DE1219171B

DE1219171B - Verfahren zur Herstellung eines eisenhaltigen Praeparates zur intramuskulaeren Injektion

Info

Publication number: DE1219171B
Application number: DEA37316A
Authority: DE
Inventors: Sven Lindvall; Karl Gustav Hoegberg
Original assignee: APOTEKARNES KEMISKA FABRIKER; Astra AB
Current assignee: APOTEKARNES KEMISKA FABRIKER; AstraZeneca AB
Priority date: 1960-10-26
Filing date: 1961-04-29
Publication date: 1966-06-16

Description

Verfahren zuF Herstellung eines eisenhaltigen Präparates zur intramuskulären Ij eküon In vielen Fällen von Eisenmangel können zur Behebung desselben Eisenpräparate nicht aral verabreicht werden, da das Eisen dann nur in unbefriedigender Weise resorbiert und vielfach die Behandlung vom Patienten nicht vertragen wird. In solchen Fällen ist man darauf angewiesen, Eisenverbindungen parenteral zu verabreichen, um einen raschen therapeutischen Effekt zu erzielen.
Es ist seit langem bekannt, Eisenpräparate intravenös zu injizieren, wozu etwa wäßrige Lösungen von sacchariertem Eisenoxyd oder neutralen Eisen komplexen mit hohem Molekulargewicht und einem Kohlenhydrat verwendet werden. Insbesondere ist für die intravenöse Injektion eine Lösung von Salzen des dreiwertigen Eisens geeignet, die in der Weise gewonnen wird, daß man frisch.gefälltes Fe:rrihydroxyd mit mindestens etwa t/2 Mol Saccharose und mindestens etwa 172 Mol Gluconsäure bzw. gluconsauren Salzen in wäßrige Lösung bringt.
Zwar kann man bei intravenöser Jujizieruag eine nahezu vollständige Ausnutzung des inilzierten Eisens erzielen, doch ergibt diese Methode der Verabreichung eine reihe ernsthafter Nachteile.
Beispielsweise muß die Injektion nach einer besonderen Injektionstechnik erfolgen, die große Erfahrung erfordert, um - eine paravenöse Injektion, d. h. eine Injektion auf der Außenseite -der Vene, zu verhindern. In solchen Fällen werden nämlich intensive Schmerzen und lang dauernde Verfärbungen hervorgerufen. Ein anderer Nachteil der intravenösen Verabweichung von Eisenpräparaten besteht darin, daß der Patient keine tiefliegenden Venen haben darf.
Zudem treten bei intravenösen Injektionen zuweilen auch andere Schädigungen und selbst Todesfälle infolge von Sehocks auf.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein .Eisenpräparat zu liefern, das intramuskulär verabreicht werden kann. Hierzu konnten die für die intravenöse Injektion bekannten Eisenpräparate nicht verwendet werden. Insbesondere ist hierzu das aus frisch gefälltem Ferrihydroxyd durch Auflösung mit mindestens t/2 Mol Saccharose und - mindestens 1/2 Mol Gluconsäure bzw. gluconsaurem Salz in Wasser gewonnene Eisenpräparat nicht geeignet, da dieses bei intramuskulärer Injektion einerseits nur in verhältnismäßig geringem Maße absorbiert wird und andererseits Nekrose hervorrufen kann. zwar gibt es bereits einige wenige Eisenpräparate, die für intramuskuläre Injektion geeignet sind, doch zeigen alle diese Präparate nachteilige Nebeneffekte, die in gewissen Fällen von sehr ernsthaftem Charakter sind.
Diese bestehen beispielsweise vielfach in einer loka- len Verfärbung der Haut in der Umgebung der Injektionsstelle. In anderen Fällen führen intramuskuläre Injektionen bekannter Präparate zu Fieber, Kopfschmerzen, Ubelkeit, Erbreclien und Schüttelfrost.
Schließlich ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten Ferroverbindung bekannt, das darin besteht, daß man einer frisch bereiteten Lösung von Ferrochlorid Weinsäure und Zitronensäure sowie allenfalls noch reduzierend wirkenden Zucker, insbesondere Traubenzucker, zusetzt und die so erhaltene Lösung gegebenenfalls - zum Trocknen bringt. Da Ferroverbindungen jedoch nicht die gleiche Wirkung wie Ferriverbindungen besitzen, können diese nicht wechselweise verabreicht werden.
Aufgabe der vorliegenden Verbindung war es also, ein Verfahren zur Herstellung eines intramuskulär injizierbaren Eisen(III)-Präparates zu schaffen, das zu Produktes führt, die nicht die oben aufgezeigten Nachteile bekanntaer Präparate besitzen. Insbesondere sollten die Verfahrensprodukte schnell und möglichst vollständig im Muskel absorbiert werden; keine lokalen Reizungen . oder Schädigungen des -Gewebes hervorrufen und ein gutes hämatologisches Ansprechen ergeben. Außerdem durften an der Injektionsstelle selbst nach wiederholten Injektionen keine Sarkome hervorgerufen werden. Das Verfahren nach der Erfindung liefert Produkte, die allen diesen Erfordernissen entsprechen.
