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Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-5,6-dichlor-3ß,17,x-dihydroxypregnan-20-onen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16a-Alkyl-5,6-dichlor-3ß,17a-dihydroxypregnan-20-onen.
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Diese neuen Verbindungen lassen sich auf 16a-Alkyl-11,17a,21 - trihydroxy
- 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion-21-acylate weiterverarbeiten, die eine stark entzündungshemmende
Wirkung besitzen und sich namentlich für die Behandlung der Arthritis und verwandter
Krankheiten eignen, da sie wegen ihrer cortisonähnlichen Wirkung in äußerst geringen
Mengen verabfolgt werden können, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen weitestgehend
herabgesetzt werden.
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Als Ausgangssubstanz des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man
ein 3ß-Acyloxy-16a-alkyl-5,6-dichlorpregnan-20-on, welches durch die allgemeine
Formel
dargestellt wird, in der R eine Alkyl- und R' eine Acyloxygruppe bedeutet. Diese
Ausgangsverbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß man ein 3-Acyloxy-5(6),16-pregnadien-20-on
mit einem Alkylmagnesiumhalogenid, das erhaltene 16a-Alkyl-3ß-hydroxy-5(6)-pregnen-20-on
mit einem Acylanhydrid in Gegenwart von Pyridin zu dem entsprechenden 3ß-Acyloxy-16a-alkyl-5(6)-pregnen-20-on
und diese Verbindung mit Chlor umsetzt.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter
Weise ein 3ß-Acyloxy-16a-alkyl-5,6-dichlorpregnan-20-on mit einem Dialkyloxalat,
wie Dimethyloxalat oder Diäthyloxalat, umsetzt, das so erhaltene 16a-Alkyl-5,6-dichlor-3
- hydroxy - 20 - oxo - 21- alkoxyoxalyl - pregnan der Formel
(R hat die obige Bedeutung) mit einem Alkalihydroxyd behandelt, das so erhaltene
16a-Alkyl-5,6-dichlor-3-hydroxy-20-oxo-21-oxalyl-pregnan der
Formel |
O O |
11 11 |
CH2-C-C-OH |
C=O |
R |
HO |
Cl |
0 |
in der R die obige Bedeutung hat, mit Dinitrobenzolsulfonsäure
und einem Acylanhydrid behandelt. das so erhaltene 3ß,23-Diacyloxy-l6a-alkyl-5,6-dichlor-21-normethyl-17(20),22-choladieno-24(20)-lacton
der
Formel |
OAc |
HC=C@ |
C=O |
C -O1/ |
--- R |
R' |
Cl |
C1 |
in der R und R' die obige Bedeutung haben. mit einer Persäure, wie Perbenzoesäure,
umsetzt und das so erhaltene 38,23-Diacyloxy-16a-alkyl-5,6-dichlor-21-normethyl-17(20)-oxido-22-cholan-24(20)-lacton
der Formei OAc |
@C=O |
C-01/ |
'O |
--- R |
- R, |
C1 |
Cl. |
in der R und R' die obige Bedeutung haben. mit einer Base umsetzt unter Bildung
des gewünschten 16a - Alkyl - 5,6 - dichlor - 3ß, 17a - dihydroxypregnan-
20-ons der Formel |
CHs |
C=O |
OH |
---R |
HO |
C1 |
CI |
in der R die obige Bedeutung hat.
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In den oben dargestellten Formeln steht R für eine Alkylgruppe, insbesondere
eine niedere Alkylgrüppe, wie Methyl, Äthyl oder Propyl. R' steht für eine Acyloxygruppe,
z. B. für die Benzoyloxygruppe oder niedere Alkanoyloxygruppen, wie die Acetoxy-
oder Propionoxygruppe.
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Das erfindungsgemäße Verfahren dient der Einführung einer 17a-ständigen
Hydroxygruppe in bestimmte 16a - Alkyl - 20- ketosteroide. Wenn eine 17a-ständige
Hydroxygruppe in ein 16-Desmethyl-17-desoxy-20-ketosteroid eingeführt werden soll,
wird nach einem der bekannten Verfahren ein Enolacylat in 20-Stellung gebildet;
dabei entsteht gleichzeitig eine Doppelbindung in 17(20)-Stellung, die mit einer
Persäure behandelt wird, um die entsprechende 17(20)-Oxidöverbindung zu bilden,
die dann mit einer Base zu der gewünschten 17a-Hydroxy-20-ketoverbindung umgesetzt
wird. Da für diese Arbeitsweise ein Ausgangssteroid mit einer 5(6)-ständigen Doppelbindung
bevorzugt ist, ist es notwendig, diese Doppelbindung vorher durch 5(6)-Dihalogenierung
zu schützen.
