DE1229525B - Verfahren zur Herstellung von 16beta-Methyl-3, 20-dioxo-17alpha-hydroxy-21-acetoxy-delta 1,4,9(11)-pregnatrien - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1229 525

Aktenzeichen: R 33313IV b/12 ο

Anmeldetag: 10. August 1962

Auslegetag: 1. Dezember 1966

. Es ist bekannt, welche therapeutische Bedeutung 16-Methylsteroide,. insbesondere das Dexamethason und dessen 16-Isomeres, das Betamethason, in letzter Zeit erlangt haben. Während zur Herstellung der erstgenannten ■ Verbindung bereits verbesserte . Verfahren bekanntgeworden sind, sind die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung des :16jS-Isömeren, besonders was die Einführung der 16-ständigen Methylgruppe und der 17a-ständigen Hydroxylgruppe "betrifft, noch; wenig zufriedenstellend (vgl. Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 80 [1958], S. 4428 und 4435, sowie Bd,-82 [1960], S. 4012), .. ■-...: _; ,
.·.-. Diese bekannten. Verfahren führen im gllgemeineii über die Zwischenstufe der. .16,17-Pyrazolinderivate, was im .ganzen zahlreiche Stufen·.erforderlich macht, von denen jede einen unvermeidlichen Ausbeuteverlust .bedingt. Ein ; weiterer . Nachteil-. dieser, bekannten Verfahren ist darin zu sehen, daß martzurn Aufbau des Pyr^zounringes ζ. B. Diazomethan,, ein in der Handhabung gefährliches Reagens, verwenden¹ muß.
..Italienischen Forschern ist es; kürzlich.',gelungen, .die 16/?-ständige . Methylgruppe in ein Steroid der Progesteronreihe durch Einwirkung einer magnesiumprganischen Verbindung auf das 16,17iEpoxyderivat 'einzuführen (R. S c i a k y, Gazz. Chirri. Ital., 91, .1961, S. 562 bis 570); dabei handelt es sich jedoch um in 11-Stellung unsubstituierte Verbindungen, und die ■dort angegebenen Ausbeuten betragen nur etwa 60 %> . Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 16/3-Methyl-3,20-dioxo-17a-hydroxy-21-acetoxy-/l^{x> 4}'⁹(¹¹)-pregnatrien.

Als Ausgangsverbindung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man ein 3«-Acyloxy-ll,20-dioxo-16a,17a-epoxy-5/?-pregnan, das von P. L. J u-1 i a η und Mitarbeitern im J. Am. Chem. Soc, Bd. 77 (1955), S. 4601, beschrieben wurde und worin die 3-Acylgruppe den Rest einer niederen organischen Carbonsäure darstellt. Erfindungsgemäß benutzt man die Anwesenheit der 16,17-Sauerstoffbrücke, um nach der Einführung der 9,11-ständigen Doppelbindung und nach Blockierung der Funktionen in 3- und 20-Stellung die 16ß-ständige Methylgruppe und die 17«-ständige Hydroxylgruppe in einer einzigen Verfahrensstufe mittels einer Grignard-Reaktion einzuführen. Das so erhaltene 3«,17a-Dihydroxy-20-oxoloiS-methyl-ZPi^HS/O-pregnen läßt sich anschließend leicht in das gewünschte 3,20-Dioxo-17«-hydroxy-21 - acetoxy - 16ß - methyl -A *· ⁴> ⁹<^u> - pregnatrien überführen, welche letzteres in bekannter Weise auf Betamethason weiterverarbeiten kann (vgl. dazu das von D. Taub und Mitarbeitern in J.A.C.S., 82 [1960], S. 4012 bis 4026 beschriebene Verfahren).

