DE1176144B - Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins und deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins und deren SalzenInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. KL: C87d
Deutsche Kl.: 12 ρ-2
Nummer: 1176144
Aktenzeichen: P 22513IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 1. April 1959
Auslegetag: 20. August 1964
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins
der allgemeinen Formel
O —OCR
in der R einen niederen Alkylrest, Ri einen niederen
Alkyl-, Alkenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet und R2, R3, R4 und R5 Wasserstoffatome
oder niedere Alkylreste bedeuten, und deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich
bekannter Weise 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidine der allgemeinen Formel
OH
oder deren reaktionsfähige Derivate mit niederen gesättigten einbasischen Carbonsäuren oder deren
reaktionsfähigen Derivaten umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder
organischen Säuren behandelt.
Die niederen Alkyl- oder Alkenylreste enthalten vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome.
Die für dieses Verfahren geeigneten Ausgangsmaterialien kann man herstellen, indem man in ein
3-Pyrrolidon eine Phenylgruppe einführt. Dies geschieht am besten mit Hilfe einer reaktionsfähigen
Phenylmetallverbindung, z. B. Phenyllithium, in Abwesenheit
von Wasser in einem Lösungsmittel, z. B. Äther oder Benzol, bei etwa —20 bis +750C und
anschließendem Zersetzen des Reaktionsproduktes mit Wasser oder wäßrigen Lösungen, z. B. einer
Ammoniumchloridlösung.
Verfahren zur Herstellung von Estern des
3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins und deren Salzen
3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins und deren Salzen
Anmelder:
Parke, Davis & Company,
Detroit, Midi. (V. St. A.)
Vertreten
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, DipL-Ing. G.Puls und
DipL-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
DipL-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Als Erfinder benannt:
John Frederick Cavalla,
Isleworth, Middlesex,
John DavoH,
Shepperton, Middlesex (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 2. April 1958 (10 617),
vom 3. März 1959
Großbritannien vom 2. April 1958 (10 617),
vom 3. März 1959
Als reaktionsfähige Derivate der niederen gesättigten einbasischen Carbonsäuren verwendet man z. B.
Halogenide oder Anhydride, wie Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, Propionsäureanhydrid
und Butyrylbromid. Gegebenenfalls kann man die Acylierung in Gegenwart einer starken Base, z. B.
von Triäthylamin, durchführen. Als reaktionsfähige Derivate der S-PhenyM-hydroxypyrrolidine verwendet
man z. B. ein Säureadditionssalz oder die Lithiumverbindung, die man durch Umsetzung von Phenyl-lithium
und dem 3-Pyrrolidon ohne nachfolgende Hydrolyse erhält. In diesem Fall braucht man das
3-Hydroxypyrrolidin nicht zu isolieren, da es direkt zur Veresterung verwendet werden kann.
Beispiele der Säureadditionssalze der freien Basen sind Mineralsäuresalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid,
Sulfat und Phosphat, die Salze organischer Säuren, wie das Acetat, Benzoat, Tartrat,
Maleat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat und Citrat,
und Salze mit anderen starken Säuren, z. B. das Sulfamat.
409 657/454
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 3-Phenyl-3-hydropyrrolidine
können in asymmetrischen Formen vorliegen, das erfindungsgemäße Verfahren ist auf die razemischen wie auf die optisch aktiven
Formen anwendbar. Optisch aktive Endprodukte werden aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien
erhalten.
Die Verfahrensprodukte sind analgetisch wirksam und werden als Zwischenprodukte für die Herstellung
von Produkten mit analgetischer Wirksamkeit verwendet. Die Verfahrensprodukte lindern starke
Schmerzen, ohne Nebenreaktionen zu erzeugen, wie sie bei Analgetika auf Basis der Alkaloide auftreten.
Besonders bevorzugt sind Acylverbindungen von 1 - Alkyl - 2 - methyl - 3 - phenyl - 3 - hydroxypyrrolidinen
mit niederen Alkylgruppen und ihre Säureadditionssalze.
Die analgetische Wirkung des verfahrensgemäß erhaltenen 1^-DimethyW-phenyl-S-propionyloxypyrrolidins
sowie seine Toxizität wurden mit dem bekannten Analgeticum I-Methyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester
bei oraler Verabreichung an Meerschweinchen sowie an Ratten und durch Bestimmung
der Toxizität in oralen Versuchen an Ratten verglichen.
Die analgetische oder schmerzblockierende Wirkung wird bei Meerschweinchen gemessen durch
Bestimmung der Menge strahlender Wärme, die erforderlich ist, um ein Hautzucken nach Verabreichung
der Testverbindung hervorzurufen.
Die analgetische oder schmerzblockierende Wirkung bei Ratten wird gemessen durch Bestimmung
des mechanischen Drucks auf dem Schwanz, der erforderlich ist, um ein Quietschen nach Verabreichung
der Verbindung hervorzurufen. Die Toxizität bei Ratten wird durch Bestimmung einer einzelnen
lethalwirkenden Dosis gemessen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
Verbindung
1 -MethyI-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureäthylester
l,2-DimethyI-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin
..
