DE1181228B - Verfahren zur Herstellung von Rifamycin O und seinem Monoacetylderivat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Rifamycin O und seinem Monoacetylderivat

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DE1181228B
DE1181228B DEL42581A DEL0042581A DE1181228B DE 1181228 B DE1181228 B DE 1181228B DE L42581 A DEL42581 A DE L42581A DE L0042581 A DEL0042581 A DE L0042581A DE 1181228 B DE1181228 B DE 1181228B
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DE
Germany
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rifamycin
water
preparation
monoacetyl derivative
monoacetyl
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Pending
Application number
DEL42581A
Other languages
English (en)
Inventor
Piero Sensi
Maria Teresa Timbal
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Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Lepetit SpA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4SeTVW PATENTAMT
Internat. KL: C 07 g
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ρ-15
Nummer: 1181228
Aktenzeichen: L 42581IV d /12 ρ
Anmeldetag: 6. August 1960
Auslegetag: 12. November 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Rifamycin O. Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren ist Rifamycin B, das durch Züchtung von Str. mediterranei in Gegenwart von Barbituraten erhalten wird.
Rifamycin B ist in kristalliner Form längere Zeit beständig, lagert sich jedoch, wenn es als solches oder in Form seiner Salze in Wasser gelöst oder an der Luft gelagert wird, um. Es ist bekannt, daß sich manche Antibiotika, wenn sie in Wasser gelöst oder suspendiert werden, rasch unter Bildung von Stoffen zersetzen, die kein praktisches Interesse besitzen. Dies trifft jedoch für das Rifamycin B nicht zu, das sich in weitere antibiotische Stoffe mit höherer Wirksamkeit als Rifamycin B umwandelt. Obwohl der Reaktionsmechanismus dieser Umwandlung nicht vollständig geklärt ist, nimmt man an, daß er in einer von der atmosphärischen Luft verursachten Oxydation besteht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Rifamycin O und seinem Monoacetylderivat ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man eine neutrale Lösung von Rifamycin B in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem niedrigen aliphatischen Alkohol mit Wasserstoffperoxyd, mit Persäuren bzw. deren Salzen oder mit salpetriger Säure oxydiert und gegebenenfalls das erhaltene Rifamycin O mit Essigsäureanhydrid in Pyridin behandelt.
Das Rifamycin O fällt dann aus, sobald wäßrige Mineralsäurelösung zugesetzt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und getrocknet.
Rifamycin O ist eine hellgelbe kristalline Substanz, die sich bei 160° C zersetzt und nicht unter 3000C schmilzt. [<x]£° = 71,5° (c = 1 in Dioxari). Es ist in Wasser und verdünnten Mineralsäuren unlöslich. In Alkalihydroxyden löst es sich allmählich mit stark rotvioletter Farbe. In Methanol, Äthanol und Äthylacetat ist es nur wenig, in Aceton dagegen ziemlich gut löslich. Rifamycin O ergibt positive Ferrichlorid-, Fehling- und Tollens-Reaktionen. Es reagiert schwach sauer. Die potentiometrische Bestimmung in wäßrigem Methanol ergab zwei schwach saure Gruppen (pK21/2, 7,7; pK21/2, 10,75).
Das UV-Absorptionsspektrum von Rifamycin O in Methanol zeigt Maxima bei 226 ηιμ (E}fm = 365), 273 ηιμ (E}*„ =440) und 370 ηιμ (EiL =60) (vgl. Abb. 1).
Das IR-Absorptionsspektrum zeigt die folgenden Maxima: 3380, 3100, 2925 (Mineralöl), 2850 (Mineralöl), 1822, 1728, 1682, 1660, 1635, 1605, 1513, 1465 (Mineralöl), 1418, 1382 (Mineralöl), 1347, 1310, 1257, 1212, 1187, 1174, 1137, 1120, 1100, 1084, 1072, 1025, Verfahren zur Herstellung von Rifamycin O und seinem Monoacetylderivat
Anmelder:
Lepetit S. p. A., Mailand (Italien)
Vertreter:
Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff, Rechtsanwälte,
Frankfurt/M.- Höchst, Antoniterstr. 36
Als Erfinder benannt:
Piero Sensi,
Maria Teresa Timbal, Mailand (Italien)
Beanspruchte Priorität:
ao Großbritannien vom 7. August 1959 (27114) ■
980, 952, 925, 910, 896, 846, 820, 793, 783, 757, 725 und 680cm-1 (vgl. Abb. 2).
