DE1192368B

DE1192368B - Verfahren zur Herstellung eines schwerloeslichen Derivates des Kallikrein-Inaktivators

Info

Publication number: DE1192368B
Application number: DEF39382A
Authority: DE
Inventors: Dr Fritz Schultz
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1963-04-02
Filing date: 1963-04-02
Publication date: 1965-05-06

Description

Verfahren zur Herstellung eines schwerlöslichere Derivates des Kallikrein-Inaktivators Gegenstand des deutschen Patentes 1146 616 ist ein Verfahren zur Herstellung eines schwerlöslichere Derivates des Kallikrein-Inaktivators, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kallikrein-Inaktivator mit Metaphosphorsäure umsetzt.
Es wurde nun gefunden, daß man ein schwerlösliches Derivat des Kallikrein-Inaktivators auch dann erhält, wenn man den Kallikrein-Inaktivator mit wasserlöslichen Salzen der Metaphosphorsäure unter Vermeidung eines Überschusses des Fällungsmittels umsetzt: Dies war insofern überraschend, als bisher angenommen wurden, daß sich bei der Umsetzung des Kallikrein-Inaktivators mit wasserlöslichen Salzen der Metaphosphorsäure kein Niederschlag bildet. Es hat sich nun jedoch gezeigt, daß ein solcher Niederschlag dann auftritt, wenn ein Überschuß des Fällungsmittels vermieden wird.
Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Salze sind vor allem die Alkali- und Ammoniumsalze. Die erfindungsgemäße Fällung findet auch in eiweißfreien Lösungen des Kallikrein-Inaktivators statt, z. B. in solchen, die zuvor mit Sulfosalicylsäure oder Trichloressigsäure quantitativ enteißt wurden. Daraus geht hervor, daß es sich bei der erfindungsgemäßen Maßnahme nicht um eine Eiweißfällung handelt. Vielmehr gibt das erfindungsgemäße Verfahren die Möglichkeit, ein eiweißfreies, schwerlösliches Derivat des Kallikrein-Inaktivators zu gewinnen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der Kallikrein-Inaktivator in schwerlöslicher Form abgeschieden.
Das Erzeugnis des erfindungsgemäßen Verfahrens zeigt bei der Anwendung in vivo eine Depotwirkung. Es ist nicht toxisch, ausgesprochen gewebefreundlich und daher für die therapeutische Anwendung, auch für Injektionen gut geeignet. Beispiel l 1,080g Kallikrein-Inaktivator = 2 Millionen KIE vom Reinheitsgrad 0,54 y/KIE wurden in 40 ccm aqua redest. gelöst und mit 1,3 ccm einer 10%igen Natriummetaphosphatlösung, die mit Natronlauge auf einen pH von 11,0 eingestellt wurde, gefällt. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, mit 10 ccm aqua redest. gewaschen und wiederum zentrifugiert. Der Niederschlag enthält 88 0/" des eingesetzten Wirkstoffes. Beispiel 2 360 mg Kallikrein-Inaktivator = 2 Millionen KIE vom Reinheitsgrad 0,18 y/KIE wurden in 20 ccm aqua redest. gelöst und mit 4,0 ccm einer 1%igen wäßrigen Natriumhexametaphosphatlösung gefällt. Der pH-Wert des Fällungsmittels betrug 5,9.
Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt. Der pH-Wert der Restlösung betrug 6,75. Der Niederschlag enthielt 750/0 des eingesetzten Wirkstoffes. Beispiel 3 360 mg Kallikrein-Inaktivator = 2 Millionen KIE vom Reinheitsgrad 0,18 y/KIE wurden in 20 cem aqua redest. gelöst und mit 1,0 ccm einer l%igen Natriumhexametaphosphatlösung versetzt, deren pH-Wert vorher mit Natronlauge auf 13,0 eingestellt worden war. Der Niederschlag wurde abgetrennt durch Zentrifugieren. Der pH-Wert der Restlösung betrug 10,3.
Der Niederschlag enthielt 670/, des eingesetzten Wirkstoffes.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung eines schwerlöslichere Derivates des Kallikrein-Inaktivators, d a d u r c h gekennzeichnet, daßmandenKallikrein-Inaktivator mit wasserlöslichen Salzen der Metaphosphorsäure unter Vermeidung eines Überschusses des Fällungsmittels umsetzt.