitratomethyl-steroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 20, 20-bis-Nitratomethyl-steroiden der Pregnan- und AllopregnanreiheInfo
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Description
PATENTAMT
\Ύ
Im. Ci:
C07C
C ο 7 j
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
Nummer: 1 238 020
Aktenzeichen: L38188IVb/12o
Anmeldetag: 13. Februar 1961
Auslegetag: 6. April 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 20,20-bis-Nitratomethyl-steroiden
der Pregnan- und Allopregnanreihe der allgemeinen Formel
/CH2ONO2
CH2ONO2
worin R H2 oder O bedeutet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden freien
Dialkohol mit Salpetersäure in an sich bekannter Weise verestert.
Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsverbindung
3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl-5a-pregnan, 3 - K eto - 20,20 - bis - hy droxymethyl - 5β · pregnan oder
3,11- Diketo - 20,20 - bis - hydroxymethyl - Sß - pregnan.
Die Veresterung wird zweckmäßig mit rauchender Salpetersäure bei 0 bis —15-C ausgeführt.
Die als Ausgangsverbindungen für das Verfahren der Erfindung verwendeten 3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl-pregnane
und -allopregnane werden hergestellt, indem man ein 3-Hydroxy-20,20-alkyliden- oder - araJkyliden - bis - oxymethyl - pregnan bzw.
-allopregnan der allgemeinen Formel
H3C
CH2-On CH2-O'
worin R die obengenannte Bedeutung hat und Ra
und R3 die Reste eines Ketons oder Aldehyds, z.B. von Aceton, Methylethylketon, Formaldehyd, Acetaldehyd
oder Benzaldehyd, darstellen, durch Einwirkung eines sauren Oxydationsmittels, vorteilhaft
Chromschwefelsäurelösung, unter Rühren und unter Stickstoff bei 0 bis -j- 1O0C oxydiert und das erhaltene
3-Keto-20,20-alkyliden- bzw. -aralkyliden-bis-oxymethyl-pregnan
bzw. -allopregnan unter sauren Bedingungen, vorzugsweise mit Schwefelsäurelösung in
Äthanol unter Rückfluß und unter Rühren hydrolysiert, wobei die primären Alkoholgruppen in 20-Stellung
freigesetzt werden. Für die Herstellung der Verfahren zur Herstellung von neuen
20,20-bis-NitratomethyI-steroiden der
Pregnan- und Allopregnanreihe
20,20-bis-NitratomethyI-steroiden der
Pregnan- und Allopregnanreihe
:
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
'° Dr. F. Zumstein, Dr. E/Assmann
Vertreter:
'° Dr. F. Zumstein, Dr. E/Assmann
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Daniel Bertin, Montrouge, Seine;
Dr. Hubert Fritel, Paris (Frankreich)
Dr. Hubert Fritel, Paris (Frankreich)
Beanspruchte Priorität;
Frankreich vom 12. April 1960 (824 171)
Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung kein Schutz beansprucht.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen vasodilatatorische Wirkung auf die Coronargefäße.
— Die Prüfung dieser Wirkung wird am isolierten Kaninchenherz nach der Methodik von
Langendorf f (Arch. f. ges. Physiol., Bd. 61, 1895, S: 291) durchgeführt. Hierbei wird das Herz
mit einer Kanüle an der Aorta aufgehängt und das Coronarsysterri mittels dieser Kanüle unter einem
konstanten Druck von 50 mm Quecksilber mit Locke-Serum vom pH-Wert 7,2 bis 7,3, das auf 370C
erwärmt wurde, durchflutet. Die Lösung der zu prüfenden Verbindung in Äthanol wird mit Locke-Serum
bis zu einer günstigen Konzentration verdünnt. Ein Dreiwegehahn ermöglicht unmittelbar
den Ersatz von normalem Locke-Serum durch Serum, das die zu prüfende Verbindung enthält.
Die blutgefäßerweiternde Wirkung auf die Coronargefäße
und gleichzeitig die Ventrikelkontraktionen werden registriert. Die Anfangskonzentration der
untersuchten Verbindungen, die die Herzwirkung eines solchen Präparats klar verstärkt, wird festgestellt.
Die folgende Tabelle zeigt die mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erhaltenen
Ergebnisse im Vergleich zur Wirkung von Trinitroglycerin und Papaverin unter den gleichen experimentellen
Bedingungen.
70» 548/428
Geprüfte Verbindung
Wirksame Antangskonzentration in
Perfusionsflüssigkeit
Verstärkung der
Coronarwirkung
in % der normalen
Wirkung
Wirkungsdauer
in Minuten
in Minuten
Wirkungen auf die Ventrikelkontraktionen
auf die Amplitude
auf die Frequenz
Trinitroglycerin
Papaverin
S.ll-Dioxo^O^O-bis-nitratomethyl-5jff-pregnan
S-Oxo^O^O-bis-nitratomethyl-5/S-pregnan
3-Oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5a-pregnan
1
10
10
0,05
0,5
0,01 10
20
20
10
80
13
80
13
2 bis 20
15
15
>23
0 0
+ 10 bis +15 0 0
-5 0
-10 0
+ 12
Aus den in der Tabelle enthaltenen Werten geht die Überlegenheit der erfindungsgemäß hergestellten
Substanzen gegenüber Trinitroglycerin und Papaverin hervor.
