DE1173087B - Verfahren zur Herstellung von Chlormethyl-amidiniumsalzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. KL: C 07 c:

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

C 07 d
Deutsche Kl.: 12 ο-22

Nummer: 1 173 087

Aktenzeichen: B 69143 IV b / 12 ο

Anmeldetag: 9. Oktober 1962

Auslegetag: 2. Juli 1964

Es ist bekannt, daß Halogenmethylamine zu den reaktionsfähigsten organischen Halogenverbindungen zählen und in Gegenwart von Luft zerfallen.

Es ist weiterhin bekannt, daß man durch Umsetzung von Carbamidsäurechloriden mit monosubstituierten Carbonsäureamiden Amidiniumsalze erhält. Die bei diesem Verfahren verwendeten N-monosubstituierten Carbonsäureamide leiten sich von primären aliphatischen aromatischen oder heterocyclischen Aminen oder Lactamen ab.

Es wurde nun gefunden, daß man bislang unbekannte Chlormethylamidiniumsalze der allgemeinen Formel

Cl-CH₂^

N — C =

^R₄

X-

worin Ri für einen Methyl-, Chlormethyl- oder Arylrest, R2 für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest steht, R3 und R4 Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Anthrachinonylreste oder gemeinsam Glieder eines Ringes, der auch noch ein weiteres Heteroatom als Ringglied enthalten kann, sein können und außerdem auch R2 und R3 bzw. R2 und R₄ gemeinsam Glieder eines heterocyclischen Ringes sein können und X Halogen bedeutet, erhält, wenn man Chlormethylcarbarnidsäurehalogenide der allgemeinen Formel

Ri_{x /}O

;n—c;

ClCH₂/ ^XX

R₂-C-N

R₄

worin R₂, R3 und R₄ die zuvorgenannte Bedeutung haben, umsetzt.

Es ist überraschend, daß sich derartige Chlormethylaminoverbindungen in solch guten Ausbeuten auf diesem Wege herstellen lassen, da bekannt ist, daß das Chloratom einer Chlormethylgruppe, die an einem Stickstoffatom sitzt, ebenso beweglich wie das Chloratom eines Säurechlorides ist Verfahren zur Herstellung von Chlormethy 1-amidiniumsalzen

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft, Ludwigshafen/Rhein

Als Erfinder benannt:
Dr. Karl-Heinz König,
Dr. Horst Pommer, Ludwigshafen/ Rhein

(HeIv. Chim. Acta, 5, S. 678 [1922}). Es war vielmehr zu erwarten, daß diese α-ständigen Chloratome zum Stickstoffatom mit N-disubstituierten Carbonsäureamiden unter Salzbildung mit dem Sauerstoff der Amidgrappe und nicht unter Amidiniumsalzbildung reagieren.

Als Beispiel für die Carbamidsäurechloride der allgemeinen Formel

R\ /yO

ClCH₂-

sein z. B. genannt: N-Methyl-N-chlormethylcarbamidsäurechlorid, N,N-Bis-(chlormethyl)-carbamidsäurechlorid, N - Phenyl - N - chlormethylcarbamidsäurechlorid oder N-Chlormethyl-N-naphthylcarbamidsäurechlorid. Diese Ausgangsstoffe lassen sich auf einfache Weise, z. B. durch Chlorieren der entsprechenden Carbamidsäurehalogenide, herstellen.

Als Beispiele für die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel

worin Ri und X die zuvorgenannte Bedeutung haben, mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

O

Il

R₂-C-N

-R₃ R₄

seien genannt: Formamid, N-Methylformamid, Dimethylformamid, Formanilid, Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, Morpholylformamid, Piperidylformamid, Pyrrolidylformamid, Formylaminoazobenzol, α- oder ß - Formylaminoanthrachinon, Dimethylacetamid, N-Butylbenzamid, N-Iso-butyl-tetrahydrobenzamid-N-methyl-pyridin-2-carbonsäureamid.

