DE1225190B - Verfahren zur Herstellung von Naphthalin-1, 4, 5, 8-tetracarbonsaeurediimidderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Naphthalin-1,4, 5,8-tetracarbonsäurediimidderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Naphthalin- 1,4,5, 8-tetracarbonsäurediimidderivaten der allgemeinen Formel in der A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 0 bis 6 Kohlenstoffatomen, R und R1 verzweigte oder unverzweigte Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine gegebenenfalls durch eine Alkyliminogruppe unterbrochene Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten.
• Diese Verbindungen sind als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gegen Amöben- und Tb-Infektionen sowie gegen Lamblien und Oxyuren wirksam.
• Im Vergleich dazu sind die bekannten nicht basischen Imide der Naphthalin-1,4,5, 8-tetracarbon säure (vgl. deutsche Patentschrift 552 760.; Liebigs Ann. d. Chemie, 531, S. 1 [1937]; Helv. Chim. Acta, 21, S. 1466 [1938], und USA.-Patentschrift 2 914 531) unwirksam. Die neuen Verbindungen haben außerdem laxierende Wirkung.
• Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine gute Wirkung gegenüber solchen Tuberkelbazillen aus, die gegen eine Behandlung durch Isonicotinsäurehydrazid (INH) und Thiosemicarbazon resistent geworden sind. Sie zeigen auch gegenüber anderen klinisch bedeutsamen Tuberkulosestatika wie Streptomycin und p-Aminosalicylsäure keine Kreuzresistenz.
• In der folgenden Aufstellung sind die minimalen Hemmkonzentrationen von verschiedenen Verfahrensprodukten in y/ml Eimedium, die für eine Unterdrückung des Wachstums von gegen INH resistenten Mykobakterien erforderlich waren, im Vergleich zur Hemmkonzentration des Isonicotinsäurehydrazids aufgeführt. Die Versuche wurden an einem Laborstamm (125) durchgeführt, der ursprünglich aus Patientenmaterial isoliert worden ist.

  Minimale Hemmkonzentration,

  Verbindung y/ml Eimedium,

  INH resistenter Stamm 125

  INH 100

  1 (Beispiel 1) 40

  2 (Beispiel 2) 10

  3 (Beispiel 3) 40

  Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) das Anhydrid der Formel oder die entsprechende Tetracarbonsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel

  R1

  H2N-CH2-A-N N-R2

  umsetzt oder R

  b) eine Alkalimetallverbindung des Diimids der Formel mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, kondensiert oder c) ein Amin der allgemeinen Formel mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel zur Reaktion bringt und aus dem Reaktionsgemisch das Verfahrensprodukt isoliert.
• Die Verfahrensweise a) wird in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in der Schmelze durchgeführt.
• Als besonders günstig hat sich die Verwendung von Toluol und Xylol als Lösungsmittel erwiesen. Bei der bei Siedetemperatur rasch verlaufenden Reaktion läßt sich das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation am Wasserabscheider in einfacher Weise entfernen.
• Beispiel 1 30 g Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäuredianhydrid werden in Toluol suspendiert. Man tropft bei Siedetemperatur 69 g N-Methyl-N'-(y-aminopropyl)-piperazin ein und kocht 2 Stunden am Wasserabscheider. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt, die essigsauren Auszüge alkalisch gestellt und der ausgefallene Niederschlag aus Athanol umkristallisiert. Man erhält 22 g N,N'-Bis-(y-[N'-methyl-piperazino]-propyl)-naphthalin-1 ,4,5,8-tetracarbonsäurediimid; F. 210 bis 211"C.
• Beispiel 2 N,N'-Bis-(ß-[N'-methyl-piperazino]-äthyl)-naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimidn F. 284 bis 286"C. wird in analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, hergestellt; Ausbeute 700/0.
• Das als Ausgangsstoff verwendete ß-(N'-Methylpiperazino)-äthylamin erhält man durch Addition von Athylenoxyd an N - Methyl - piperazin zum ß-(N'-Methyl-piperazino)-äthanol, Kr.3 mm 86 bis 88"C, -Uberführung des Aminoalkohols mit Thionylchlorid in das ß-(N'-Methyl-piperazino)-äthylchlorid, mm mm 102 bis 109°C, und Umsetzung der Chlorverbindung mit Ammoniak.
• Beispiel 3 N,N'-Bis-(y- [N'-ß-diäthylaminoäthyl)-piperazino]-propyl) - naphthalin 1,4,5,8- tetracarbonsäurediimid, F. 170 bis 171"C, wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise hergestellt; Ausbeute 600/o.
• Das als Ausgangsstoff benötigte Amin wurde folgendermaßen hergestellt: Man tropft unter Rühren 22 g Acrylnitril zu 70 g N-(ß-Diäthylaminoäthyl)-piperazin in Benzol und erwärmt über Nacht auf 50"C. Bei der Destillation erhält man 62 g v-[N'-(ß-Diäthylaminoäthyl)-piper azino]-propionitril, Kr.5 mm 168"C, das in methanolischem Ammoniak bei 50 atü und 95"C in Gegenwart von Raney-Kobalt zum y-[N'-(ß-Diäthylamino äthyl)-piperazino ]-propylamin hydriert wird.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimidderivaten, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) das Anhydrid der Formel oder die entsprechende Tetracarbonsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel in der A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 0 bis 6 Kohlenstoffatomen, R und R1 verzweigte oder unverzweigte Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine gegebenenfalls durch eine Alkyliminogruppe unterbrochene Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten, umsetzt oder b) eine Alkalimetallverbindung des Diimids der Formel mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet, kondensiert oder ein Amin der allgemeinen Formel mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel zur Reaktion bringt und aus dem Reaktions- gemisch die Verbindung der allgemeinen Formel R R2-N N-A-CH2 R 0 0 ILV -N II R -CH2-A-N N-R2 isoliert. R In Betracht gezogene Druckschriften: Liebigs Annalen der Chemie, 531 (1937), S. 1 ff.; Helv. Chim. Acta, 21 (1933), S. 1466 ff.