Das Verfahren zur Herstellung eines eisenhaltigen Präparates zur intramuskulären Injektion unter Verwendung von Ferrisalzlösungen, Oxycarbonsäuren und Hexiten nach der Erfindung besteht darin, daß man eine wäßrige Lösung eines Ferrisalzes bei einer Temperatur von 18 bis 1300 C zu einer mindestens einen Hexit, ein Derivat oder Oxydationsprodukt hiervon und mindestens eine Oxycarbonsäure, wie Zitronensäure, Gluconsäure, Weinsäure oder Äpfelsäure, enthaltenden wäßrigen Lösung zusetzt und während des Zusetzens in der Lösung einen pH-Wert von 5 bis 10, besonders von 8,0 bis 8,4 aufrechterhält, den gebildeten Eisenkomplex mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, ausfällt und in Wasser oder einer wäßrigen Hexitlösung auflöst.
Besonders vorteilhaft ist es, die Umsetzung in Gegenwart eines physiologisch unschädlichen, wasserlöslichen Disp ersionsstabilisators, wie Dextrin oder einer niedermolekularenDextranfraktion, durchzuführen. Wie an sich bekannt, dient dabei das Dextrin oder die Dextranfraktion als Schutzkolloid der Eisenkomplexe, wodurch Ausfällung von Niederschlägen vermieden werden. Besonders vorteilhaft ist der Zusatz des Dispersionsstabilisators bei großtechnischen Ansätzen, da bei diesen infolge nicht völlig gleichmäßiger pH-Bedingungen sonst gewisse Mengen an Niederschlägen auftreten können, die nur schwer wieder in Lösung gehen.
Die nach der Erfindung hergestellten Eisenpräparate sind bei physiologischen pH-Werten leicht löslich und für eine Sterilisierung durch Behandlung im Autoklav genügend stabil.
Zur Durchführung des Verfahrens können als Ferriverbindungen etwa wasserlösliche Ferrisalze, wie Ferrichlorid, Ferrinitrat, Ferrisulfat und Ferriacetat, oder Doppelsalze, wie Ferriammoniumsullat, basische Ferrisalze, die durch Auflösung von Ferrihydroxyd in einer Lösung eines Ferrisalzes hergestellt werden, dialysierte Ferrisalzlösungen, frisch gefälltes und gewaschenes Ferriydroxyd oder Ferriverbindungen, die Ferrihydroxyd bilden, wenn sie in Gegenwart von Dextrin alkalisch gemacht werden, verwendet werden. Die bevorzugt verwendete Verbindung ist dabei Ferrichlorid.
Der Hexitbestandteil der Präparate kann aus exiten, wie Dulcit, Idit, Mannit und Sorbit, be--stehen, doch können auch Derivate, wie Äther und Ester, z. B. Hydroxypropylsorbit, oder Oxydationsprodukte, die durch Erhitzen von Hexiten oder deren Derivaten bei einem pH-Wert von 5 bis 10 gebildet werden, wie Glucuronsäure, sowie Mischungen der erwähnten Substanzen verwendet werden.
Als Oxycarbonsäuren sind Zitronensäure und Gluconsäure bevorzugt, doch können mit Vorteil auch andere Oxycarbonsäuren, wie Weinsäure oder Äpfelsäure, benutzt werden. Auch Milchsäure kann verwendet werden, doch besitzt diese Säure nicht ganz so gute Eigenschaften wie die obenerwähnten Oxycarbonsäuren.
Die trockenen Präparate enthalten vorzugsweise 5 bis 30 Gewichtsprozent, besonders 12 bis 16 Gewichtsprozent Eisen, und die Injektionslösungen ent- halten vorzugsweise 5 bis 60, besonders etwa 50 mg Eisen je Millimeter Lösung. Meistens ist es erwünscht, die Eisenkonzentration in der Injektionslösung möglichst hoch zu erhalten, damit das injizierte Volumen klein sein kann, doch sind in einigen Fällen auch weniger konzentrierte Präparate geeignet.
Als Dispersionsstabilisatoren sind Dextrine mit einer Anzahl reduzierender Gruppen entsprechend 40 bis 200mg Glucose je Gramm Dextrin wegen ihrer guten Verträglichkeit im Organismus besonders bevorzugt, doch können auch andere wasserlösliche Kohlenhydrate, wie Glucose, Saccharose oder Dextranfraktionen von niedrigem Molekulargewicht, verwendet werden.
Infolge der besonderen Verfahrensbedingungen erhält man Injektionslösungen, in denen die Eisenkomplexe ein Molekulargewicht besitzen, das im Mittel 5000 nicht überschreitet. Die Teilchengröße ist so, daß wenigstens der Hauptteil, insbesondere mehr als 90 Gewichtsprozent der Teilchen, eine Sedimentationskonstante von weniger als 17 10-X3 Sekunden, vorzugsweise weniger als 14. 10-13 Sekunden, haben, wenn die Sedimentationskonstante bei einer physiologischen Kochsalzlösung mit 1 mg Eisen je Millimeter in einer Ultrazentrifuge bestimmt wird.
