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Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem oder racemischem 18ß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy)-10,17a-dimethoxy-16ß-carboxymethyloxycarbonyl-3ß,20a-yohimban
Es sind schon viele Analoge und Derivate des Reserpins beschrieben worden, die entweder
durch Abwandeln der Trimethoxybenzoyloxygruppe in 18-Stellung oder der Methoxycarbonylgruppe
in 16-Stellung hergestellt werden. So hat man bereits Lactone von 18ß-Hydroxy-16ß-carboxy-yohimbanen
durch Behandeln mit Methanol in Gegenwart von Natriummethylat zu 18ß-Hydroxy-16ß-methoxy-carbonyl-yohimbanen
methanolisiert oder 18ß-Hydroxyyohimbanderivate durch Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid
oder -chlorid verestert.
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Es sind jedoch noch keine Ester der Reserpinreihe mit einer Carboxyalkoxycarbonylgruppe
in 16-Stellung bekanntgeworden.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch
aktivem oder racemischem 18ß - (3,4',5- - Trimethoxybenzoyloxy) -10,17a - dimethoxy
-16ß - carboxymethyloxycarbonyl - 3ß,20a - yohimban (I) und von dessen Salzen mit
Basen.
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Diese Verbindung kann leicht in Wasser gelöst werden, und zwar in
Form eines Salzes mit einer geeigneten organischen Base. Die Verbindung zeichnet
sich durch ausgeprägte antihypertensive Eigenschaften aus und zeigt keine neurodepressiven
Wirkungen, auch nicht bei sehr hohen Dosen.
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Die folgenden Vergleichsversuche zeigen, daß die antihypertensive
Wirkung des erfindungsgemäß herstellbaren Produktes besser und die Toxizität um
mehr als das 20fache geringer ist als die des bekannten 18-0-(Carbäthoxysyringoyl)-reserpsäuremethylesters.
Antihypertensive Wirkung Sie wurde bestimmt durch intraperitoneale Injektion der
zu untersuchenden Verbindungen an Ratten, die nach dem Verfahren von D. M. G r e
e n, Arm. Int. Med., 39 (1953), S. 33, und M. P e t e r f a 1 v i und R. J e q u
i e r, Arch. Int. Pharmacodyn., 124 (1960), S. 237, künstlich hypertensiv gemacht
wurden.
| Arterieller Druck Abfall |
| Dosis ! beim Maximum |
| anfänglich der Wirkung °/o |
| 18ß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy)- |
| 10,17ca-dimethoxy-16ß-carboxymethyloxycarbonyl- |
| 3ß,20a-yohimban |
| 18 11,6 35 |
| 100 y/kg........ 16 12 25 |
| 17 12 29 |
| 200 y/kg . . . . . 17 11,3 33 |
| t 17 ' 12,6 25 |
| Artieller Druck Abfall |
| Dosis beim Maximum |
| anfänglich 1 der Wirkung % |
| 18-0-(Carbäthoxy-syringoyl)-reserpsäuremethylester |
| 100 y/kg . . . . . 18 14 22 |
| 18 13,7 23,9 |
| 200 y/kg . . . . . . . . 18 12,7 29,4 |
| { 18 12,3 31,6 |
Aus der Tabelle ergibt sich, daß das erfindungsgemäß herstellbare Produkt bei einer
Dosis von 100 y/kg eine Verminderung des arteriellen Druckes um 30 °/o ergibt, was
den Blutdruck auf seinen normalen Wert bringt, während 18-0-(Carbäthoxysyringoyl)-reserpsäuremethylester
dieses Ergebnis erst bei einer Dosis von 200 y/kg erzielt.
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Akute Toxizität an der Maus 10,17a-Dimethoxy-16ß-(carboxymethyloxycarbonyl)-lgß-(3',4',5'-trimethoxybenzoyloxy)-3ß,20a-yohimban
DL"(, > 1 g/kg.
18-0-(Carbäthoxy-syringoyl)-reserpsäuremethylester
unter gleichen Versuchsbedingungen: DL50 = 27 mg/ kg 1 2 mg.