Schmerzwirkung bei
orater Verabreichung
orater Verabreichung
Spitzenwirkung
Meerschweinchen Ratten
Meerschweinchen Ratten
1,0
1,33
1,0
2,4
Toxizität an Ratten
mittlere oral
gegebene
letale Dosis
349 mg/kg 620 mg/kg
Man gibt unter Rühren 200 ecm frischdestilliertes Propionylchlorid zu 99 J ξ l,2-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin
in 1 1 trockenen Äther. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen und destilliert dann das überschüssige Propionylchlorid und den
Äther ab. Man löst den Rückstand in Wasser, behandelt das Gemisch mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung
und zieht dann fünfmal mit je 150 ecm Äther aus. Den Ätherextrakt trocknet man, dampft ihn
ein und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei man das l^-Dimethyl-S-phenyl-O-propionyloxypyrrolidin
erhält, Kp.i,5 117 bis 1300C; nf = 1,5145.
Ausbeute 93%.
Das Hydrochlorid von 1 ^-Dimethyl-S-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin
wird erhalten, indem man die Base in Äther löst und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt. Das feste Hydrochlorid
wird durch Umkristallisation aus Äthynol-Äther-Gemischen
gereinigt, F. 190 bis 191°C. Durch Ersatz des Chlorwasserstoffs durch trockenen Bromwasserstoff
erhält man das ätherunlösliche Hydrobromid.
Man gibt 15 g Propionylchlorid zu 8 g 1,4-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin
in 80 ecm trokkenen Äther und läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch
dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in Wasser, wobei man die Lösung mit Kaliumcarbonat
alkalisch stellt. Man zieht die freie Base 1,4-Dimethyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrroIidin
mit Äther aus, trocknet den Ätherextrakt und destilliert den Äther ab. Eine Vakuumdestillation des Rückstandes
ergibt das l,4-Dimethyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin, Kp^9 110 bis 112°C; nf = 1,5092. Ausbeute
75%.
B e i s ρ i e I 3
Man gibt 15 ecm frischdestilliertes Propionylchlorid
zu 4,5 g 1,5-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin in 100 ecm Äther und läßt das Gemisch über Nacht
bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand
wird in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Kaliumcarbonat basisch gestellt, mit Äther ausgezogen,
und der Ätherextrakt wird getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers ergibt die Vakuumdestillation
des Rückstandes das 1,5-Dimethyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin,
K.p.1,2 121 bis 124°C; n2g = 1,5103. Ausbeute 79%.
Durch Vermischen von Lösungen der freien Base und Weinsäure in Isopropylalkohol erhält man das
wasserlösliche Tartrat.
Man gibt 15 g Propionylchlorid zu 7,3 g 1,2,4-TrimethyI-3-phenyI-3-hydroxypyrrolidin
in 80 ecm trokkenem Äther und läßt das Gemisch über Nacht bei
Raumtemperatur stehen. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und löst den Rückstand in
Wasser. Man stellt die Lösung mit Kaliumcarbonat basisch, extrahiert den freigesetzten Ester mit Äther
und dampft den Äther ab. Eine Vakuumdestillation des Rückstandes ergibt das 1,2,4-Trimethyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrroIidin,
Kp.0,5 110 bis 1170C; «?= 1,5141. Ausbeute 43%.
Man gibt 15 ecm Propionylchlorid zu 4 g 1-Methyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin
in 100 ecm trockenen Äther und läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. Nach dem Abdestillieren des Äthers löst man den Rückstand in Wasser. Die
Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und mit Äther ausgezogen. Nach dem Trocknen des
Ätherextrakts destilliert man den Äther ab. Eine Vakuumdestillation des Rückstandes ergibt das
l-MethyW-phenyl-S-propionylxoypyrrolidin als gold-
gelbes öl, Kp.0,7 1100C; «I? = 1,5210. Ausbeute
67°/o- Beispiel 6
In analoger Weise lassen sich die nachstehenden Verbindungen herstellen. Die freien Basen der aufgeführten
Säureadditionssalze sind öle oder niedrigschmelzende feste Massen.