Vorzugsweise geht man von einer Ausgangsmischung aus, die aus 2 bis 20 Gewichtsprozent Hexit, 1 bis 10 Gewichtsprozent Oxycarbonsäure und 5 bis 50, vorzugsweise 20 bis 40 Gewichtsprozent Dispersionsstabilisator besteht, wobei die Ferriverbindung in einer Menge von 1,0 bis 35 Mol Ferriverbindung je Mol/Hexitbestandteil zugesetzt wird. Vorzugsweise wird die Ferriverbindung inTeilmengen zugesetzt und der pH-Wert der Lösung auf 5 bis 10, vorzugsweise 7, nach Zusatz jeder Teilmenge eingestellt.
Zur Reinigung des mit dem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol, abgetrennten Niederschlages wird dieser günstigerweise wiederholt aufgelöst, ausgefällt, durch Waschen gereinigt und schließlich getrocknet. Das Wiederauflösen erfolgt zweckmäßigerweise mit Wasser, das mit einer kleinen Menge der komplexbildenden Oxycarbonsäure vermischt ist. Als Waschflüssigkeit für den Niederschlag dient zweckmäßigerweise Alkohol.
Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung nach der Erfindung bei einer Temperatur von 50 bis 700 C. Eine besonders bevorzugte Arbeitsweise besteht darin, daß man den ausgefällten Eisenkomplex entwässert und das so erhaltene trockene Präparat in einer auf 50 bis 700 C erwärmten Sorbitlösung auflöst, so daß die dabei erhaltene Lösung einen Eisengehalt von 6 bis 60 mg/cm3 Lösung erreicht, dann den pH-Wert auf 8,0 bis 8,4, vorzugsweise 8,2, einstellt, auf Umgebungstemperatur abkühlt, filtriert und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 1200 C etwa 20 Minuten lang sterilisiert.
Die Auflösung des abgetrennten Eisenkomplexes in einer wäßrigen Hexitlösung ist deshalb besonders zweckmäßig, da hierdurch die Absorbierbarkeit des Eisenpräparges im Muskel zusätzlich um einige Prozent gesteigert werden kann.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 30 cm3 einer 70volumprozentigen Sorbitlösung wurden in 225 cm3 destilliertem Wasser aufgelöst, worauf 75 g Dextrin zugegeben wurden und die Mischung auf 600 C unter Rühren erwärmt wurde.
Nach Auflösung des Dextrins wurden 10,5 g kristallisierte Zitronensäure zugesetzt (Lösung 1). 45 g Natriumhydroxyd wurden in 225 cm3 destilliertem Wasser aufgelöst (Lösung III), und von dieser Lösung wurden 22,5 cm3 zu Lösung I zugesetzt.
Dann wurde Lösung II, die aus 84 g Ferrichloridhexahydrat, aufgelöst in 115 cm3 destilliertem Wasser, bestand, zu Lösung I in acht Anteilen gegeben, während Lösung I gerührt und auf einer Temperatur von 600 C gehalten wurde. Nach jedem dieser Zusätze wurde die Reaktionsmischung mit 23 cm3 von Lösung III neutralisiert. Der Zeitraum für jeden Zusatz betrug 1 Minute. Nach der achten Neutralisation betrug der pH-Wert 6,95. Er wurde durch Zusatz von 7,3 cm3 der Lösung III auf 8,2 eingestellt. Die Lösung wurde unter weiterem 30minutigem Rühren erwärmt, dann auf 300 C abgekühlt und auf eine Raummenge von 675 cm3 mit destilliertem Wasser verdünnt.
Zu der verdünnten Lösung wurden 2025 cm3 83volumprozentiges Äthanol zugegeben, während die Lösung gerührt wurde. Das Rühren wurde weitere 5 Minuten fortgesetzt. Wenn der gebildete Niederschlag sich abgesetzt hatte, wurde die Mutterlauge abgegossen, und der Niederschlag wurde mit 150 cm3 660/oigem Äthanol gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde bei einer Temperatur von 600 C in 450 cm3 destilliertem Wasser mit 3 g kristallisierter Zitronensäure aufgelöst, worauf der pH-Wert auf 8,2 mit 2 cm3 Lösung III eingestellt wurde. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung auf 300 C abgekühlt, durch doppeltes Filterpapier filtriert und auf ein Volumen von 675 cm3 mit destilliertem Wasser verdünnt.
Zur filtrierten Lösung wurden 2025 cm3 830/oiges Äthanol unter Rühren gegeben. Weitere 10 Minuten wurde gerührt, worauf man den gebildeten Niederschlag absitzen ließ. Nach 20 Minuten wurde die Mutterlauge abgegossen. Der Niederschlag wurde zweimal mit 630/oigem Äthanol und dreimal mit unverdünntem Athanol gewaschen und dann im Vakuum bei einer Temperatur von 45 bis 500 C getrocknet. 100 g des trockenen Präparates mit einem Eisengehalt von 16,1 °/o wurden erhalten.
1S cm3 66,70/oiger Sorbit wurden in 105 cm3 destilliertem Wasser aufgelöst und auf 600 C erwärmt.
