DE1219930B - Verfahren zur Herstellung des 18, 11-Lactons der 16alpha-Methyl-3alpha, 11beta, 20beta-trihydroxy-5beta-pregnan-18-saeure bzw. entsprechender 3, 20-Diacylate - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer: 1 219 930

Aktenzeichen: L 37860IV b/12 ο

Anmeldetag: 3. Januar 1961

Auslegetag: 30. Juni 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 18,11-Lactons der 16a-Methyl-3a,ll/J,20/?-trihydroxy-5/J-pregnan-18-säure bzw. entsprechender 3,20-Diacylate der allgemeinen Formel

OR

RO

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet.

In 18-Stellung sauerstoffhaltige Steroide, insbe- ao sondere Aldosteron, sind bereits bekannt. Es ist auch bekannt, daß eine wichtige Zwischenverbindung bei der Herstellung von Aldosteron das 3«-Acetoxyll-keto-18,20-oxido-pregnan ist, das gemäß dem in der französischen Patentschrift 1242 878 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.

Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man die 20-Ketogruppe von 3a-Acetoxy-ll,20-diketo-16a-methyl-5/?-pregnan (II) nach bekannten Methoden selektiv reduziert, das erhaltene Gemisch von 3«-Acetoxy -11 -keto -20«- und 20/S - hydroxy -16« - methyl-5/9-pregnan (III) oder nach dessen Zerlegung die einzelnen Isomeren mit Bleitetraacetat in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene Gemisch von 3«-Acetoxy-ll-keto-18,20a- und -20/J-oxido-16«-methyl-5/S-pregnan (IV) bzw. dessen einzelne Komponenten in an sich bekannter Weise mit einer Chrom(VI)-Verbindung oxydiert und dann alkalisch verseift, das gebildete ίΐ,Ιδ-Οίοχο-Ιδ^Ο-εροχν-3a,20-dihydroxy-16«-methyl-5^-pregnan (V) mit Natriumborhydrid in an sich bekannter Weise reduziert und anschließend mit konzentrierter Mineralsäure behandelt und das erhaltene 18,11-Lacton der 3«,llj8,20/? - Trihydroxy -16« - methyl - 5/5 - pregnan-18-säure (I) gegebenenfalls nach bekannten Methoden aeyliert.

Unerwarteterweise tritt bei der Umsetzung mit Bleitetraacetat kein Ringschluß mit der 16ständigen Methylgruppe ein.

Die neuen, erfindungsgemäß hergestellten, inl8-Stellung sauerstoffhaltigen Steroide können als Zwischenverbindungen bei der Synthese von Steroiden, ins-Verfahren zur Herstellung des 18,11-Lactons der 16a-Me%l-3a,ll/?,20_yS-trihydroxy-5_/S-pregnan-18-säure bzw. entsprechender 3,20-Diacylate

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 2

Als Erfinder benannt:

Dr. Georges Muller, Nogent-sur-Marne, Seine; Jacques Martel, Bondy, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 15. Januar 1960 (815 786)

besondere bei der Herstellung von 16«-Methylaldosteron, das eine verstärkte Aldosteronwirkung aufweist, verwendet werden.

Die selektrive Reduktion der 20-Ketogruppe der Verbindung II wird zweckmäßig mit Natriumborhydrid in absolutem Äthanol durchgeführt.

Die Umsetzung der Verbindung III mit Bleitetraacetat wird zweckmäßig in der Hitze in Benzol und unter Aktivierung durch Lichteinwirkung ausgeführt.

Vorzugsweise oxydiert man die Verbindung IV mit einer Lösung von Chromschwefelsäure bei Zimmertemperatur.

Die Ausgangsverbindung II wird nach dem im J. Am. Chem. Soc, 80, S. 3160 (1958), beschriebenen Verfahren erhalten.

Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung. In dem Reaktionsschema sind die in diesem Beispiel beschriebenen Umsetzungen dargestellt.