l-Methyl-l-äthyl-S-phenyl-B-propionyloxypyrrolidin-hydrochlorid,
F. 179 bis 181
l-MethyM-äthyl-S-phenyl-S-propionyloxypyrrolidin-hydrochlorid,
F. 1550C;
TrihlShlBi
TrihlShlBi
20
25
C;
pyrrolidin-hydrochlorid, F. 161 bis 1630C;
l-MethyM-propyl-S-phenyW-propionyloxy-
l-MethyM-propyl-S-phenyW-propionyloxy-
pyrrolidin-hydrochlorid, F. 141 bis 142°C; l-Äthyl^-methyl-S-phenyl-S-propionyloxy-
pyrrolidin-hydrochlorid, F. 213 bis 2140C;
l-Benzyl^-methyl-S-phenyl-S-propionyloxy-
pyrrolidin-hydrochlorid, F. 172 bis 174°C;
l^-DmethyW-phenyl-S-butyryloxypyrroIidin-
l^-DmethyW-phenyl-S-butyryloxypyrroIidin-
hydrochlorid, F. 178 bis 1790C;
2-Methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin-
2-Methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin-
hydrochlorid, F. 219°C;
l-Phenyläthyl^-methyl-S-phenyl-S-propionyl-
l-Phenyläthyl^-methyl-S-phenyl-S-propionyl-
oxypyrrolidin-hydrochlorid, F. 172 bis 173°C; l^-Dimethyl-S-phenyl-S-acetoxypyrrolidin-
hydrochlorid, F. 182 bis 184° C;
l,2-Dimethyl-3-phenyl-3-isobutyryloxy-
l,2-Dimethyl-3-phenyl-3-isobutyryloxy-
pyrrolidin-hydrochlorid, F. 209 bis 21O0C;
l^^-Trimethyl-S-phenyl-S-propionyloxy-
pyrrolidin-hydrochlorid, F. 177 bis 1790C;
l-Propyl^-methyl-S-phenylO-propionyloxy-
l-Propyl^-methyl-S-phenylO-propionyloxy-
pyrrolidin-hydrochlorid, F. 201 bis 203°C; -AllyW-methyl-S-phenyl-S-propionyloxy-
pyrrolidin-hydrochlorid, F. 189 bis 1910C;
l-Cinnamyl^-methyl-S-phenyl-S-propionyloxy-
pyrrolidin-monotartrat, F. 180 bis 1810C;
l-Isopropyl^-methyl-S-phenyl-S-propionyloxy-
pyrrolidin-monotartrat, Umwandlungspunkt
112°C, F. 130°C;
d - 1,2 - Dimethyl - 3 - phenyl - 3 - propionyloxypyrrolidin-monotartrat-trihydrat, F. 93 bis 970C aus d-l^-Dimethyl-a-phenyl-S-hydroxypyrrolidin, [α]15 +9° (c = 2,96% in Äthanol); - 1,2 - Dimethyl - 3 - phenyl - 3 - propionyloxypyrrolidin-monotartrat-monohydrat, F. 172 bis 1740C aus l-l,2-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin, [a]V —7° (c = 3,14% in Äthanol).
d - 1,2 - Dimethyl - 3 - phenyl - 3 - propionyloxypyrrolidin-monotartrat-trihydrat, F. 93 bis 970C aus d-l^-Dimethyl-a-phenyl-S-hydroxypyrrolidin, [α]15 +9° (c = 2,96% in Äthanol); - 1,2 - Dimethyl - 3 - phenyl - 3 - propionyloxypyrrolidin-monotartrat-monohydrat, F. 172 bis 1740C aus l-l,2-Dimethyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin, [a]V —7° (c = 3,14% in Äthanol).
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von Estern des 3 - Phenyl - 3 - hydroxypyrrolidins der allgemeinen FormelRiin der R einen niederen Alkylrest, Ri einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, R2, R3, Rj und R5 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidine der allgemeinen Formeloder deren reaktionsfähige Derivate mit niederen gesättigten einbasischen Carbonsäuren oder deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuen behandelt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähige Carbonsäurederivate Halogenide oder Anhydride der niederen gesättigten einbasischen Carbonsäuren verwendet.In Betracht gezogene Druckschriften:
H. Fischer und H. Orth, Die Chemie desPyrrols, Bd. 1 (1934), S. 133;
P. K a r r e r, Lehrbuch der organischen Chemie,12. Auflage (1954), S. 87;
B. H el wig, Moderne Arzneimittel, 1956, S. 3.409 657/454 B. 64 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB10617/58A GB862513A (en) | 1958-04-02 | 1958-04-02 | Pyrrolidine compounds and methods for producing the same |
Publications (1)
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| DEP26856A Pending DE1241829B (de) | 1958-04-02 | 1959-04-01 | Verfahren zur Herstellung von Estern des 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidins und ihren Salzen |
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| FR (2) | FR1374302A (de) |
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| US4774340A (en) * | 1984-04-06 | 1988-09-27 | Miles Inc. | Method for preparing 3-hydroxy pyrroles and esters thereof |
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| US2850500A (en) * | 1958-09-02 | Chjchzcoochj | ||
| US2878264A (en) * | 1959-03-17 | Substituted amino alcohols | ||
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| US2784192A (en) * | 1954-06-24 | 1957-03-05 | Rohm & Haas | Preparation of 4-hydroxypiperidines |
| US2846437A (en) * | 1955-09-12 | 1958-08-05 | Sterling Drug Inc | Lower alkyl 4-phenyl-1-(substituted-alkyl) piperidine-4-carboxylates and preparationthereof |
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-
1959
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-
1960
- 1960-08-31 FR FR837391A patent/FR594M/fr active Active
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| GB862513A (en) | 1961-03-08 |
| FR1374302A (fr) | 1964-10-09 |
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