47,0 g des trockenen Präparates wurden in Anteilen unter Rühren zugesetzt, worauf die Mischung unter ständigem weiterem Rühren eine weitere Stunde auf 600 C gehalten wurde. Der pH-Wert der Lösung betrug 7,85. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 150 cm3 verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde durch eine dünne Schicht eines Filterhilfsmittels auf doppeltem Filterpapier in einer Nutsche filtriert. Die filtrierte Lösung wurde nochmals durch ein Celas-Filter unter sterilen Bedingungen gegeben und in Ampullen abgezogen, die dann 20 Minuten in einem Autoklav bei 1200 C sterilisiert wurden. Die sterilisierte Eisenlösung hatte einen Gesamteisengehalt von 51,2 mg/cm3, einen pH-Wert von 7,4, eine Viskosität von 9,6 cP bei 200 C und eine Gefrierpunktserniedrigung von 2,440 C. Sie war steril, nicht pyrogen und gab eine Absorption von 86 0/o in Kaninchenmuskel nach Injektion einer Dosis von 20 mg Eisen je Kilogramm Körpergewicht.
Beispiel 2 30 mol einer 70volumprozentigen Sorbitlösung wurden in 225 ml aq. dest. gelöst, und die Lösung wurde auf 600 C erhitzt. Danach wurden 10,5 g kristallisierte Zitronensäure zugesetzt (Lösung 1).
45 g Natriumhydroxyd wurden in 225 ml aq. dest.
(Lösung III) gelöst, und von dieser Lösung wurden 22,5mol zu Lösung I zugesetzt. Dann wurde eine Lösung, die 84 g Ferrichloridhexahydrat (fell3 .6 H2O) enthielt, in 115 ml aq. dest. (Lösung II) gelöst und der Lösung I unter Umrühren und bei einer Temperatur von 600 C in acht Portionen zugesetzt.
Nach jedem Zusatz von Lösung II wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 23 ml von Lösung III neutralisiert. Das Zeitintervall zwischen aufeinanderfolgenden Zusätzen betrug 1 Minute. Nach der achten Neutralisation war der pH-Wert des Gemisches 7,0. Dieser Wert wurde durch Zugabe von Lösung III bis 8,3 erhöht. Die Lösung wurde dann weiter unter Umrühren während 30 Minuten erhitzt, wonach die Lösung auf 300 C abgekühlt und mit aq. dest. bis auf 675 ml verdünnt wurde. Die verdünnte Lösung wurde unter Umrühren mit 2,025 ml 83volumprozentigem Äthanol versetzt. Dann wurde noch 5 Minuten nach beendetem Zusatz weitergerührt. Die ausgefällte Substanz wurde von der Mutterlauge durch Zentrifugieren abgetrennt, und der Niederschlag wurde mit 150 mol 660/oigem Äthanol gewaschen. Die gewaschene Fällung wurde bei einer Temperatur von 600 C in 450 ml destilliertem Wasser mit einem Gehalt von 3 g kristallisierter Zitronensäure gelöst.
Nach dem Auflösen wurde der pH-Wert durch Zugabe von Lösung III auf 8,2 eingestellt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung auf 300 C abgekühlt, dann durch doppeltes Filterpapier filtriert und danach mit aq. dest. bis auf 675 ml verdünnt.
Der verdünnten Lösung wurden nochmals unter Umrühren 2025 ml 85n/oiges Äthanol zugesetzt. Das Umrühren wurde noch 10 Minuten nach beendeter Äthanolzugabe fortgesetzt. Die ausgefällte Substanz wurde von der Mutterlauge durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Substanz wurde einmal mit 600/oigem Äthanol gewaschen und danach im Vakuum bei 45 bis 500 C getrocknet. Die Ausbeute betrug 55 g Trockenpräparat mit einem Eisengehalt von 30,0ozon Eine Lösung dieser Substanz ergab eine Absorption im Kaninchenmuskel von 919/o.
Beispiel 3 Ein trockenes Eisenpräparat wurde im wesentlichen nach den Verfahrensmaßnahmen von Beispiel 1 hergestellt, jedoch wurden 92,3 g Zitronensäure je Kilogramm trockenes Präparat dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Der pH-Wert in der Reaktionsmischung wurde nach Zugabe der Ferriverbindung auf 8,2 eingestellt. Die Ausfällung erfolgte mit 4 Volumteilen äthanol. Danach wurde der Niederschlag in reinem Wasser wieder aufgelöst, worauf weitere 92,3 g Zitronensäure je Kilogramm trockenes Präparat zugesetzt wurden. Nun wurde wiederum mit Äthanol ausgefällt, gewaschen und getrocknet und aus diesem Trockenpräparat eine Injektionslösung in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zubereitet, wobei ein weiterer Sorbitzusatz entsprechend 100 ml einer 700/oigen Sorbitlösung je Liter Injektionslösung erfolgte. Die so bereitete Injektionslösung ergab eine Absorption von 94% im Kaninchenmuskel.
