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Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydropteridinen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydropteridinen der allgemeinen
Formel
in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, R3 eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe
oder eine Aminogruppe und R4 eine Phenylgruppe bedeuten und die in den Resten R1,
R2, R3 enthaltenen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen, und von deren
Salzen.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine überraschend
hohe pharmakodynamische Aktivität und wirken insbesondere diuretisch oder hypotensiv.
Verbindungen, in denen von den Substituenten R1 und R2 der eine ein Wasserstoffatom
und der andere eine Methylgruppe ist, haben bei der Verabreichung an Warmblüter
eine sehr hohe diuretische Aktivität. Weiterhin sind die erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit ähnlicher
Aktivität und als Farbstoffzwischenprodukte geeignet.
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Im Gegensatz zu den entsprechenden ungesättigten Pteridinen sind
die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in vielen üblichen Lösungsmitteln
leicht löslich und bilden wasserlösliche Salze mit Säuren.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 5,6,7,8-Tetrahydropteridine
ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pteridin der allgemeinen Formel
in Gegenwart von Raneynickel bei Raumtemperatur bei einem Druck von etwa 3,5 kg/cm2
und in Anwesenheit von Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel katalytisch hydriert
und- gegebenenfalls an-
schließend die erhaltene 5,6,7,8-Tetrahydropteridinverbmdung
durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
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Die erhaltenen Basen können in einem geeigneten Lösungsmittel, wie
Diäthyläther oder Äthylacetat, mit überschüssiger Säure in Salze übergeführt werden.
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Geeignete Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Citronensäure,
Mandelsäure und 2,2'-Dihydroxy-1,1 '-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure.
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Gewöhnlich entstehen bei der Umsetzung der Säuren mit den 5,6,7,8-Tetrahydropteridinen
einbasische Salze. Einige der Salze können infolge ihrer hohen Löslichkeit in Wasser
parenteral verabreicht werden.
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Es sind bereits Verfahren zur Herstellung von 5,6,7,8-Tetrahydropteridinen
bekannt. In den deutschen Patentschriften 889 299 und 904289 werden hydrierte Verbindungen
mit dem Formylpteroinsäurekern mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin als Katalysator
hydriert. Die zur Reduktion eingesetzten Pteridine weisen jedoch völlig andere Substituenten
auf als die im vorliegenden Verfahren eingesetzten Verbindungen.
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In einer Arbeit von M.Viscontini und H. R. W e i 1 e n m a n n (Helvetica
Chimica Acta, 41 [1958], S. 2170 bis 2177) wird über die chemischen Eigenschaften
des 2-Amino-6-hydroxypteridins berichtet. Diese Verbindung wurde in alkalischer
Lösung mit Platin als Katalysator zum entsprechenden Tetrahydropteridin hydriert.
Die hydrierte Verbindung ist außerordentlich unbeständig und erleidet an der Luft
eine sofortige Rückoxydation unter Bildung von komplizierten Zwischenprodukten und
roten Harzen. Die katalytische Hydrierung von 2-Acetylamino-6-hydroxypteridin verläuft
anders. Mit Platin und Wasserstoff in Eisessig ist die Reduktion nach Aufnahme von
einer Molekel Wasserstoff beendet, während in Äthanol als Lösungsmittel 2 Mol Wasserstoff
aufgenommen werden. Sowohl die Dihydro- als auch die Tetrahydroverbindungen sind
außerordentlich unbeständig und entweder nicht oder nur schwer zu isolieren. Diese
Befunde zeigen, daß sich bei der katalytischen Hydrierung von Pteridinverbindungen
keine sicheren Voraussagen über den Reaktionsverlauf und das chemische Verhalten
der entstandenen Produkte machen lassen. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen
sich dagegen überraschenderweise stabile, vorzüglich kristallisierende 5,6,7,8-Tetrahydropteridine
herstellen.