Verfahren zur Herstellung von 16/?-Methyl-

3,20-dioxo-17a-hydroxy-21-acetoxy-

^■^("l-pregnatrien

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:
Dr. F. Zumstein,

- Dipl.-Chem Dr. rer. nat. E. Assmann
imd.Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

'...' Als Erfinder benannt:
' Gaston Amiard, Noisy-le-Sec, Seine;
Vesperto Torelli,
Maisons Alfort, ·

Jean Cerede, Dugny, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 18. August 1961 (871 086)

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden neben anderen technischen Vorteilen überraschend hohe Ausbeuten erzielt.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist in dem .. Reaktionsschema dargestellt. Es besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 3<x-Acyloxyll,20-dioxo-16#,17a-epoxy-(5/f)-pregnan (II) mit Äthylenglykol in 20-Stellung katalysiert, das erhaltene Sa-Acyloxy-ll-oxo-loa^a-epoxy^O^O-äthylendioxy-(5|S)-pregnan (III) unter gleichzeitiger Verseifung mit einem Alkaliborhydrid reduziert, die 3-ständige Alkoholgruppe des gebildeten 3a,ll/5-Dihydroxy-16oc,17a-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5|S)-pregnans (IV) mittels eines funktionellen Derivats einer niederen Carbonsäure verestert, das erhaltene 3«-Acyloxyll^-hydroxy-16(X,17«-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5^)- pregnan (V) mit einem organischen Sulfonylchlorid oder mit Thionylchlorid behandelt, das erhaltene 3« - Acyloxy - 16a,17« - epoxy - 20,20 - äthylendioxy-/f9(ii).('5₍g).p_reg_riei₁ (γι) _mjt einem Methylmagnesium-

51) halogenid im Überschuß umsetzt, das erhaltene 3«,17λ - Dihydroxy - 20 - oxo -16/3 - methyl - Δ ⁸(") - (5$ pregnen (VII) mit einem Oxydationsmittel, insbe-

609 729/430

sondere Chromtrioxyd, in 3-Stellung oxydiert, das erhaltene 3,20-Dion'. (VIII) bromiert, dann aus der erhaltenen 2,4-Dibromverbindung mit einem alkalischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet, das erhaltene 3,20-Dioxo-17a-hydroxy-16iS-methyl-Zl *■ *· "("»-pregnatrien (IX) nach dem Verfahren des Patents 1133 725 in Gegenwart von Kalk und Calciumchlorid jodiert und die gebildete 21-Dijodverbindung gemäß dem genannten Patent mit einem Alkaliacetat umsetzt, wobei man das gewünschte 3,20-Dioxo-17«-hydroxy-21-acetoxy-16/S-methyl-Zl¹'M¹¹> -pregnatrien (I) erhält. Folgende Maßnahmen werden als eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt:

a) Man bildet das 20-Äthylenketal des 3a-Acy]oxy-11,20-dioxo-16«,17a-epoxy-(5ß)-pregnan* (II) durch Einwirkung von Äthylenglykol auf diese Verbindung in.Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator.

b) Die Reduktion des erhaltenen Sa-Acyloxy-ll-oxo-... 16a,17«-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5/S)-pregnans (III) wird mit Kaliumborhydrid in Tetrahydrofuran ausgeführt. -

c) Die Veresterung der 3-ständigen Alkoholgruppe des erhaltenen 3«,ll/?-Dihydroxy-16oc,17a-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5/3)-pregnans (IV) wird' mit Essigsäureanhydrid in Pyridin ausgeführt.

d) Die 9,11-Dehydratisierung des erhaltenen 3«-Acyloxy-ll_J5-hydroxy-16«,17a-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5|S)-pregiikns (V) wird mit Methansulfonylchlorid ausgeführt.

. e) Man läßt zur Grignardierung einen Überschuß an Methylmagnesiumhalogenid in der Größenordnung von 10 bis 50 Moläquivalenten, bezogen auf die Menge der eingesetzten Steroidverbindung, einwirken.

f) Die Umsetzung mit ..dem Methylmagnesiumhalogenid wird bei 75 bis 100⁰C ausgeführt.

g) Als Methylmagn'esiumhalogenid wird das entsprechende Bromid verwendet.

h) Die Umsetzung mit dem Methylmagnesiumbromid wird in Tetrahydrofuran ausgeführt, i) Die Oxydation des erhaltenen 3«,17«-Dihydroxy-20-oxo-16ß-methyl-Zl⁹<¹¹> -(5|S)-pregnens (VII) wird mit Chromtrioxyd in Gegenwart von Schwefelsäure ausgeführt,
j) Die Bromierung des 3,20-Dions (VIII) wird in

essigsaurem Milieu ausgeführt,
k) Als Mittel zur Bromwasserstoffabspaltung wird ein Gemisch von Lithiumcarbonat und Lithiumbromid in Dimethylformamid verwendet.
1) Man läßt auf die 21-Dijodverbindung Kaliumacetat in Aceton einwirken.
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind die auf der Koflerbank bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.