B e i s p i e l 4 21,0 g Mannit und 75,0 g Dextrin wurden in 225 cm3 destilliertem Wasser -aufgelöst. Nach Auflösung dieser zwei Bestandteile bei 60° C wurden 10,5 g Zitronensäure zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 22,5 cm³ einer Lösung von 45,0 g Natriumhydroxyd in 225 cm3- destilliertem Wasser hinzugefügt. Dann wurden 84,0 g Ferrichloridhexahydrat, aufgelöst in 115 cm3 -destilliertem Wasser, in acht Anteilen zugesetzt. Nach Zugabe jeder Teilmenge wurden 23 cm³ der Natriumhydroxydlösung zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach vollständigem Zusatz der Lösungen wurde der pH--Wert der-Reaktionsmischung auf 8,25 eingestellt. Die Mischung wurde etwa 30 Minuten auf 60° C gehalten und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf 675 cm³ verdünnt und mit 2,71 83%igem Äthanol vermischt.
Nachdem der Niederschlag sich - abgesetzt hatte, wurde die Mutterlauge entfernt und der Niederschlag mit 150 cm³ Alkohol behandelt, der auf dieselbe Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt war. Der Niederschlag wurde auf einer Nutsche trocken gesaugt, worauf er unter Rühren bei einer Temperatur von 500 C - in 450cm3 -destilliertem Wasser mit 3 g kristallisierter Zitronensäure aufgelöst wurde. Der pH-Wert wurde auf 8,3 eingestellt und das Erwärmen einige Minuten fortgesetzt. Dann wurde die Lösung auf 30° C abgekühlt, filtriert, auf 675 cm³ verdünnt und wieder mti 2,71 83%igem Alkohol augefällt. Nach einer halben Stunde wurde die Mutterlauge abgesaugt und der Niederschlag zweimal mit 150 cm³ Alkohollösung derselben Konzentration wie die -Mutterlauge-und dreimal--mit unverdünntem Äthanol gewaschen. Der Gewaschene Niederschlag wurde 15 Stunden im Vakuum bei einer Temperatur von 45 bis 50 ° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 110 g des trockenen Präparates, das einen Eisengehalt von 15,9% besaß.
47,0 g des erhaltenen trockenen Präparates wurden in Anteilen zu einer Lösung von 10,5 g Mannit in 105 cm³ destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 65° C unter Rühren gegeben. Nach einer Stunde wurde die erhaltene Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit destilliertem Wasser auf 150 cm³ verdünnt. Dann wurde die Lösung durch Filterpapier und ein steriles Filter filtriert und in Ampullen abgezogen, die in einem Autoklav 20 Minuten bei einer Temperatur von 120° C sterilisiert wurden. Die Lösung, die zur Injektion fertig war, besaß einen Eisengehalt von 48,3 mg/cm³, einen pH-Wert von 7,65 und ergab eine Absorption von 75% im Kaninchenmuskel.
B e i s p i e l 5 7,0 g kristallisierter Dulcit und 25,0 g Dextrin wurden in 75 cm³ destilliertem Wasser bei 45° C aufgelöst. Dann wurden 3,5 g Zitronensäure zugegeben. Zu dieser Lösung wurden 7 cm³ einer Lösung von 15,0 g Natriumhydroxyd in 75 cm3 destilliertem Wasser zugesetzt. Darauf wurde eine Lösung von 28,0 g Ferrichloridhexahydrat, aufgelöst in 38 cm³ destilliertem Wasser, in acht Anteilen unter Rühren und ständiger Erwärmung zugegeben.
Nach Zugabe jedes Anteiles wurden 7,5 cm³ Natronlauge zur Reaktionsmischung gegeben. Nach -Beendigung der Zugabe von Ferrichloridlösung und Natronlauge --wurde der pH-Wert der Reaktionsmüschung auf 8,25 eingestellt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten auf einer Temperatur von 45° C gehalten, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, auf 225 cm³ verdünnt und mit 900 cm³ 83%igem Äthanol vermischt. Nach Absetzen des Niederschlages wurde die Mutterlauge abgezogen un dder Niederschlag dann mit 50 ³ Alkohol behandelt, der auf dieselbe -Konzentration wie die Mutterlauge verdünnt war. Der Niederschlag wurde auf einer Nutsche zur Trockne abgesaugt und dann bei einer Temperatur von 60° C in 150 cm³ destiliertem Wasser mit 1,0 g kristallisierter Zitronensäure aufgelöst. Der pH-Wert wurde auf 8,3 -eingestellt -und das Erwärmen einige Minuten fortgesetzt. Dann wurde die Lösung auf 30° C abgekühlt, filtriert, auf 225 cm3 verdünnt und wiederum mit 900 cm³ 83%igem Alkohol gefällt. Nach einer halben-Stunde wurde die Mutterlauge - abgesaugt, der Niederschlag zweimal mit -einer Alkohollösung derselben Konzentration wie die Muttelauge und dreimal mit unverdünntem Äthanol gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde 15 Stunden im Vakuum bei einer Temperatur von 45 bis .500, C getrocknet. Er besaß einen Eisengehalt von 14,9%.