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Die neue Verbindung wird dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter
Weise das racemische oder ein optisch aktives Lacton des 18ß-Hydroxy-10,17x-dimethoxy-16ß-carboxy-3ß,20,x-yohimbans
(1I) der Alkoholyse mit Benzylalkohol in Gegenwart von Natriumbenzylat unterwirft,
das erhaltene 18ß-Hydroxy-10,17.x-dimethoxy-16ß-benzyloxycarbonyl-3ß,20a-yohimban
(11I) an der Hydroxylgruppe in 18-Stellung mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureanhydrid
oder -chlorid verestert, das erhaltene 18ß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy) - 10,17a
- dimethoxy - 16ß - benzyloxycarbonyl-3ß,20x-yohimban (IV) in Form des Hydrochlorids
katalytisch hydriert, das so erhaltene Hydrochlorid des 18ß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy)-10,17x-dimethoxy-16ß-carboxy-3ß,20x-yohimbans
(V) durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin in das entsprechende
Säurechlorid (V1) überführt und dieses mit Glykolsäure in Gegenwart von Pyridin
umsetzt.
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Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel Stufe A. Herstellung von 18ß-Hydroxy-10,17a-dimethoxy-16ß-benzyloxycarbonyl-3ß,20x-yohimban
(III) Man stellt eine Lösung aus 10 g des Lactons von 18-Hydroxy-10,17a-dimethoxy-16ß-carboxy-3ß,20a-yohimban
(II; [x]ö = +60°C (c ---- 0,2% in Pyridin); F. 283 bis 284°C) her, indem man es
unter Stickstoff in das folgende Gemisch einführt: 40 ccm wasserfreies Methylenchlorid,
12 ccm wasserfreien Benzylalkohol, 10 ccm Natriumbenzylatlösung mit 0,50/0 Natrium
in Benzylalkohol.
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Dann erhitzt man 16 Stunden unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre
zum Sieden unter Rückfluß, kühlt dann das Reaktionsgemisch ab, wäscht die Lösung
mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet die Lösung über Natriumsulfat,
filtriert und wäscht das Natriumsulfat durch mehrmaliges Aufnehmen in Methylenchlorid.
Das Filtrat und das Waschlösungsmittel werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne
gebracht. Man nimmt den Rückstand in 50 ccm Isopropyläther auf, saugt ab, teigt
ihn mehrere Male mit Isopropyläther an und trocknet ihm im Vakuum. Man erhält
11,5 g der rohen Verbindung III, die man ohne weitere Reinigung für die folgende
Stufe der Synthese verwendet.
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Das Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich
und in Äther und Isopropyläther wenig löslich.
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Stufe B. Herstellung des Chlorhydrats von linksdrehendem 18ß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy)-10,17a-dimethoxy-16ß-benzyloxycarbonyl-3ß,20a-yohimban
(IV) In ein Gemisch von 35 ccm wasserfreiem Pyridin und 17 ccm wasserfreiem Triäthylamin
gibt man 11,5 g der Verbindung lII und 19 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureanhydrid.
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Man hält das Reaktionsgemisch 20 Stunden lang unter Stickstoff bei
92 ± 1 'C, fügt dann 5 ccm Wasser hinzu, erwärmt noch etwa 30 Minuten unter denselben
Bedingungen, kühlt dann ab und gießt das Reaktionsgemisch in 200 ccm Wasser. Das
wäßrige Gemisch wird viermal mit 50 ccm Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht dann
die vereinigten Extrakte mehrmals mit Wasser, dann mit einer 20/°igen Ammoniaklösung,
dann aufs neue mit Wasser, dann mit einem Überschuß an 2 n-Salzsäure und schließlich
mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und wäscht das Natriumsulfat
mit Methylenchlorid. Man vereinigt das Filtrat und das Waschlösungsmittel, konzentriert
unter Stickstoff' auf ein Volumen von etwa 50 ccm, fügt 40 ccm Äthanol hinzu und
führt die Destillation unter Stickstoff fort bis zum Beginn der Kristallisation.
Man kühlt dann ab und läßt eine Nacht lang im Kühlschrank stehen. Dann saugt man
die Kristalle ab, teigt sie mit eisgekühltem Äthanol an, saugt sie ab, teigt sie
dann mit Äther an, saugt sie ab und trocknet sie im Vakuum.
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Man erhält 7,3 g der linksdrehenden Verbindung IV, die man durch wiederholtes
Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Methylenchlorid reinigt; F.
268 bis 270°C; [a] ö = -65,2° (c = 10/0 in 1 Teil Äthanol und 2 Teilen Methylenchlorid).
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Das Produkt ist in einem Gemisch aus Äthanol und Methylenchlorid löslich,
in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform sehr wenig löslich und in Wasser
unlöslich.
