DE1228267B

DE1228267B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Naphthalin-1, 4, 5, 8-tetracarbonsaeurediimids

Info

Publication number: DE1228267B
Application number: DEF43091A
Authority: DE
Inventors: Dr Siegismund Schuetz; Dr Marianne Bock; Dr Hinrich Otten
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1964-06-05
Filing date: 1964-06-05
Publication date: 1966-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimids Es wurde gefunden, daß Derivate des Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimids der allgemeinen Formel in der A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der, gegebenenfalls auch über ein Heteroatom, wie ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, mit R verbunden sein kann, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Reste -NRR1 nicht am gleichen Kohlenstoffatom des Restes A stehen dürfen, wertvolle biologische Eigenschaften besitzen.
Die Verbindungen beeinflussen nämlich als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren Amöben-und Tuberkuloseinfektionen günstig. Sie wirken außerdem gegen Lamblien und Oxyuren. Im Vergleich dazu sind die bekannten nicht basischen Imide der Naphthalin-1, 1 ,4,5,84etracarbonsäure (deutsche Patentschrift 552 760 ; Liebigs Annalen der Chemie, 531 [1937], 5. 1; Helv. Chim. Acta, 21 [1938], 5. 1466 ; USA.-Patentschrift 2914 531) unwirksam.
Die neuen Verbindungen haben auch laxierende Wirkung.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine gute Wirkung gegenüber solchen Tuberkelbazillen aus, die gegen eine Behandlung durch Isonicotinsäurehydrazid (INH) und Thiosemicarbazon resistent geworden sind. Sie zeigen auch gegenüber anderen klinisch bedeutsamen Tuberkulostatika, wie Streptomycin und p-Åminosalicylsäure, keine Kreuzresistenz.
In der folgenden Aufstellung sind die minimalen Hemmkonzentrationen von zwei Verfahrensprodukten in y/ml Eimedium, die für eine Unterdrückung des Wachstums von gegen INH resistenten Mykobakterien erforderlich waren, im Vergleich zur Hemmkonzentration des Isonicotinsäurehydrazids aufgeführt. Die Versuche wurden an einem Laborstamm (125) durchgeführt, der ursprünglich aus Patientenmaterial isoliert worden war.