17,0 g des - so erhaltenen trockenen Präparates wurden unter Rühren zu einer Lösung von 3,5 G Dulcit in 40 cm³ destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 600 C -zugegeben. Nach einer Stunde wurde die gebildete Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 50cm3 verdünnt. Nach Filtration durch Filterpapier und ein steriles Filter wurde Lösung in Ampullen abgefüllt, die 20 Minuten in einem Autoklav bei einer'Temperatur von 1200 C sterilisiert wurden. Die zur Injektion fertige Lösung besaß einen Eisengehalt von 55,3 mg/cm3 und einen pH-Wert von 7,6. Sie ergab eine Absorption von 75% im Kaninichenmuskel.
B e i s p i e l 6 30 cm ³ einer 70%igen Sorbitlösung und 75,0 g gereinigtes Dextrin -wurden in 225 cm³ destilliertem Wasser bei 60° C aufgelöst. Darauf wurden 52,2 g einer 50%igen wäßrigen lösung von Gluconsäure zugegeben. Die gebildete Lösung wurde mit 22,5 cm³ einer Lösung von 50,0 g Natriumhydroxyd in 250 cm³ destilliertem Wasser vermischt. Unter Fortsetzung des Rührens und Erwärmens wurden 200 cm³ Natriurahydroxydlösung--in acht Anteilen zugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe der Natronlauge wurde ein Achtel - einer - Lösung von 84;0 g Ferrichloridhexahydrat in 115 cm3 -destilliertem Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde auf 8,3 eingestellt und die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rühren auf 600 C gehalten. Dann wurde. die Lösung-auf 300 C gehühlt und mit 2720 cm³ 83%igem Äthanol unter Rühren - vermischt. Nach einer Stunde wurde die Mutterlauge abgesaugt und der erhaltene Niederschlag auf einer Nutsche mit 150 cm³ Äthanol derselben Konzentration wie die Mutterlauge gewaschen.
Der gewaschene Niederschlag wurde bei einer Temperatur von- 600 C -in 450 cm³ destilliertem Wasser mit 8,4 Gluconsäure aufgelöst und der pH-Wert auf 8,1 eingestellt. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung auf-' 300 C gekühlt, filtriert und mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 750 cm³ verdünnt. Die verdünnte' Lösung wurde unter -Rühren mit 3000 cm3 830/obigem Äthanol vermischt, dann wurde die Mutterlauge abgegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde mit 150 cms verdünntem Alkohol derselben Konzentration wie die Mutterlauge vermischt und über Nacht stehengelassen. Nun wurde die Mutterlauge abgesaugt, der Niederschlag zweimal mit 150 cm3 verdünntem Äthanol derselben Konzentration wie die Mutterlauge und dreimal mit 150 cm3 unverdünntem Äthanol gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde 12 Stunden bei 45 bis 500 C im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt hatte einen Eisengehalt von 13,5o.
56,0 g des erhaltenen trockenen Präparates wurden in Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 15 cm3 700/oigem Sorbit in 105 cm3 destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 600 C gegeben.
Nach einer Stunde bei 600 C wurde die Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 150 cm3 verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde filtriert, in Ampullen abgezogen und in einem Autoklav 20 Minuten bei einer Temperatur von 1200 C sterilisiert. Die sterilisierte Lösung hatte einen Gesamteisengehalt von 51,1 mg/ cm3, einen pH-Wert von 7,65 und eine Absorption von 87°/o im Kaninchenmuskel.
Beispiel 7 30 cm3 einer 700/obigen Sorbitlösung und 75,0 g Dextrin wurden zu 225 cm3 Wasser gegeben. Nach Auflösung dieser Bestandteile bei 600 C wurden 11,3 g Weinsäure zugesetzt. Zu der so gebildeten Lösung wurden 40 cm3 einer Lösung von 50,0 g Natriumhydroxyd in 250 cm3 destilliertem Wasser zugesetzt. Dann wurden 184 cm3 der Natronlauge in acht Anteilen zu der zuerst bereiteten Lösung zugegeben. Nach Zusatz jedes Anteiles wurde ein Achtel einer Lösung von 84,0g Ferrichloridhexahydrat in 115 cm3 destilliertem Wasser zugesetzt.
Nach Beendigung dieser Zugaben wurde der pH-Wert auf 9,2 eingestellt, eine weitere Stunde wurde gerührt und erwärmt. Dann wurde die Lösung auf 300 C abgekühlt und filtriert. Zur filtrierten Lösung wurden 2700 cm3 830/oiges Äthanol unter Rühren zugesetzt. Nach einer Stunde wurde die Mutterlauge abgegossen und der erhaltene Niederschlag mit 150 cm3 Äthanol derselben Konzentration wie die Mutterlauge gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde bei 600 C in 450 cm3 destilliertem Wasser mit 3,9 g Weinsäure aufgelöst.
Die gebildete Lösung wurde 1/3 Stunde bei 600 C gerührt und dann auf 300 C abgekühlt, filtriert und mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 675 cm3 verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit 2700 cm3 833/obigem Athanol unter Rühren vermischt.