Beispiel

Herstellung von 16/S-Methyl-3,20-dioxo-17«-hydroxy-21-acetoxy-Zl^{1> 4>} ^"J-pregnatrien

A. 3«-Acetoxy-ll-oxo-16«,17oc-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5#)-pregnan(III)

Man löst 22 g 3a-Acetoxy-ll,20-dioxo-16a,17a-epoxy-(5ß)-pregnan (II) vom F. = 133⁰C und 152⁰C und [<x]l° = +114° (in Chloroform), das nach dem von J u.l i a η und Mitarbeitern "im J. Am. Chem. Soc, Bd. 77 (1955), S. 4601, beschriebenen Verfahren erhalten wurde, in 880 ecm wasserfreiem Benzol, erhitzt zum Sieden und gibt dann 88 ecm Äthylenglykol und 880 mg p-Toluölsülfonsäure hinzu. Die Reaktionsmischung wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser, das mit Natriumbicarbonat gesättigt wurde, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol. Man

ίο trocknet die vereinigten Benzolfraktionen, versetzt sie mit einigen Tropfen Pyridin und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Methanol, das 1 % Pyridin enthält, um und erhält 22 g (90% Ausbeute) aa-Aeetoxy-ll-oxo-16«,17a-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5|5)-pregnan (III) vom F. = 129 bis 130^aC und [«]² ₀° = +91±1° (c = 1 % in Chloroform). Man erhält weiße Kristalle, die in Alkohol, Aceton und Benzol löslich sind.

Analyse: C₂₅H₃₈O₆, Molekulargewicht — 432;54. Berechnet .... C 69,41 %, H 8,38%;.' gefunden ..... C 69,7 %, H 8,4%. . .' ' '

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben. ...

B. 3a,ll/S-Dihydroxy-16«,17«-epoxy-" 20,20-äthylendioxy-(5jS)-pregnan(IV)

Man löst 16,3 g 3a-Acetoxy-ll-oxo-16«,17a-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5/3)-pregnan (III) in 200 ecm Tetrahydrofuran und 80 ecm Methanol auf und versetzt dann nacheinander mit 8 g Kaliumbörhydrid und 40 ecm Wasser. .

Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man versetzt dann mit 320 ecm Wasser und vertreibt die Lösungsmittel im Vakuum. Das 3oi,ll/9-Dihydroxy-16a,17oi-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5/3)-pregnan (IV) kristallisiert. Man saugt es ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man kristallisiert die Verbindung aus einer Mischung von Chloroform und Isopropyläther um und erhält dann 13,8 g (93% Ausbeute) Substanz vom F. = 185°C und [«]!? = +54±r (c = l% in Chloroform). Die Verbindung bildet farblose prismatische, in Aceton, Chloroform und Alkohol lösliche, in Äther und Benzol wenig lösliche und in Wasser unlösliche Kristalle.

Analyse: C₂₃H₃₆O₅, Molekulargewicht = 392,52.