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Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Pteridine werden durch Umsetzung
von 2,4-disubstituierten 5,6-Diaminopyrimidinen mit einem a-Ketoaldehyd und gewöhnlich
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Natrium- oder Kaliumacetatpuffer, in
einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, einem niedrigmolekularen
Alkohol oder deren Gemischen, hergestellt. Das 5,6-Diaminopyrimidin kann durch Reduktion
des entsprechenden 5-Nitroso-6-aminopyrimidins erhalten werden.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 Zwei Ansätze von jeweils 9,3 g (0,039 Mol) 4-Amino-7-methyl-2-phenylpteridin
in 250 ml Äthanol werden mit etwa 10 g Raneynickel versetzt und 36 Stunden bei Raumtemperatur
und einem Druck von 3,5 kg/cm2 hydriert. Die vereinigten Reaktionsgemische werden
filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter
Essigsäure aufgenommen. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die Lösung mit 270/obiger
Ammoniaklösung versetzt. Es scheidet sich 4-Amino-7- methyl -2- phenyl - 5,6,7,8
- tetrahydropteridin in Form weißer Kristalle ab, das nach Umkristallisation aus
Äthanol bei 172 bis 174"C schmilzt; Ausbeute: 9,0 g.
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Der benötigte Ausgangsstoff wurde auf folgende Weise hergestellt:
Eine Lösung von 30,2 g (0,15 Mol) 2-Phenyl-4,5,6-triaminopyrimidin in 500 ml Äthanol
wird mit 21,6 g (0,3 Mol) Brenztraubensäurealdehyd (72 g einer 300/eigen Lösung)
und hierauf mit einer Lösung von 29,4 g (0,3 Mol) Kaliumacetat und 34 ml (0,6 Mol)
Essigsäure in 100 mol Wasser versetzt. Es scheiden sich bald gelbe Kristalle ab.
Die Kristalle werden abgetrennt und durch Behandlung mit Säure, Aktivkohle und Alkali
gereinigt. Das 4-Amino-7-methyl-2-phenylpteridin schmilzt bei 269 bis 271"C (Zersetzung).
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Beispiel 2 Zwei Ansätze von 7,3 g (0,033 Mol) 4-Amino-2-phenylpteridin
in 250 ml Äthanol werden mit etwa 7,5 g Raneynickel versetzt und 5 bis 6 Stunden
bei Raumtemperatur und einem Druck von 3,5 kg/cm2 hydriert. Die vereinigten Reaktionsgemische
werden filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in verdünnter
Essigsäure aufgenommen und die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt.
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Man erhält 4-Amino-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydropteridin. Die Verbindung
kristallisiert aus Äthylacetat in farblosen Nadeln, die bei 170 bis 172"C schmelzen;
Ausbeute: 5,5 g.
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Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Eine
Lösung von 44 g (0,27 Mol) Glyoxalbisulfit in 300 ml Wasser wird zu 25 g (0,125
Mol) 2-Phenyl-4,5,6-triaminopyrimidin in 525 ml Wasser gegeben.
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Das Gemisch wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, anschließend werden
die orangefarbenen Kristalle abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert.
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Man erhält 4-Amino-2-phenylpteridin in Form orangefarbener Nadeln;
F. 239 bis 240"C.
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Beispiel 3 2,6 g 4-Amino-2-phenyl-6,7-dimethylpteridin werden, in
200 ml Äthanol gelöst, in Gegenwart von etwa 2,5 g Raneynickel bei Raumtemperatur
und einem Druck von 3,5 kg/cm2 16 Stunden hydriert.
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Nach dem wie in den vorhergehenden Beispielen vorgenommenen Aufarbeiten
des Reaktionsgemisches wird die Base in trockenem Äther aufgenommen und Chlorwasserstoffgas
eingeleitet. Man erhält 4-Amino-6,7- dimethyl -2- phenyl 5,6,7,8- tetrahydropteridinhydrochlorid
in Form gelber Prismen; F. 175 bis 180"C. Ausbeute 1,2 g.
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Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Ein
Gemisch von 36 g Essigsäure und 29,4 g Natriumacetat in 100 ml Wasser wird zu 30,2
g 2-Phenyl-4,5,6-triaminopyrimidin in 500 ml Äthanol und 86 g Dimethylglyoxal in
50 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das 4-Amino-2-phenyl-6,7-dimethylpteridin
abgetrennt, gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.