Zur Ausführung der Reaktion läßt man die Ausgangsstoffe direkt oder in Lösungs- oder Verdünnungsmittel aufeinander einwirken. Man kann

409 628 '330

auch den einen von ihnen, z. B. das Carbamidsäurechlorid, während der Umsetzung langsam zugeben. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu arbeiten. Dazu eignen sich vornehmlich Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon. Letztere verwendet man besonders bei Reaktionen mit am Stickstoff unsubstituierten oder monosubstituierten Amiden.

Man kann die Stoffe im äquivalenten Verhältnis miteinander umsetzen oder den einen oder den anderen Reaktionspartner im Überschuß anwenden. Das Ende der Reaktion wird durch das Aufhören der Kohlendioxydentwickhing oder durch die Gewichtskonstanz des Gemisches angezeigt.

Die Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute ist abhängig von der Reaktivität der beiden Reaktionspartner I und II. Dabei gilt im allgemeinen die Regel, daß von den Carbamidsäurechioridea am reaktionsfähigsten diejenigen sind, die 2 Chloratome in a- und a'-Stellung zum Stickstoffatom tragen und von den Amiden am leichtesten diejenigen reagieren, die an der Amidgruppe 2 (oder I) Wasserstoffatom(e) tragen. So reagiert z. B. N,N-Bis-(chlormethyl)-carbamidsäurechlorid mit Dimethylformamid bereits bei Raumtemperatur unter starker Kohlendioxydentwicklung in hervorragender Ausbeute zum N,N-Bis-(chlormethyi)-N',N'-dimethyiformamidiniumchlorid. Im allgemeinen arbeitet man bei 0 bis 120⁰C, vorzugsweise zwischen 25 und 80⁰C. Die günstigste Reaktionstemperatur läßt sich durch einen Handversuch leicht ermitteln. Die Ausbeuten liegen je nach Art der verwendeten Ausgangskomponenten zwischen etwa 65 und 95% der Theorie.

Die nach dem Verfahren hergestellten neuen Stoffe kristallisieren zum Teil sehr gut und sind zum Teil hygroskopisch. Sie sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika.

Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

N,N-Bis-(chlonnethyl>N\N'^iniethylformamidiniumchlorid

Zu einem Gemisch von 183 Teilen Dimethylformamid und 300 Volumteilen Benzol tropft man bei Raumtemperatur 440 Teile Bis-(chlonnethyl)-carbamidsäurechlorid. Unter Kohlendioxydentwicklung steigt die Temperatur langsam an. Durch Kühlen hält man die Temperatur bei 45 bis 55°C, bis die Kohlendioxydentwicklung aufgehört hat, saugt das kristalline Produkt ab, wäscht mit Aceton aus und saugt nochmals ab. Das Produkt ist analysenrein. Man erhält 673 Teile N,N-Bis-(chlormethyl)-N',N'-dimethylformamidiniumchlorid. Die Ausbeute beträgt 94,3% der Theorie, bezogen auf angewandtes Bis-(chlormethylj-carbamidsäurechlorid. F. 78 bis 82°C (sehr hygroskopisch).

Beispiel 2

N-Phenyl-N'-fliethyl-N'-chJormethylformamklinjumchlorid

In eine Lösung von 121 Teilen Formanilid in 1000 Volumteilen Methyläthyiketon wenden bei 85 bis 90°C 142Teäe N-Methyl-N-chlormethylcarbamidsäurechlorid eingetropft Nach beendeter Kohiendioxydentwickhing (Prüfung im Abgas) wird das

ίο kristalline Salz abgesaugt, mit Aceton gewaschen und trocken gesaugt Man erhält 136 Teile N-Phenyl-N'-methyl-N'-chloniiethylformamidiniumchlorid. Die Ausbeute beträgt 62% der Theorie, bezogen auf angewandtes N-Metiiyl-N-chlormethyicarbamidsäure-Chlorid. F. 235 bis 237°C.