Berechnet .... C 70,37%, H 9,24%, 0 20,38%; gefunden .... C 70,4%, H 9,0%, 0 20,8%.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

C. 3a-Acetoxy-ll/S-hydroxy-16a,17öc-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5ß)-pregnan(V)

Man löst 40,72 g 3«,ll^-Dihydroxy-16«,17a-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5j5)-pregnan (IV) in 80 ecm Pyridin auf, versetzt mit 40 ecm Essigsäureanhydrid und läßt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man gießt dann die Reaktionsmischung in Eiswasser, saugt die ausgefallene Verbindung ab und kristallisiert sie aus Methanol, das 1% Pyridin enthält, um. Man erhält etwa 45 g 3«-Acetoxy-ll/3-hydroxy-16«,17a-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5jS)-pregnan (V) vom F. = 157 bis 158°C und [oc]%° = +69±1° (c = 1% in Chloroform). Die Ausbeute ist praktisch quantitativ. Die Verbindung bildet farblose hexagonale Kristalle, die in Aceton, Benzol und Chloroform. löslich, in

5 6

Alkohol und Äther wenig löslich und in Wasser trocknet, kristallisiert aus Isopropyläther um und

unlöslich sind. erhält 8,15 g (98% der Ausbeute) 3«,17«-Dihydroxy-

Ai η u r> χ, ι ι ι · v* a-xa « 20-oxo-16/S-methyl-zl⁹<¹¹>-(5_i9)-pregnen (VII) vom F.

Analyse: C₂₅H₃₈O₆, Molekulargewicht = 434,55. _ ₁₇₄°_{c und} rj·.«, _ ,31'Ifο ? _ Λ, ■ _Cni_oro.

B»wliiiPt ΓΛοηοο/ tr s 81 ο/ . ~~ ^L' ^ ^unu L^aJ^D ~~ TJJ-it J- It. — ι /₀ in v,nioro-

Berecünet C öy,uy /₀, H »,»i/o» ₅ f_orm). Die Verbindung bildet rechtwinklige farblose

geiunden .... C f>y,i /₀, H 8,8 /₀. Blättchen, die in Alkohol, Benzol und Chloroform

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht löslich, in Äther und Aceton wenig löslich und in

beschrieben. Wasser unlöslich sind.

D. Six-Acetoxy-loajlVa-epoxy^O^O-äthylendioxy- Analyse: C₂₂H₃₄O₃, Molekulargewicht = 346,49.

/^("»-(S^-pregnen (VI) ° Berechnet .... C 76,26%, H 9,89%;
!Man löst 40,5 g Sa-Acetoxy-ll^-hydroxy- gefunden ....C 76,1%, H 9,8%.
16a,17«-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5^)-pregnan (V) in Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht 200 ecm Dimethylformamid auf, versetzt mit 50 ecm beschrieben,
wasserfreiem Pyridin, dann mit 20 ecm Methansulf onyl- 15 „ . „_Λ ^. _Λη , _;
Chlorid und läßt die Reaktionsmischung 4 Stunden bei ^F· ³'²⁰"Hj?₁f;JZ^Ä"^hydrox^}S?:^methyl"
Zimmertemperatur stehen. Man gießt dann in Wasser, ^Δ M5/>>P«gnen (Viii)
säugt die ausgefallene Verbindung ab, wäscht mit Man löst 6,43 g 3a,17«-Dihydroxy-20-oxo-16/?-me-Wasser und kristallisiert aus Methanol, das 1% thyl-Zl^^-^-pregnen (VII) in 190 ecm Aceton, Pyridin enthält, um. Man erhält 37,3 g (Ausbeute 96 %) 30 kühlt auf 0°C ab und versetzt sehr langsam mit praktisch reines 3«-Acetoxy-16«,17«-epoxy-20,20-äthy- 4,5 ecm 20%iger Schwefelsäure, die 0,27 g Chromlendioxy-./l⁹<¹¹H5/S)-pregnen (VI) vom F. = 133° C trioxyd pro Kubikzentimeter enthält. Die Reaktionsund [α]!? =+79±1° (C-I⁰I₀ in Chloroform). mischung wird 10 Minuten bei 0° C. gerührt und dann Zur Analyse kristallisiert man ein zweites Mal aus mit Äther extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit Methanol, das 1 % Pyridin enthält, um und erhält 25 Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne eine bei 134⁰C schmelzende Probe. Die Ausbeute ein. Der aus Isopropyläther umkristallisierte Rückdes Umkristallisierens-beträgt 98 %. stand ergibt 5,6 g (87% Ausbeute) 3,20-Dioxo-