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Wenn nun; wie vorliegend, die Aufgabe besteht, eine 17a-ständige Hydroxygruppe
in ein I6a-Alkylsteroid einzuführen, so ist die übliche 20-Enolacylierung durch
die 16-ständige Alkylgruppe sterisch gehindert. Die 5(6)-Dichlor-20-keto-Ausgangsverbindung
müßte lange erhitzt werden, um das A17(20)-20-Enolacylat zu liefern. Hierbei würde
Chlor in 5- und 6-Stellung in erheblicher Menge abgespalten. Mithin ist diese bekannte
Arbeitsweise zur Einführung einer 17a-ständigen Hydroxygruppe nicht auf 16-Alkylsteroide
anwendbar. Es bestand daher auch ein Vorurteil gegen eine Übertragung der aus den
USA.-Patentschriften 2 740 782 und 2 740 783 bekannten Methode zur Einführung einer
17a-ständigen Hydroxygruppe auf die verfahrensgemäß eingesetzten 16a-alkylierten
Ausgangssteroide.
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Dberraschenderweise wurde jedoch gefunden, daB nach dieser Methode,
wenn zuerst eine 21-Alkoxyoxalylverbindung gebildet wird, daraus leicht ein Enollacton
mit einer 17(20)-ständigen Doppelbindung dargestellt werden kann, welches alsdann
nach Behandlung mit einer Persäure und einer Base das gewünschte 17a-hydroxylierte
16a-Alkyl-20-keton in guter Ausbeute liefert.
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Beispiel a) 5,6-Dichlor-3-hydroxy-16a-methyl-20-oxo-21-äthoxyoxalyl-pregnan
Natriummethylat wurde durch Zusatz von 35 ml Methanol zu 3,18 g reinem Natrium in
einem Rundkolben von 250 ml hergestellt. Nach Zusatz von 100 ml trockenem Toluol
wurde das Gemisch langsam destilliert. bis der Siedepunkt des Destillates 110°C
betrug. Diäthyloxalat (24,6 g) wurden danach langsam in die abgekühlte Lösung von
Natriummethylat eingetragen, wobei die Temperatur auf 20 bis 25'C gehalten wurde.
Danach wurden 11 .8 g 3ß-Acetoxy-5,6-dichlor-16a-methylpregnan-20-on eingetragen
und die gelbe Lösung 18 Stunden gerührt.
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Das Gemisch wurde langsam unter Rühren in 250 ml Äther-Petroläther
(1 : 1) eingetragen, um das 5,6-Dichlor-3ß-hydroxy-16a-methyl-20-oxo-21-äthoxyoxalyl-pregnan
auszufällen. Danach wurden 100m1 Äthanol zugesetzt; das Gemisch wurde mittels 2.5n-Salzsäure
angesäuert. 250.m1 Wasser und 250m1 Benzol wurden in dieses Gemisch eingetragen
und das Ganze 10 Minuten gerührt. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und mit Wasser
neutral gewaschen. getrocknet und im .Vakuum konzentriert. Das 5;6-Dichlor-38-hydroxy-16a-methyl-20-oxo-2l-äthoxyoxalyl-pregnan
wurde in einer Menge von 16,3 g erhalten;. UV: Am" = 2920; E°/0 = 135.
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b) 5,6-Dichlor-313-hydroxy-16a-methylr 20-oxo-21-oxalyl-pregnan In
16.3 g 5,6-Dichlor-3ß-hydroxy-16a-methyl-20-oxo-21-äthoxyoxalyl-pregnan wurden 250m1
Mefhanol und dann während 20 Minuten 250 ml
einer 0,5 n-Natriumhydroxydlösung
eingetragen. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt, dann rasch auf 70°C erhitzt und
5 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Die klare Lösung wurde schnell auf 25°C
abgekühlt und mit 2,5 n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde gründlich mit
Wasser gewaschen. Das rohe 5,6-Dichlor-3ß-hydroxy-16a-methyl-20-oxo-21-oxalyl-pregnan
wurde in 100 ml Acetonitril aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet. Produkt: 10,02
g; F.= 209 bis 211°C, UV: Ä.az = 2910, EO/o = 208.