609 587/467

3 4

Beispiel B. Sa-Acetoxy-ll-keto-lS^O-oxido-loa-methyl-

5/ö-pregnane (IV)

TT χ it j -lo-itTi j ο 1-ιολγ.οτ· · 18,20a- und 18,20/?-Oxidoisomere

Herstellung des 18,11-Lactons der 3^11/3,2OjS-Tn- ' ' ^H

hydroxy-löa-methyl-S/S-pregnan-lS-säure und das _{g a}) Herstellung des 18,20^-Oxydoisomeren

' Man löst 60 g Verbindung III (20/?-Isomeres) in

1,61 Benzol auf und destilliert etwa 200 ecm Benzol

A. Sa-Acetoxy-ll-keto^O-hydroxy-lö-methyl- _ab, um jede Spur von Feuchtigkeit zu vertreiben.

5/?-pregnane (III) Dann gibt man rasch 120 g Bleitetraacetat hinzu. Die

ίο Reaktionsmischung wird 6 Stunden unter Rühren

3«-Acetoxy-16«-methyl-ll,20-diketo-5/S-pregnan(II) _und unter Bestrahlung mit weißem Licht unter Rückwird durch Erhitzen bei etwa 40° C in 40 Volumteilen fluß erhitzt (Bestrahlung mit einer 100-W-Lampe, absolutem Äthanol aufgelöst. Man kühlt die Lösung die sich in einer Entfernung von 3 cm befindet), auf 20° C ab, versetzt mit 0,2 Teilen Natriumborhydrid, Anschließend kühlt man ab. Das überschüssige rührt 1 Stunde und gibt dann 0,5 Volumteile Essigsäure 15 Bleitetraacetat wird durch Zugabe von 20 ecm Äthylenhinzu. glykol zerstört.

Die Reaktionsmischung wird dann in 80 Volumteile Dann wird die Reaktionsmischung nacheinander

Wasser gegossen. Der erhaltene kristalline Nieder- _mi_t Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und

schlag wird abfiltriert, mit Wasser bis zur Neutralität wieder mit Wasser gewaschen. Die die Verbindung IV

der Waschwässer gewaschen und schließlich bei 8O⁰C ₂o (20/S-Isomeres) enthaltende Benzolschicht wird über

getrocknet. Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne einge-

Der Niederschlag besteht aus dem Gemisch der dampft.

beiden 20«- und 20/S-Hydroxyisomeren der Ver- Das Rohprodukt wird mit Petroläther aufgenommen

bindung III. und über Nacht zur Kristallisation stehengelassen.

Das Rohprodukt der Reduktion wird mit Methylen- 25 Die Kristalle werden durch Verreiben mit Cyclohexan,

chlorid aufgenommen, die Lösung auf ein geringes dann mit Petroläther gewaschen.

Volumen eingeengt und mit Essigsäureäthylester ver- Die Reinigung wird durch Chromatographieren an

setzt. Man vertreibt das Lösungsmittel weiterhin, Aluminiumoxyd (mit Säure gewaschen) mit Benzol

bis die Kristallisation in der Hitze beginnt. Die beiden und Umkristallisieren aus Cyclohexan ausgeführt.

Isomeren werden dann durch selektive Kristallisation 30 Mit der Wiedergewinnung aus den Mutterlaugen

aus Methylenchlorid, dann aus Essigsäureäthylester durch Chromatographieren an Aluminiumoxyd erhält

getrennt. Dieses Verfahren kann mehrmals wiederholt _man 29,573 g Verbindung IV (20/?-Isomeres) ent-

werden. Die Ausbeute an 20/3-Isomerem der Ver- sprechend einer Ausbeute von 50%. F. = 135⁰C,

bindung III beträgt etwa 60%. F. = 208⁰C, [«]*> =. -)-65±1° (c = l°/₀ in Chloroform).

[«]£ =+58±1° (c = 1% in Chloroform). _ ₃₅ Die Verbindung ist löslich in Äthanol, Äther,

Die Verbindung ist löslich in Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol und Chloroform, schlecht löslich in

Benzol und Aceton, schlecht löslich in Äther und Cyclohexan und Petroläther und unlöslich in Wasser

unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren. und verdünnten wäßrigen Säuren. Verdünnte wäßrige

Verdünnte wäßrige Alkalien können sie in 3-Stellung Alkalien können in 3-Stellung verseifen,

verseifen. 40 Die Verbindung wurde bisher nicht beschrieben.

Die Verbindung wurde bisher nicht beschrieben. ... „_o

Das 20«-Hydroxyisomere der Verbindung III wird Analyse: C₂₄H₃₈O₄; Molekulargewicht = 388,528.

aus dem trocknen Rückstand gewonnen, der aus den Berechnet .... C 74,19, H 9,34, O 16,47%;

Mutterlaugen der Reinigung des 20^-Isomeren der gefunden C 74,0, H 9,2, O17,0%.