Die folgenden Beispiele und das Formelschema, worin R die vorgenannte Bedeutung hat, erläutern
das Verfahren der Erfindung.
Beispiel 1
3,ll-Diketo-20,20-bis-nitratomethyl-5|J-pregnan
3,ll-Diketo-20,20-bis-nitratomethyl-5|J-pregnan
Man versetzt 6 ecm auf — 10°C abgekühltes Essigsäureanhydrid
langsam mit 1,6 ecm Salpetersäure von 48° Be und gibt dann langsam unter Rühren
und unter Stickstoff bei ~5 bis -1O0C eine Lösung
von 500 mg S.ll-Diketo^O^O-bis-hydroxymethyl-5/?-pregnan
in 5 ecm Chloroform und 0,25 ecm Essigsäure hinzu. Die Reaktionsmischung wird anschließend
unter Rühren und unter Stickstoff 30 Minuten bei —5 bis —10°C gehalten, dann unter stetem
Rühren in 60 ecm Eiswasser gegossen.
Die wäßrige Schicht wird dreimal mit je 15 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen
werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 2°/0iger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser
bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur
Trockne eingedampft. Man erhält 540 mg Rohprodukt, entsprechend einer Ausbeute von 87°/0.
Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an Silicagel gereinigt, wobei man mit Methylenchlorid
eluiert und dann aus Tetrachlorkohlenstoff oder Isopropanol umkristallisiert. Die Verbindung hat den
F. = 185 bis 1870C und [a]l° = +17±3° (c = l°/0
in Dioxan).
Die Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol
wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich sind.
Beispiel 2 3-Keto-20,20-bis-nitratomethyl-5a-pregnan
Man löst 12 mg 3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl-5o-pregnan
in 0,4 ecm einer auf — 100C abgekühlten
Mischung von 3 ecm Essigsäureanhydrid und 1 ecm
Salpetersäure von 48° Βέ auf. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei —10 bis — 5°C und
5 Minuten bei +50C stehengelassen. Dann gießt man sie in 5 ecm einer Mischung aus Wasser und Eis.
Der Rückstand wird dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit 1 ecm Äthanol verrieben. Man
erhält 9 mg S-Keto^O^O-bis-nitratomethyl-Sa-pregnan.
Das Rohprodukt kann aus Aceton umkristallisiert werden. Die gereinigte Verbindung hat den
F. = 172 und 176°C. Sie ist löslich in Dioxan, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Wasser.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
3-Keto-20,20-bis-nitratomethyl-5/5-pregnan wird
aus 3 - Keto - 20,20 - bis - hydroxymethyl - 5β - pregnan
nach der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das erhaltene Produkt hat
den Schmelzpunkt F. = 1940C und [a]g>
= +24° (c = 1% in Dioxan).
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 20,20-bis-Nitratomethyl-steroiden der Pregnan-
und Allopregnanreihe der allgemeinen Formel
CH2ONO2 CH2ONO2
Analyse: C
Molekulargewicht = 466,52.
Molekulargewicht = 466,52.
Berechnet ... C 59,21, H 7,35, N 6,01%;
gefunden ... C 59,2, H 7,3, N 5,9%.
gefunden ... C 59,2, H 7,3, N 5,9%.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.
in der R H2 oder O bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man den entsprechenden freien Dialkohol mit Salpetersäure in an sich bekannter Weise verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung
3 - Keto - 20,20 - bis - hydroxymethyl - 5a - pregnan,
5 6
3 - Keto -20,20- bis - hydroxymethyl - 5ß -pregnan rauchender Salpetersäure bei 0 bis — 15°C aus-
oder 3,11-Diketo-20,20-bis-hydroxymethyl- führt. ;
5/f-pregnan verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch In Betracht gezogene Druckschriften:
gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit 5 Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 799 bis 861.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
709 548/428 3.67 Q Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR824171A FR1363111A (fr) | 1960-04-12 | 1960-04-12 | Dérivés du bis-hydroxyméthylène pregnane et procédé de préparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1238020B true DE1238020B (de) | 1967-04-06 |
Family
ID=8729190
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEL38188A Pending DE1238020B (de) | 1960-04-12 | 1961-02-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen 20, 20-bis-Nitratomethyl-steroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe |
Country Status (5)
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---|---|
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DE (1) | DE1238020B (de) |
ES (1) | ES264428A1 (de) |
FR (3) | FR1363111A (de) |
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-
0
- NL NL108126D patent/NL108126C/xx active
-
1960
- 1960-04-12 FR FR824171A patent/FR1363111A/fr not_active Expired
- 1960-07-20 FR FR833411A patent/FR43M/fr not_active Expired
- 1960-07-25 FR FR833845A patent/FR48M/fr not_active Expired
-
1961
- 1961-01-26 ES ES0264428A patent/ES264428A1/es not_active Expired
- 1961-02-13 DE DEL38188A patent/DE1238020B/de active Pending
- 1961-02-17 CH CH32666A patent/CH429720A/fr unknown
- 1961-02-17 CH CH194461A patent/CH411861A/fr unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
None * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR43M (de) | 1960-11-28 |
NL108126C (de) | |
FR48M (de) | 1960-11-28 |
ES264428A1 (es) | 1961-08-16 |
CH411861A (fr) | 1966-04-30 |
CH429720A (fr) | 1967-02-15 |
FR1363111A (fr) | 1964-06-12 |
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