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c) 3ß,23-Diacetoxy-5,6-dichlor-16a-methyl-21-normethyl-17(20),22-choladien-24(20)-lacton
Essigsäureanhydrid (82m1) wurde in 10g 5,6-Dichlor-3ß-hydroxy-16a-methyl-20-oxo-21-oxalylpregnan
eingetragen und die so erhaltene Suspension mit 300 mg Dinitrobenzolsulfonsäure
versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit 300 mg Kaliumacetat versetzt
und die Lösung im Vakuum unterhalb von 50°C zur Trockne eingedampft. Das 3ß,23 -
Diacetoxy - 5,6 - dichlor -16a - methyl - 21- normethyl-17(20),22-choladien-24(20)-lacton
wurde in 250m1 Benzol gelöst und nacheinander mit zwei Portionen von 100 ml kalter
2,5 n-Natriumhydroxydlösung und zwei Portionen 100 ccm Wasser gewaschen. Die Benzollösung
wurde getrocknet und ergab beim Konzentrieren zur Trockne ein orangerotes Öl, welches
beim Verreiben mit Äthanol leichte gelbbraune Kristalle bildet. Das 3P.23-Diacetoxy
- 5,6 - dichlor - 16a - methyl - 21 - normethyl-17(20),22-choladien-24(20)-lacton
wog 8.6 g. UV ).m", = 2990. Eo/o = 423. d) 3ß,23-Doacetoxy-5,6-dichlor-16a-methyl-21-normethyl-17(20)-oxido-22-choleno-24(20)-lacton
8,61 g 3ß,23-Diacetoxy-5,6-dichlor-16a-methyl-21-normethyl-17(20),22-choladien-24(20)-lacton
wurden in 82m1 0,55molarer Perbenzoesäure in Benzol gelöst. Die Lösung blieb bei
Zimmertemperatur 5 Tage stehen, wurde dann nacheinander mit 5°joiger Natriumbisulfitlösung,
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, getrocknet und zur Trockne zu einem 101 konzentriert, welches
bei Zusatz von 50 ml Petroläther auskristallisierte. Durch Filtrieren wurden 8,68
g 3ß,23-Diacetoxy-5,6-dichlor-16a-methyl-21-normethyl-17(20)-oxido-22-cholen=24(20)-lacton
erhalten. UV: @.maz = 2280; Eo/o = 194. e) 16a-Methyl-5,6-dichlor-3ß,17a-dihydroxypregnan-20-on
Eine Lösung von 0,5g 3ß,23-Diacetoxy-5,6-dichlor-16a-methyl-21-normethyl-17(20)-oxido-22-cholen-24(20)-lacton
in 6 ml Tetrahydrofuran und 20 ml 2,5 n-Natriumhydroxydlösung wurde 20 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt und mit Wasser
versetzt; 16a-Methyl-5.6-dichlor-3ß,17a-dihydroxy-pregnan-20-on fiel aus. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und der Filterkuchen in Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wurde
mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Beim Konzentrieren der Äthylacetatlösung
fielen 300 mg 16a-Methyl-5,6-dichlor-3ß,17a-dihydroxy-pregnan-20-on an. F. = 203
bis 209'C (unter Zersetzung). Durch Umkristallisieren aus Methanol wurde
der Schmelzpunkt auf 215 bis 216'C (unter Zersetzung) erhöht.
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Die Ausgangsverbindung, nämlich 3ß-Acetoxy-5,6-dichlor-16a-methylpregnan-20-on,kann
folgendermaßen hergestellt werden: Chlor läßt man langsam in 40 ml Benzol, welches
0.21 ml Pyridin enthält, perlen. Gleichzeitig wird eine Lösung von 6,0 g 3ß-Acetoxy-16a-methyl-5(6)-pregnen-20-on
in 0,40 ml von 0,21 ml Pyridin enthaltendem Benzol in die benzolische Chlorlösung
eingetragen. Die Zuführungsgeschwindigkeit des Steroids wird so eingestellt, daß
Chlor in geringem Uberschuß vorhanden ist. Der Steroidzusatz dauert 25 Minuten.
Das Reaktionsgemisch wird in eine 5o/oige Natriumthiosulfatlösung zur Zersetzung
des überschüssigen Chlors eingetragen. Die Benzollösung wird mit 5o/oiger Salzsäure,
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete Benzollösung wird
zur Trockne eingedampft und der Rückstand in heißem Aceton gelöst, mit Kohle behandelt
und filtriert. Das Filtrat wird auf dem Dampfbad bis zur beginnenden Kristallisation
eingedampft. Das gekühlte Gemisch ergibt nach der Filtration 3ß-Acetoxy-5,6-dichlor-16a-methyl-pregnan-20-on.
F. = 195 bis 198°C.