Minimale Hemmkonzentration

Verbindung γ/ml Eimedium, INH resistenter

Stamm 125

INH >100

40

2 40

Dabei ist die Verbindung 1 = N,N'-Bis-[2',3'-bis-diäthylaminopropyl-(1')]-naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimid; 2 = N,N'-Bis-[2',3'-bis-pyrrolidinopropyl-(1')]-naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäurediimid.
Die neuen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäure oder ihr Anhydrid der Formel mit Aminen der allgemeinen Formel worin die Reste -NRR1 nicht am gleichen Kohlenstoffatom des Restes A stehen dürfen, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel wobei Me ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet und die Reste - NRR1 nicht am gleichen Kohlenstoffatom des Restes A stehen dürfen, zur Reaktion bringt oder c) ein Amin der allgemeinen Formel auf eine Verbindung der allgemeinen Formel worin die Halogenatome nicht - am gleichen Kohlenstoffatom des Restes A stehen dürfen, einwirken läßt oder d) ein Nitril der allgemeinen Formel in der A' für Alkylengruppen mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten aliphatischen Aldehyds katalytisch hydriert.
Bei der Verfahrensweise a) hat sich als besonders günstig die Verwendung von Toluol und Xylol als Lösungsmittel erwiesen. Bei der bei Siedetemperatur rasch verlaufenden Reaktion läßt sich das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation am Wasserabscheider in einfacher Weise entfernen.
Beispiel 1 75 g Naphthalin-1,4,5,8-tetracarbonsäuredianhydrid werden in Toluol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man tropft 120 g eines Gemisches aus 1,3-Bisdiäthylaminopropylamin-(2) und 2,3-Bis-diäthylaminopropyl-(1) langsam ein und destilliert das bei der Reaktion gebildete Wasser azeotrop am Wasserabscheider ab. Sobald die berechnete Menge Wasser übergegangen ist, wird das Heizbad entfernt und das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten essigsauren Auszüge werden mit Ammoniak alkalisch gestellt und der ausfallende Niederschlag mehrmals aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 60 g N,N'- [2', '-Bis-diäthylaminopropyl-(1')]-naphthalin-1,4,5,8 5, tetracarbonsäuredümid, das bei 1700C schmilzt.
Das verwendete Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Man erhitzt 1,3 1 Diäthylamin unter Rühren zum Sieden und läßt aus einem Tropftrichter 297 ccrn 1 ,3-Dichlorpropanol-(2) langsam zulaufen. Anschließend wird weitere 79 Stunden gekocht, wobei die Badtemperatur langsam auf 1200 C gesteigert werden muß. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gelöst, kongosauer gestellt und ausgeäthert. Die wäßrige Phase übersättigt man mit Pottasche und schüttelt mehrfach - mit Chloroform aus.
Die Chloroformauszüge werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. 308 g 1,3-Bisdiäthylaminopropanol-(2) destillieren bei einem Druck von 13 mm Quecksilbersäule bei 108 bis 110°C über.
Hiervon werden 170 g in 1700 ccm Chloroform gelöst und unterhalb von 300 C die für die Bildung des Dihydrochlorids benötigte Menge (geringer Uberschuß) trockenen Chlorwasserstoffs eingeleitet.
Anschließend tropft man 84 ccm, Thionylchlorid ein und kocht, bis die Reaktion beendet ist. Schließlich wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Kohle geklärt. Man übersättigt diese Lösung mit Pottasche, extrahiert mit Äther, trocknet, dampft ein und destilliert im Vakuum. Man erhält 144 g 1,3-Bis-diäthylaminopropylchlorid-(2), das bei einem Druck von 3 mm Quecksilbersäule bei 80 bis 82°C übergeht.
Das auf diese Weise erhältliche Chlorid wird mit etwa 600 ccm flüssigem Ammoniak im Autoklav 60 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und 4 Stunden auf etwa 1000 C erwärmt. Der Autoklav wird anschließend geöffnet und der Rückstand nach dem Abdampfen des Ammoniaks in Methylenchlorid aufgenommen. Man filtriert, trocknet, dampft ein und destilliert im Vakuum. Man erhält 120 g eines Produktes, das bei einem Druck von 3 nun Quecksilbersäule bei 84 bis 87°C siedet. Es handelt sich um ein Gemisch, bestehend aus 1,3-Bis-diäthylaminopropylamin-(2) und 2,3-Bis-diäthylaminopropylamin-(1); das letztere Amin ist durch Umlagerung während der Reaktion entstanden.
Beispiel 2 In analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, erhält man N, N'-Bis- [2', - bis - pyrrolidinopropyl - (1')]-naphthalin - 1,4,5,8 - tetracarbonsäurediimid, F. 245 bis 246°C; N, N'-Bis- [2', - bis - piperidinopropyl - (1')]-naphthalin - 1,4,5,8 - tetracarbonsäurediimid, F. 198°C.
Die für die Darstellung dieser Verbindungen als Ausgangsstoffe benötigten Amine werden in analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, dargestellt.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Naphthalin-1, 4, 5,8-tetracarbonsäurediimids, d adurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) Naphthalin - 1,4,5,8 - tetracarbonsäure oder in Anhydrid der Formel mit Aminen der allgemeinen Formel in der A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der, gegebenenfalls auch über ein Heteroatom, mit R verbunden sein kann, und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und die Reste - NRR1 nicht am gleichen Kohlenstoffatom des Restes A stehen dürfen, umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel worin Hal ein Halogenatom bedeutet und die Reste - NRR1 nicht am gleichen Kohlenstoffatom des Restes A stehen dürfen, zur Reaktion bringt oder c) ein Amin der allgemeinen Formel auf eine Verbindung der allgemeinen Formel worin die Halogenatome nicht am gleichen Kohlenstoffatom. des Restes A stehen dürfen, einwirken läßt oder d) ein Nitril der allgemeinen Formel in der A' für eine Alkylengruppe mit 0 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden gesättigten aliphatischen Aldehyd 5 katalytisch hydriert und aus dem Reaktionsgemisch die Verbindung der allgemeinen Formel isoliert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Liebigs Annalen der Chemie, 531(1937), 5 1 ff.

Helv. Chim. Acta, 21(1933), S. 1466 ff.