NH-CH =

CH₃ CH₂Cl

Beispiel 3

N,N-Bis-<chloTmethyl)-aminopyrrolinhlrid

In ein Gemisch von 127 Teilen Pyrrolidon und lOOVolnmteifco Aceton werden bei 30 bis 35°C 264 Teile N^-Bis-ichlormethyl^carbamidsäurechlorid eingetropft Das weiße Salz wird nach Absaugen mit Aceton gewaschen und getrocknet F. 110 bis 112°C. Das Salz hat vermutlich folgende Struktur:

CH₂Cl

Man erhält 275 Teile 2-[N,N-Bis-{chIormethvl)-amino]-pyrroiin-Ji^-hydrochiorid. Die Ausbeute beträgt 84,7% der Theorie, bezogen auf angewandtes N,N-Bis^chk>nnethyl)-carbaniklsäurechlorid.

Beispiel 4

N,N-4-Oxa-tetramethylen-N',N'-bis-(chlorniethyl)-formaniidiniumchlorkl

Man tropft in eine Lösung von 100 Teilen Morpholylformamid in 120 Volum teilen Methyläthyiketon bei 75 bis 85°C 154 Teile Bis<chlormethyl)-carbamidsäurechlorid ein. Nach beendeter Kohlendioxydentwicklung Aufarbeitung wie im Beispiel 1. F. 115 bis I17°C.

= CH-N

CH2CI CH2CI

Cl

CH_3x /CH₂Cl

;n—ch=n(

CH₃/ ^X CH₂Cl

Ci-

Berechnet ... C 29,2, H 5,33, N 13,6;
gefunden ... C 29,3, H 5,65, N 13,5.

Eine genaue Schmelzpunktsangabe ist bei den meisten Chlonnethylamkiiniumsalzen schwierig, da diese mit den Umkristallisationsmedien, in denen sie sich lösen, teilweise in Reaktion treten. Die als Reaktionsendprodukte ausfallenden Chlormethylamidiniumsalze sind nach einmaligem Auswaschen meist analysenrein. Man erhält 168 Teile N,N-Morpholyl-N^N'-bis-ichlormethylJ-formamidiniumchlorid. Die Ausbeute beträgt 78% der Theorie, bezogen

I 173087

auf angewandtes Bis-(chlGrmethyl)-carbamidsäurechlorid.

Beispiel 5

113 Teile Caprolactam werden in der Wärme in 150 Teilen Xylol gelöst. Anschließend werden bei 80 bis 90⁰C 176 Teile Bischlormethylcarbamidsäurechlorid zugetropft. Bei leicht exothermer Reaktion und Kohlendioxydentwicklung scheidet sich 2-[N,N-Bis-(chlormethyl)-amino]-azacyclohexen-(l)-liydrochlorid als gelbes Öl ab.

Beispiel 6

Zu 59 Teilen N-Methylformamid in 100 Teilen Toluol werden bei 35 bis 45°C 142 Teile N-Methyl-N-chlormethylcarbamidsäurechlorkl langsam zugetropft Unter starker Kohlendioxydentwicklung erhält man N-Methyl-N'-methyl-N'-chlonnethylformamidiniumchlorid als gelbes dickes Öl.

Verwendet man an Stelle des N-Methyl-N-chlormethylcarbamidsäurechlorids N-Bis-(chIormethyl)-carbamidsäurechlorid, so verläuft die Reaktion nach anfänglicher Reaktionsverzögerung sehr heftig.

Beispiel?

45 Teile Formamid werden in 150 Teilen Methyl·- äthylketon gelöst. Bei 30 bis 45°C läßt man 176 Teile Bischlomethylcarbamidsäurechlorid zutropfen. Nach beendeter Kohlendioxydentwicklung scheidet sich N, N - Bis - (chlormethyl) - fomanudiniumchlorid in Form eines Öles ab.

Beispiel 8

Zu 176 Teilen N-Bis-^chlormethylJ-carbamidsäurechlorid wird bei 90 bis 95 ⁰C ein Gemisch von 135 Teilen N-Methylformanilid und 150 Teilen Xylol zugetropft. Unter starker Kohlendioxydentwicklung erhält man nach etwa 3 Stunden 192 Teile N-Phenyl-N-methyl-NVN'-bis-ichlormethylJ-formamidiniumchlorid als hellbraune Kristalle. Es wird nach Auswaschen mit wenig Aceton getrocknet Es schmilzt zwischen 93 und 106⁰C (unscharf). Die Ausbeute beträgt 72% der Theorie, bezogen auf angewandtes N-Bis-ichlormethy^-carbamidsäurechlorid.