Das Maximum bei 1822 cm"1 ist charakteristisch,
und sein allmähliches Verschwinden kann als Grad der Umwandlung von Rifamycin O in Rifamycin S betrachtet werden.
Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
C 62,53%, H 6,64%, N 1,74%, 0 29,37%, OCHS 4,23%, COCH3 5,59%· Daraus konnte die folgende Bruttoformel abgeleitet werden:
C39H4^
Die hohe antibakterielle Wirksamkeit des Rifamycins O geht aus der folgenden Tabelle hervor. Die Zahlen geben die kleinste hemmende Konzentration in y/ccm gegen eine Reihe pathogener Organismen an.
Micrococcus aureus 0,025
Streptococcus faecalis 0,5
Streptococcus hemolyticus 0,025
Bacillus subtilis 2,5
Proteus vulgaris > 100
Escherichia coli > 100
Pseudomonas aeruginosa > 100
Klebsieila pneumoniae > 100
Mycobacterium tuberculosis H 37 Rv 0,05
so Zur Bekämpfung des Micrococcus aureus ist von Erythromycin die 12fache Menge, d. h. 0,31 y/ccm, erforderlich. Gegen Mycobacterium tuberculosis
H 37 Rv zeigt das bekannte Antibiotikum überhaupt keine Wirkung. :
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
Einer Lösung von 10 g Rifamycin B in 2000 ecm Methanol werden 3000 ecm Wasser und 100 ecm einer 40%igen Wasserstoffsuperoxydlösung zugesetzt. Nach 30minütigem Erwärmen auf 45 bis 50°C wird die Mischung auf 0°C abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt und im Vakuum bei 40° C getrocknet. Ausbeute: 6,5 g Rifamycin O. Seine Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin ergibt ein Monoacetylderivat vom Schmelzpunkt 203 bis 2050C.
Beispiel 2
Einer Lösung von 10 g Rifamycin B in 2000 ecm Methanol wird zuerst eine Lösung von 50 g Natriumnitrit in 250 ecm Wasser und dann die stöchiometrische Menge 10%ige Salzsäure zugesetzt, bis die Reaktion schwach sauer ist (pH-Wert etwa 4,0). Während des Säurezusatzes fällt das Rifamycin O aus. Nach Kühlung auf 00C wird der Niederschlag gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 9 g Rifamycin O. Durch Umkristallisation aus Methanol werden 8,5 g reines Rifamycin O erhalten.
Beispiel 3
In 91 Wasser werden 735 g Na2HPO4 · 12H2O gelöst und unter Rühren 400 g Rifamycin B zugegeben.
Man rührt so lange, bis eine klare Lösung erhalten ist, und gibt dann unter Rühren 168 g Natriumperoxydisulfat (Na2S2O8) zu. Das Gemisch wird auf 3 ± I0C gekühlt und 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit
ίο Wasser gewaschen und im Vakuum bei 30 bis 35°C getrocknet. Man erhält 380 g Rifamycin O.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Rifamycin O und seinem Monoacetylderivat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine neutrale Lösung von Rifamycin B in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem niedrigen aliphatischen
    so Alkohol mit Wasserstoffperoxyd, mit Persäuren bzw. deren Salzen oder mit salpetriger Säure oxydiert und gegebenenfalls das erhaltene Rifamycin O mit Essigsäureanhydrid in Pyridin behandelt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    B. H e 1 w i g, »Moderne Arzneimittel«, 1956, S. 177 bis 178.
    Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
    409 727/440 11.64 θ Bundesdruckerei Berlin
DEL42581A 1959-08-07 1960-08-06 Verfahren zur Herstellung von Rifamycin O und seinem Monoacetylderivat Pending DE1181228B (de)

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US3301753A (en) 1967-01-31
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