Verbindung III erhalten wurde; der Rückstand wird 45

in Benzol aufgenommen, an Aluminiumoxyd chromato- b) Herstellung des 18,20a-Oxidoisomeren

graphiert, mit Säure gewaschen und mit Benzol

eluiert. Man wiederholt das Chromatographieren Man löst 1,5 g Verbindung III (20a-Isomeres) in

nochmals und kristallisiert anschließend das 20a-Iso- 75 ecm Benzol auf und destilliert dann 25 ecm Lö-

mere aus Äther um. Man chromatographiert noch ein 50 sungsmittel ab, um jede Spur von Feuchtigkeit zu

drittes Mal an Aluminiumoxyd mit einer Mischung entfernen. Dann gibt man rasch unter Rühren und

aus gleichen Teilen von Cyclohexan und Benzol und unter Lichteinwirkung (wie vorher erwähnt) 3 g

eluiert mit der gleichen Mischung. Bleitetraacetat hinzu. Die Reaktionsmischung wird

Die Kristallisation wird ausgeführt, indem man in etwa 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann ohne

der Hitze in Methylenchlorid unter Zugabe von 55 Lichteinwirkung abgekühlt. Das überschüssige Blei-

Cyclohexan auflöst und die Lösungsmittel abdestilliert. tetraacetat wird durch Zugabe von 0,5 ecm Äthylen-

Man erhält etwa 6% an 20a-Isomerem der Verbin- glykol zerstört.

dung III. F. = 165°C, [<x]f = +67±1° (c = 1% in Dann wird die benzolische Lösung der Reaktions-Chloroform), mischung nacheinander mit Wasser, gesättigter Na-

Die Verbindung ist löslich in Chloroform, Äthanol, 60 triumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser ge-Aceton und Benzol, schlecht löslich in Äther und waschen. Die die Verbindung IV (20a-Isomeres) entunlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren. haltende Benzolschicht wird über Magnesiumsulfat Verdünnte wäßrige Alkalien verseifen sie in 3-Stellung. getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Die Verbindung wurde bisher nicht beschrieben. Das Rohprodukt wird in Äther aufgenommen. Die

. , _. _TT ^ ,,·,,, ., „™ -. 65 abgetrennte Festsubstanz wird aus Cyclohexan und

Analyse: C₂₄H₃₅O₄; Molekulargewicht = 390,54. Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,502 g Ver-

Berechnet C 73,80, H 9,81%; bindung IV (20oc-Isomeres) vom F. = 150⁰C und

gefunden .... C 74,0, H 9,8 %. [«]? = +102±l° (c = 1 % in Chloroform).

Die Verbindung ist löslich in Äthanol, Äther, Benzol und Chloroform, schlecht löslich inCyclohexan, Petroläther und Isopropyläther und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren. Verdünnte wäßrige Alkalien können in 3-Stellung verseifend wirken.

Die Verbindung wurde bisher nicht beschrieben. Analyse: C₂₄H₃₈O₄; Molekulargewicht = 388,528.

Berechnet
gefunden
• J. JL «lö'

C 74,19, H 9,34%;
C 74,2, H 9,4%.

10

looc-methyl-Sß-pregnan (V)

Man löst 16 g Verbindung IV (20^-Isomeres) bei 20⁰C in 160 ecm Essigsäure auf. Dann gibt man unter Rühren bei 20⁰C 56 ecm Chromschwefelsäurelösung mit einem Gehalt von 24,45 g Chromsäure auf 100 ecm hinzu. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit Wasser versetzt. Es bildet sich ein gummiartiger Niederschlag. Die Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in Äther aufgenommen; die saure Fraktion wird im Gegenstrom mit normaler Natronlauge extrahiert; schließlich extrahiert man die ausgezogene ätherische Schicht mit der gleichen Natronlauge.

Die vereinigten alkalischen Phasen werden mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert, bis der pH-Wert 1 beträgt; das bewirkt die Ausfällung eines gummiartigen Produkts.

Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, die extrahierte Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die erhaltene kristalline Paste wird durch Verreiben mit Isopropyläther gewaschen und getrocknet.

Nach dem Umkristallisieren aus heißem Aceton erhält man 4,686 g Verbindung V, entsprechend einer Ausbeute von etwa 30%. F. = 210°C, [oc]%° = +28 ±1° (c = 1% in Aceton).

Die Verbindung ist löslich in Äthanol, Aceton und verdünnten wäßrigen Alkalien, sehr schlecht löslich in Benzol und Chloroform und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren.

Formel: C₂₂H₃₂O₅, Molekulargewicht = 376,48.

50

Die Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.

Man kann die Verbindung V auch aus dem 20«-Isomeren der Verbindung IV herstellen. Man löst 0,502 g Verbindung IV (20«-Isomeres) in 7,5 ecm Essigsäure und arbeitet in der gleichen Weise wie bei dem 20/J-Isomeren, indem man 1,75 ecm der gleichen Chromschwefelsäurelösung zugibt. Nach der üblichen Aufarbeitung und dem Umkristallisieren aus 10% Aceton enthaltendem Äther erhält man 0,152 g Verbindung V vom F. = 210⁰C, die mit der vorhergehenden identisch ist.