Nach einer halben Stunde wurde die Mutterlauge abgesaugt, der Niederschlag zweimal mit 150 cm3 Äthanol derselben Konzentration wie die Mutterlauge und dreimal mit 150 cms unverdünntem Alkohol gewaschen und 12 Stunden im Vakuum bei 45 bis 500 C getrocknet. Der getrocknete Niederschlag hatte einen Eisengehalt von 14,50/0.
53,0 g des erhaltenen trockenen Präparates wurden in Anteilen zu einer Lösung von 15 cm3 700/oigem Sorbit in 105 cm3 destilliertem Wasser bei 600 C unter Rühren gegeben. Die gebildete Lösung wurde bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 150 cm3 ver- dünnt und filtriert. Nachdem die Lösung 20 Minuten in einem Autoklav bei einer Temperatur von 1200 C sterilisiert worden war, war sie fertig zur Injektion.
Sie hatte einen pH-Wert von 8,27, einen Eisengehalt von 51,6 mg/cm3, und es gab eine Absorption von 62°/o im Kaninchenmuskel.
Beispiel 8 30 cm3 700/obiger Sorbit und 75,0 g Dextrin wurden zu 225 cm5 Wasser gegeben. Nach Auflösung dieser Bestandteile bei 600 C wurden 10,0 g Äpfelsäure zugesetzt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 22,5 cm3 einer Lösung von 50,0 g Natriumhydroxyd in 250 cms destilliertem Wasser zugesetzt. Dann wurde eine Lösung von 84,0 g Ferrichloridhexahydrat in 150 cm3 destilliertem Wasser in acht Anteilen zugegeben. Nach Zugabe jedes Anteiles wurde die Reaktionsmischung mit 23 cm3 Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Nach der achten Neutralisation wurde der pH-Wert auf 8,2 eingestellt. Es wurde 1/2 Stunde bei 600 C weitergerührt, die Lösung auf 300 C abgekühlt und auf 675 cm3 mit destilliertem Wasser verdünnt. Zu der verdünnten Lösung wurden 2700 cms 83-0/oiges Äthanol unter Rühren gegeben.
Nach einer Stunde wurde die Mutterlauge abgegossen und der erhaltene Niederschlag mit 150cm3 Äthanol derselben Konzentration wie die Mutterlauge gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde bei 600 C in 450 cm3 destilliertem Wasser mit 3,0 g Äpfelsäure aufgelöst, und der pH-Wert wurde auf 8,2 eingestellt. Nach 1/stundigem Rühren bei 600 C wurde die gebildete Lösung auf 300 C abgekühlt, filtriert und mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 750 cm3 verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit 3000 cm3 830/obigem Äthanol unter Rühren vermischt. Nach einer halben Stunde wurde die Mutterlauge abgegossen, der erhaltene Niederschlag zweimal mit 150 cms Äthanol derselben Konzentration wie die Mutterlauge und dreimal mit 150 cm3 unverdünntem Äthanol gewaschen und 12 Stunden im Vakuum bei 45 bis 500 C getrocknet. Der getrocknete Niederschlag hatte einen Eisengehalt von 15,20/0.
50,0 g des so erhaltenen trockenen Präparates wurden in Anteilen zu einer Lösung von 15 cm3 700/obigem Sorbit in 105 cm3 destilliertem Wasser bei 600 C unter Rühren zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei dieser Temperatur wurde die gebildete Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 150 cm3 verdünnt und filtriert. Nach 20minutigem Sterilisieren bei 1200 C in einem Autoklav hatte die jetzt für die Injektion fertige Lösung einen pH-Wert von 7,4 und einen Eisengehalt von 54,6 mg/cm3. Sie ergab eine Absorption von 69 O/o im Kaninchenmuskel.
Beispiel 9 Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden Injektionslösungen mit einem Eisengehalt von 50 mg/cm3 unter Verwendung einmal von Ferriammoniumsulfat und zum anderen von Ferrisulfat als Ferriverbindung zubereitet. Die Absorption im Kaninchenmuskel betrug 66°/o für das Präparat aus Ferriammoniumsulfat und 770/0 für das aus Ferrisulfat.
Beispiel 10 Wie im Beispiel 1 wurde eine Injektionslösung aus Ferrichlorid, Sorbit, Zitronensäure und Saccharose mit einem Eisengehalt von 57,3 mg pro Kubikzentimeter Lösung hergestellt. Diese ergab eine Absorption im Kaninchenmuskel von 890/o.
Beispiel 11 Wie im Beispiel 1 wurde eine Injektionslösung aus Ferrichlorid, Sorbit, Zitronensäure und Dextran mit einem Gehalt an reduzierenden Gruppen je Gramm entsprechend 275 mg Glucose zubereitet. Diese enthielt 50,1 mg Eisen je Kubikzentimeter Lösung und ergab eine Absorption im Kaninchenmuskel von 88 °/o.
Beispiel 12 Wie im Beispiel 1 wurde aus Ferrichlorid, Sorbit, Zitronensäure und Dextrin eine Injektionslösung mit 52,1 mg Eisen je Kubikzentimeter hergestellt. Jedoch wurde außer Sorbit eine weitere Menge Zitronensäure entsprechend 5 g je Liter Injektionslösung zugesetzt. Diese Injektionslösung ergab eine Absorption von 870/0 im Kaninchenmuskel.