Die Verbindung bildet prismatische' farblose Kri- 17«-hydroxy-16^-methyl-zl⁹<¹¹)-(5/3)-pregnen (VIII)vom stalle, die in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, F. = 182 bis 183°C und [<x]%° = +23° (c = 1% in in Äther und Alkohol weniger löslich und in Wasser 30 Chloroform). Die Verbindung bildet farblose prisunlöslich sind. matische Kristalle, die in Benzol und Chloroform

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht löslich, in Alkohol, Äther und Aceton wenig löslich

beschrieben. und in Wasser unlöslich sind.

c 1 λ η τ->-ι. λ in Ato .α.1 Analyse: CooHqoO», Molekulargewicht = 344,48.

E. Sa.na-Dihydroxy^O-oxo-lo^-methyl- 3.5 Berechnet C 76 70 °/ H9 36»/·

λ9(ii)_f>/?Vr>rp£mpn (\nx\ isereennex ^ /o,/u /₀, η^ο /o>

^Δ PP)-pregnen (VIl) gefunden .... C 76,7%, H 9,2%.

a) Magnesiumderivat _Dj_e Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht Man gibt 100 g Magnesiumspäne in 21 wasserfreies beschrieben.

Tetrahydrofuran, rührt und läßt 2 bis 3 Stunden 40 „ ..._n. _Λη , , _Λ,_α ,, ,
wasserfreies Methylbromid durchsprudeln, wobei die ^α 3,20-Diox^l7«-hydroxy-l^-nieÜiyl-Temperatur bei 20 bis 30⁰C gehalten wird. Nach ^Δ ' '-pregnatrien (IX)
dem Verschwinden des Magnesiums läßt man die Man gibt 10 g 3,20-Dioxo-17<x-hydroxy-16/?-methylerhaltene Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur /d⁹(¹¹)-(5^)-pregnen(VIII) in 100 ecm Essigsäureäthylstehen, destilliert 50 bis 100 ecm Tetrahydrofuran ab 45 ester, der 0,5 % Wasser enthält, versetzt die Suspension und erhält eine 1,5- bis l,6molare Lösung der Magne- mit einigen Tropfen BromwasserstofFsäure, die in siumverbindung. Essigsäure gelöst ist, und gibt dann sehr langsam

i_\ /-. · j r. 1 · 100 ecm einer Lösung von 10 g Brom in Essigsäure,

b) Grignard-Reaktion _{die 0;50/o Wasser enthält; hinzu Die Rea}ktions-

Man löst 10 g 3a-Acetoxy-16a,17a-epoxy- 50 mischung wird ¹U Stunde bei 15 bis 18°C gerührt. 20,20-äthylendioxy-Zl⁹(¹¹)-(5/3)-pregnen(VI)inl00ccm Man versetzt anschließend mit einer Mischung von wasserfreiem Tetrahydrofuran auf, gibt diese Lösung Wasser und Eis; das 2j3,4^-Dibrom-3,20-dioxounter Stickstoff in 640 ecm der erwähnten Methyl- 17a-hydroxy-16j3-methyl-Zl⁹(¹¹)-(5^)-pregnen kristallimagnesiumbromidlösung und destilliert bei gewöhn- siert. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, verreibt die lichem Druck etwa die Hälfte des Lösungsmittels ab, 55 feuchte Substanz mit 45 ecm Isopropyläther, saugt ab, bis die Temperatur der Reaktionsmischung 89 ⁰C wäscht zweimal mit 15 ecm Isopropyläther und trockerreicht. Man setzt das Erhitzen unter Rückfluß net bei 40⁰C. Man erhält 12,5 g Dibromverbindung 15 Stunden fort, kühlt auf 40⁰C ab, versetzt mit als Rohprodukt. Zur Gewinnung der reinen Ver-250 ecm Tetrahydrofuran und 250 ecm Äther und gießt bindung verreibt man das Rohprodukt zunächst mit auf eine Mischung von Wasser und Eis, die 10 % 60 40 ecm Essigsäureäthylester, dann nach dem Abkonzentrierte Salzsäure enthält. Man extrahiert mit saugen mit 25 ecm Methanol. Man saugt ab und Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und trocknet bei 6O⁰C. Man erhält 11,7 g (80% Ausbeute) dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den reines 2/?,4|ö-Dibrom-3,20-dioxo-17a-hydroxy-16_jS-me-Rückstand in 75 ecm Essigsäure auf, versetzt mit 25 ecm thyl-Λ ^e(ⁿ)-(5(S)-pregnen (VIII') vom F. = 260° C (ZerWasser und erhitzt V₂ Stunde auf dem Wasserdampfbad. 65 Setzung) und [<x]^s _D° = +20 ± 1° (c = 1% in Chloro-Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält form).