D. 18,11-Lacton von 3«,11/3,20^-Trihydroxy-16«-methyl-5/?-pregnan-18-säure (I)

Man löst 2g Verbindung V in 100 ecm n-Natronlauge, versetzt dann mit 1 g Natriumborhydrid und erhitzt die Reaktionsmischung etwa 3 Stunden auf dem Wasserbad. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure stellt man den pH-Wert auf 1 ein und erhitzt 5 Minuten auf etwa 80° C. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, in Aceton aufgenommen und das Lösungsmittel entfernt. Die gewonnenen Kristalle werden mit Äther gewaschen und bei 8O⁰C getrocknet. Man erhält 1,211 g Verbindung I, entsprechend einer Ausbeute von 64%. F. = 213° C, [oc%° = +45±1° (c = 1 % in Aceton).

Die Verbindung ist öslich in Aceton, schlecht löslich in verdünnten wäßrigen Säuren und unlöslich in Wasser, Äther, Benzol und Chloroform.

Analyse: C₂₂H₃₄O₄; Molekulargewicht = 362,49.
Berechnet :... C 72,89, H 9,45%;
gefunden .... C72,9, H9,4%.

Die Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.

E. Herstellung des 18,11-Lactons von 3<x,ll/?,20ß-Trihydroxy-loa-methyl-S/J-pregnan-lS-säure-Sa^O/J-di-

acetat (I, R = COCH₃)

0,5 g Verbindung I werden mit 2 ecm Pyridin und 1 ecm Essigsäureanhydrid versetzt und die Reaktionsmischung 24 Stunden stehengelassen. Dann gibt man unter Kühlung Wasser hinzu. Es bildet sich eine ölige Schicht, die mit der Zeit kristallisiert. Die Kristalle werden mit Wasser gewaschen und bei 8O⁰C getrocknet.

Die Verbindung wird durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid und Isopropyläther gereinigt. Man erhält 0,382 g vom F. = 151 bis 153°C und [txy° = +47_±1° (c = 1 % in Chloroform).

Die Verbindung ist löslich in Äthanol, Äther, Aceton, Benzol, Chloroform und Isopropyläther und unlöslich in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren. Verdünnte wäßrige Alkalien können die veresterten Gruppen verseifen.

Analyse: C₂₆H₃₈O₆; Molekulargewicht = 444,56.
Berechnet .... C 69,93, H 8,58 %;
gefunden .... C 70,0, H 8,4%.

Die Verbindung wurde bisher noch nicht beschrieben.

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   1. Verfahren zur Herstellung des 18,11-Lactons

   18-säure bzw. entsprechender 3,20-Diacylate der allgemeinen Formel

   OR

   RO'

   CH₃

   in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, dadurchgekennzeichnet, daß man die 20-Ketogruppe von 3a-Acetoxy-ll,20-diketo-16«-methyl-5/?-pregnan nach bekannten Methoden selektiv reduziert, das erhaltene Gemisch

   I 219

   von Soc-Acetoxy-ll-keto-lOa- und -20/3-hydroxy-16a-methyl-5/S-pregnan oder nach dessen Zerlegung die einzelnen Isomeren mit Bleitetraacetat in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene Gemisch von 3«-Acetoxy-ll-keto-18,20a- und -lS^Ö^-oxido-lOÄ-methyl-Syff-pregnan bzw. dessen einzelne Komponenten in an sich bekannter Weise mit einer Chrom(VI)-verbindung oxydiert und dann alkalisch verseift, das gebildete 11,18-Dioxo -18,20 - epoxy - 3α,20 - dihydroxy - 16α - methyl- ίο 5/5-pregnan mit Natriumborhydrid in an sich bekannter Weise reduziert und anschließend mit konzentrierter Mineralsäure behandelt und das erhaltene 18,11-Lacton der 3a,ll/9,20/S-Trihydroxy-

   16«-methyl- 5/J-pregnan-18 - säure gegebenenfalls nach bekannten Methoden acyliert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die selektive Reduktion der 20-Ketogruppe mit Natriumborhydrid in absolutem Äthanol ausführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Bleitetraacetat in der Hitze in Benzol und unter Aktivierung durch Lichteinwirkung ausführt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit einer Lösung von Chromschwefelsäure bei Zimmertemperatur ausführt.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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