Beispiel 9

In eine siedende Lösung von 57 Teilen Diäthylacetamid in 100 Teilen Xylol werden 89 Teile Bis-(chlormethyl)-carbamidsäurechlorid eingetropft. Nach einigen Stunden scheidet sich das N,N-Diäthyl-N', N' - bis - (chlormethyl) - acetamidiniumchlorid als braunes Öl ab, das beim Stehen langsam kristallisiert.

Beispiel 10

In eine mit Calchimchloridrohr verschlossene Rührapparatur tropft man — ohne Lösungsmittel — in 176 Teile N-Bischlormethylcarbamidsäurechlorid langsam und unter intensivem Rühren 73 Teile Dimethylformamid ein. Dabei läßt man nach Zusatz von 10 bis 15 Teilen Dimethylformamid die Reaktion zunächst »anspringen« und hält das Reaktionsgemisch durch Kühlung auf 40 bis 45 ⁰C. Nach Beendigung der lebhaften Kohlendioxydentwicklung erhält man 175 Teile langsam kristallisierendes N.N-Dimethyl-N'^'-bis-ichlormethyO-formamidiniumchlorid. Die Ausbeute beträgt 85% der Theorie, bezogen auf angewandtes N-Bischlormethylcarbamidsäurechlorid.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 50 Teilen Diäthylformamid in 50 Teilen Methylisobutylketon werden bei 60 bis 70° C 89 Teile Ν,Ν-Bischlormethylcarbamidsäurechlorid langsam zugetropft; nach 3 bis 4 Stunden scheidet sich N,N-Diäthyl-N',N'-bis-(chlormethyl)-formamidiniumchlorid in Form eines Öles ab, das langsam kristallin erstarrt.

Beispiel 12

In 37 Teile Dimethylformamid tropft man bei bis 65°C 119 Teile N-(p-Chlorphenyl)-N-chlormethylcarbamidsäurechlorid langsam ein. Nach 3 bis 4Stunden scheidet sich das N,N-Dimethyl-N'-(p-chlorpjienyl)-N'-chlorformamidiniumchlorid als gelbrotes Öl ab, das in der Kälte langsam auskristallisiert.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 88 Teilen Diäthylbenzamid, Teilen Bis-(chlormethyl)-carbamidsäurechlorid und Teilen Methylisobutylketon wird 3 Stunden auf bis 100⁰C gehalten. Das während der Reaktion ausfallende kristalline hellbraune N,N-Diäthyl-N',N'-bb-(cWormeAyl)-benzamidiniumchlorid wird mit wenig Methylethylketon gewaschen und schmilzt nach dem Trocknen zwischen 124 und 132°C. Man erhält 157TeEe, entsprechend einer Ausbeute von 43% der Theorie, bezogen auf angewandtes Bischlormethylcarbamidsäurechlorid.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Chlormethylamidiniumsalzen der allgemeinen Formel

   ;n—c=n(

   Cl-CH₂/ I ^X

   R₂

   R₄

   X-

   worin Ri fur einen Methyl-, Chlormethyl- oder Arylrest, Ra für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest steht, R3 und R4 Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Anthrachinonylreste oder gemeinsam Glieder eines Ringes, der auch noch ein weiteres Heteroatom als Ringglied enthalten kann, sein können und außerdem auch Ra und R3 bzw. Rg und R4 gemeinsam Glieder eines heterocyclischen Ringes sein können und X Halogen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Chlormethylcarbamidsäurehalogenide der allgemeinen Formel

   Ri \ /O

   ;n—cc

   ClCH₂

   /^J

   worin Ri und X die zuvorgenannte Bedeutung haben, mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel ,-.

   Il
   R₂-C-N

   worin R₂, R3 und R₄ die zuvor genannte Bedeutung haben, umsetzt.