dann einen kristallinen Rückstand, den man mit Die Dibromverbindung VIII' ist kristallin und

Natriumbicarbonatlösung und Wasser wäscht. Man farblos. Sie ist unlöslich in Wasser und sehr wenig

löslich in Aceton, Benzol, Chloroform, Äthanol und Äther.

Analyse: C₂₂H₃₀O₃Br₂, Molekulargewicht = 502,30.

Berechnet C 52,6 %> H 6,02°/₀, Br 31,82 °/₀;

gefunden ..,. C 52,7 °/₀, H 6,1 %, Br 31,7 %.

Diese Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Man versetzt unter Rühren 100 ecm Dimethylformamid mit 10 g Lithiumbromid und 20 g Lithiumcarbonat, erhitzt auf 134 bis 136° C und gibt sehr rasch 10 g reines 2/3,4|8-Dibröm-3,20-dioxo-17a-h.ydröxy-lojS-methyl-^ ⁹<")-(5^)-pregnen.(VIII') hinzu. Man hält die Temperatur unter Stickstoff und unter Rühren 2 Stunden bei 134 bis 136° C,. kühlt dann auf 60° C ab, gießt in !eine Mischung von Wasser und Eis, die eine geringe Menge Essigsäure enthält, saugt ab und wäscht mit Wasser. Die feuchte Verbindung wird unter lstündigeitt Rühren" in 50 ecm Wasser auf. 95 bis 99⁰C 'erhitzt. Man saugt ab und trocknet bei 6O⁰C. Das Rohprodukt wird mit 20 ecm Isopropyläther verrieben¹; man saugt abj wäscht zweimal mit 6 ecm Isopropyläther und .trocknet bei 60° C. Man erhält. 6,2g. (90% Ausbeute, bezogen auf Verbindung VIII7reines3,20-Dioxo-17«-hydroxy-16ß-methyl-J^-eW-pregnatrien (IX) vom F. = 170°C und [ocYo⁰ = +40 ±2° (C= 1% in Äthanol). -■■ Die Verbindung IX bildet Kristalle* die in Benzol und Chloroform löslich, inÄiher wenig löslich und in Wasser Unlöslich sind.

■ UV-Spektrum (in Äthanol): ·X_max bei 239 bis 240 πφ.,. ε = 15Ό00. ■ ' - ■ ·

Analyse: C₂₂H₂₈O₃, Molekulargewicht = 340,4. Berechnet .... C 77,61 ⁰I₀;' H 8,28 %; gefunden .,... C 77,7 %,' H 8,4%.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben. ' ·.-..·:

35

H. 3,20-Dioxo-17«-hydroxy-21-acetoxy-16^-methyl- ^ (I)

40

Man gibt 10 g 3,20-Dioxo-17oc-hydroxy-16^-methyl- ^^a'⁴'⁹(¹¹)-pregnatrien(IX) in eine Mischung von 40 ecm absolutem Methanol und 10 ecm methanolischer Calciumchloridlösung, die 10% Calciumchlorid enthält. Die entstandene Suspension wird mit 6,5 g gelöschtem Kalk versetzt. Man rührt die Suspension unter Stickstoff einige Minuten bei Zimmertemperatur und erhöht dann die Innentemperatur auf 40° C. Anschließend gibt man im Dunkeln unter Stickstoff und unter Rühren, wobei man die Temperatur bei 38 bis 42° C hält, langsam 55 ecm methanolische Lösung, die 26,6 g Jod und 10 g Calciumchlorid in 100 ecm enthält, und dann 20 ecm absolutes Methanol hinzu. Die Zugabe wird in etwa einer halben Stunde ausgeführt. Nach der Zugabe hält man die Temperatur noch Va Stunde unter Rühren und unter Stickstoff bei 38 bis 42⁰C. Man läßt dann auf 20⁰C abkühlen und gießt unter Rühren in eine Mischung aus Wasser und Eis, die 4% Essigsäure enthält, rührt V₂ Stunde, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum und trennt das Rohprodukt der Verbindung IX' ab, das man durch Verreiben mit Aceton reinigt. Man erhält 15,4 g (88,5 % Ausbeute) 21-Dijöd-3,20-dioxo-17a-hydroxy-16^-methyl-Zl^;i'⁴'⁹(¹¹)-pregnatrien (IX') vom F. = 250⁰C (unter Zersetzung).

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Man gibt 15,4 g der Dijodverbindung IX' und 45 ecm Dimethylformamid, in eine Mischung aus 150 ecm Aceton, das 1 % Wasser enthält, 1,5 ecm Essigsäure, und 15,4 g Kaliumacetat, erhitzt unter Stickstoff und unter Rühren im Dunkeln IV₂ Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf 20° C ab, versetzt mit 50 ccm> Wasser und läßt bis zur Auflösung der Kaliumsalze, stehen. Dann gibt man weiteres Wasser hinzu, kühlt: ab, saugtab, wäschtmit Wasser und trocknet bei 80°.C' Jylan erhält 10 g (85% Ausbeute, bezogen auf Verbindung IX) 3,20-Dioxo-17«-hydroxy-21-acetoxy^: 16^-methyl-Zl¹'⁴'^e(¹¹)-pregnatrien (I) vom F. = 210 bisf 212°C; die Verbindung ist mit der von D.Taib (a.a.O.) beschriebenen Verbindung identisch.

Claims (1)

1. Patentanspruch: '

   Verfahren zur Herstellung von 16/?-Methyl-. 3,20-dioxo-17(x-hydroxy-21-acetoxy-zl^:l'⁴'⁹<¹¹)-pre-i gnatrien, dadurch gekennzeichnet.,? daß man in an sich bekannter Weise ein 3«-Acyloxy-ll,20-dioxo-16a,17iXrepoxy-(5₍8)-pregnan mit Äthylenglykol in 20-Stellung katalysiert, das erhaltene 3«-Acyloxy-ll-oxo-16«,17«-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5/3)-pregnan unter gleichzeitiger Verseifung mit einem Alkaliborhydrid reduziert, die 3-ständige Alkoholgruppe des gebildeten 3öc,ll|8-Dihydröxy-16«,17a-epoxy-20,20-äthylendioxy-(5j3)-pregnans mittels eines:' funktionellen Derivats einer niederen Carbonsäure verestert,' das erhaltene 3« - Acyloxy - 11/3 - hydroxy-16öc,17oc - epoxy - 20,20 - äthylendioxy- (5/3) - pregnan mit einem organischen Sulfonylchlorid oder mit Thionylchlorid behandelt, das erhaltene 3a-Acyl· oxy - 16«,17λ - epoxy - 20,20 - äthylendioxy - Δ "(¹¹K (5/3)-:pregnen mit einem Methylmagnesiumhalogenid im Überschuß umsetzt, das erhaltene 3a,17«-Dihydroxy-20-oxo-16|9-methyl-Zl ⁹(^lx>-(5/S)-pregnen mit einem Oxydationsmittel, insbesondere Chromtrioxyd, in 3-Stellung oxydiert, das . erhaltene 3,20-Dion bromiert, aus dem gebildeten 2,4-Dibromderivat mit einem alkalischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet, das erhaltene 3,20-Dioxo-17« - hydroxy -16/3 - methyl - Δ ^⁴·^¹¹) - pregnatrien nach dem Verfahren des Patents 1133 725 in Gegenwart von Kalk und Calciumchlorid jodiert und die gebildete 21-Dijodverbindung gemäß dem genannten Patent mit einem Alkaliacetat umsetzt.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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