Beispiel 13 Ein trockenes Präparat wurde durch Auflösung von 25 cm3 Oxypropylsorbit und 75,0 g Dextrin in 225 cm3 destilliertem Wasser hergestellt. Nach Auflösen dieser Bestandteile bei 600 C wurden 22,5 cm3 einer Lösung von 45,0 g Natriumhydroxyd in 225 cm3 destilliertem Wasser zugegeben. Dann wurden 84,0 g Ferrichloridhexahydrat, aufgelöst in 115 cm3 destilliertem Wasser, in acht Anteilen hinzugefügt. Nach jeder Teilmenge Ferriverbindung wurden 23 cm3 der Natronlauge zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe von Ferriverbindung und Natronlauge wurde der pH-Wert der Reaktion; mischung auf 8,15 eingestellt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten auf der Temperatur von 600 C gehalten, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit destilliertem Wasser auf 675 cm3 verdünnt. Nun wurden 2025 cm3 830/oiges Äthanol zugegeben. Nach Absetzen des Niederschlages wurde die Mutterlauge abgegossen. Der Niederschlag wurde mit 150 cm3 Alkohol derselben Konzentration wie die Mutterlauge behandelt und dann auf einer Nutsche getrocknet. Darauf wurde er bei 600 C unter Rühren in 450 cm3 destilliertem Wasser mit 3,0 g kristallisierter Zitronensäure aufgelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 8,2 eingestellt, und das Erwärmen wurde einige Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde dann auf 300 C abgekühlt, filtriert, mit destilliertem Wasser auf 675 cm3 verdünnt und noch einmal mit 2025 cm3 830/oigem Alkohol ausgefällt. Nach einer halben Stunde wurde die Mutterlauge abgetrennt und der Niederschlag zweimal mit 150 cm3 Alkohol derselben Konzentration wie die Mutterlauge und dreimal mit konzentriertem Alkohol gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde 15 Stunden im Vakuum bei einer Temperatur von 45 bis 500 C getrocknet. Ausbeute: 97,4 g eines Präparates mit einem Gesamteisengehalt von 15,3 °/o.
49 g des getrockneten Präparates wurden in Teilmengen zu einer Lösung von 12,5 ml Oxypropylsorbit in 105 cm3 destilliertem Wasser bei 600 C unter Rühren zugesetzt. Nach 20 Minuten wurde der pH-Wert der Lösung mit Natronlauge auf 8,2 ein- gestellt. Nach einer Stunde wurde die erhaltene Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit .destilliertem Wasser auf 150 cm3 verdünnt. Nach Filtrieren durch Filterpapier und ein steriles Filter wurde die Lösung in Ampullen abgefüllt, die 20 Minuten in einem Autoklav bei 1200 C sterilisiert wurden. Die Injektionslösung hatte einen Eisengehalt von 54,0 mg/cm3 und einen pH-Wert von 7,1.
Sie ergab eine Absorption von 840/0 im Kaninchenmuskel nach 7 Tagen.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung eines eisenhaltigen Präparates zur intramuskulären Injektion unter Verwendung von Ferrisalzlösungen, Oxycarbonsäuren und Hexiten, d a durch g e -kennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung eines Ferrisalzes bei einer Temperatur von 18 bis 1300 0 zu einer mindestens einen Hexit, ein Derivat oder Oxydationsprodukt hiervon und mindestens eine Oxycarbonsäure, wie Zitronensäure, Gluconsäure, Weinsäure oder Äpfelsäure, enthaltenden wäßrigen Lösung zusetzt und während des Zusetzens in der Lösung einen pH-Wert von 5 bis 10, besonders von 8,0 bis 8,4, aufrechterhält, den gebildeten Eisenkomplex mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, ausfällt und in Wasser oder einer wäßrigen Hexitlösung auflöst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines physiologisch unschädlichen, wasserlöslichen Dispersionsstabilisators, wie Dextrin oder einer niedermolekularen Dextranfraktion umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsmischung aus 2 bis 20 Gewichtsprozent Hexit bzw. ein Derivat oder Oxydationsprodukt hiervon, 1 bis 10 Gewichtsprozent Oxycarbonsäure und 5 bis 50, vorzugsweise 20 bis 40 Gewichtsprozent Dispersionsstabilisator besteht und die Ferriverbindung in einer Menge entsprechend insgesamt 1,0 bis 35 Mol Ferriverbindung je Mol Hexitbestandteil zugesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 50 bis 700 C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den ausgefällten Eisenkomplex entwässert und das so erhaltene trockene Präparat in einer auf 50 bis 700 C erwärmten Sorbitlösung auflöst, so daß die dabei erhaltene Lösung einen Eisengehalt von 6 bis 60 mg/cm3 Lösung erreicht, dann den pH-Wert auf 8,0 bis 8,4, vorzugsweise 8,2, einstellt, auf Umgebungstemperatur abkühlt, filtriert und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 1200 C etwa 20 Minuten lang sterilisiert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 862482; österreichische Patentschrift Nr. 166 052; Chemical Abstracts, 20, S. 3115 (1926); 44, Spalte5527g (1950).