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Analyse: CggH450gN,Cl (Molgewicht = 721,2) Berechnet ... C
64,95, H 6,28, N 3,88, Cl 4,910/0; gefunden ... C 64,9, H 6,5, N 3,9, Cl
5,0°/o. Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben worden.
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Stufe C. Herstellung des Chlorhydrats von linksdrehendem 18ß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy)-10,17a-dimethoxy-16ß-carboxy-3ß,20-yohimban
(V) Man unterwirft eine Lösung von 13,5 g der linksdrehenden Verbindung IV in 1500
ccm Methanol 2 Stunden in Gegenwart von 1,5 g Palladium-Kohle mit 100/0 Palladium
der katalytischen Hydrierung.
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Man filtriert dann den Katalysator ab, wäscht das Filter mit Methanol,
vereinigt das Filtrat und das Waschlösungsmittel und konzentriert auf ein Volumen
von 30 ccm. Man kühlt 1 Stunde lang. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt,
mit eisgekühltem Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
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Man erhält 9,5 g der rohen linksdrehenden Verbindung V, die man durch
Auflösen in der Hitze in einer Mischung von Äthanol und Methylenchlorid, Filtrieren,
Abdestillieren des Methylenchlorids unter Stickstoff und Stehenlassen bis zur Kristallisation
umkristallisieren kann. Die Ausbeute der Umkristallisation liegt um 80%; F. = 254
bis 256°C; [ec]ö = -104,4° (10/0 in einer Mischung Äthanol-Methylenchlorid 1:1).
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Das Produkt ist in einer Mischung Äthanol-Methylenchlorid und in der
Hitze in 300/°igem wäßrigem Äthanol und 60 0/°igem wäßrigem Propylenglykol löslich
und in Wasser, Alkohol, Äther, Aceton, Benzol, Chloroform und verdünnten wäßrigen
Säuren und Alkalien unlöslich.
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Analyse: C32Hsa0aN2C1 (Molgewicht = 631,1) Berechnet ... C 60,89,
H 6,23, N 4,43, Cl 5,62%; gefunden ... C 60,7, H 6,4, N 4,3, Cl 5,5 0/0.
Die
Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Stufe D. Herstellung von linksdrehendem 18ß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy)-10,17a-dimethoxy-16ß-carboxymethyloxycarbonyl-3ß,20a-yohimban
(I) Man gibt 5 g linksdrehendes 18ß-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyloxy) - 10,17x - dimethoxy
- 16ß - carboxy-3ß,20x-yohimban-chlorhydrat (V) in 50 ccm Chloroform, fügt 1,25
g wasserfreies Pyridin hinzu, setzt dann 1,65 g Phosphorpentachlorid zu und läßt
die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann verdampft man im
Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in 25 ccm wasserfreiem Chloroform auf, fügt
eine Lösung von 1,25 g wasserfreier Glycolsäure in 10 ccm wasserfreiem Pyridin zu
und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Dann gießt man. das Reaktionsgemisch
in einen Scheidetrichter, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, dann mit verdünnter
Essigsäure und aufs neue mit Wasser; die Chloroformlösung wird dann mit Tierkohle
behandelt, filtriert, das Filter wird mit Chloroform gewaschen, und die Chloroformlösungen
werden vereinigt und zur Trockne gebracht.
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Man nimmt den Rückstand in 25 ccm Wasser auf, verreibt, saugt ihn
ab, wäscht ihn mit Wasser, dann mit Methanol und trocknet ihn im Vakuum.
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Man erhält 3,9 g der rohen linksdrehenden Verbindung I, die man durch
Auflösen in einem Gemisch aus Äthanol und Methylenchlorid, Filtrieren der erhaltenen
Lösung und Abdestillieren des Methylenchlorids unter Stickstoff' reinigt. Man kühlt
1 Stunde auf Eis, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab und erhält 2 g des gereinigten
Produktes (amorph); F. = 270 bis 275°C; [x]ö = -150,5° ±l (c = 0,5°/o in Chloroform).
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Das Produkt ist in Chloroform und verdünnten wäßrigen Alkalien löslich,
in Alkohol und Aceton sehr wenig löslich und in Wasser, Äther, Benzol und verdünnten
wäßrigen Säuren unlöslich. Analyse: C34H40011N2 (Molgewicht = 652,7) Berechnet
... C 62,56, H 6,17, N 4,29 °/o; gefunden ... C 62,3, H 6,4, N 4,2°/o.
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Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.