DE1163812B

DE1163812B - Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-9ª‡, 10ª‡-epoxy-17ª‰-hydroxy-í¸-oestren

Info

Publication number: DE1163812B
Application number: DEL40678A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerard Nomine; Dr Robert Bucourt; Andre Pierdet
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1960-12-13
Filing date: 1961-12-11
Publication date: 1964-02-27

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-9a,10a-epoxy-17ß-hydroxy-d4-östren In der Patentanmeldung L 37234 IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1 154 103) wird ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aminosteroide beschrieben, wobei als Zwischenprodukte unter anderen Ester von 9x,10x-Epoxy-19-nor-testosteron, insbesondere das 3-Keto-9oc,lOcx-epoxy-17ß-benzoXy-44-östren, entstehen.
Beim Versuch, diesen Ester zu verseifen, um das 3-Keto-9a,l0a-epoxy-17ß-hydroxy-44-östren herzustellen, wurde festgestellt, daß die üblichen Verseifungsverfahren nicht nur auf diesen Ester, sondern allgemein auf organische Carbonsäureester von 3-Keto-9oc,lOx-epoxy-17ß-hydroXy-44-östren nicht anwendbar sind, und zwar wahrscheinlich wegen der Empfindlichkeit der Epoxydgruppe, die sich über eine dazwischenliegende Äthylenbindung in konjugierter Stellung zur Carbonylgruppe befindet.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren, das die Verseifung organischer Carbonsäureester von 3-Keto-9x, l0a-epoxy-17ß-hydroxy-d 4-östren auf indirektem Wege ermöglicht.
Das erfindungsgemäße Verfahren, das im Reaktionsschema dargestellt ist, besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Keto-9a,10x-epoxy-17ß-acyloxy-44-östren (II) mittels eines Alkaliborhydrids in 3-Stellung reduziert, das gebildete 3e-Hydroxy-9a, l0x-epoxy-17ß-acyloxy-A 4-östren (III) mit einer in einem niederen Alkohol gelösten Alkalibase behandelt und anschließend das erhaltene 3e,17ß-Dihydroxy-9x, l0x-epoxy-d 4-östren (IV) mittels Mangandioxyd selektiv in 3-Stellung oxydiert.
Die Reduktion der Ketogruppe in 3-Stellung wird beispielsweise mit Natriumborhydrid durchgeführt. Die Verseifung des Esters in 17-Stellung wird vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd, das in Methanol oder Äthanol gelöst ist, durchgeführt.
Um die Ketofunktion in 3-Stellung wiederherzustellen, benutzt man Mangandioxyd, das selektiv die Allylhydroxylgruppe oxydiert.
Die verfahrensgemäß erzielbare Freisetzung der Alkoholfunktion in 17-Stellung gestattet die Oxydation des Verfahrensprodukts zur 17-Ketoverbindung. Diese kann dann weiter durch Kondensation mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumsalz entsprechend alkyliert, vinyliert bzw. äthinyliert werden.
Andererseits kann das Verfahrensprodukt über die 17-Ketoverbindung durch deren katalytische Hydrierung und anschließende 17-Äthinylierung in das 17x-Äthinyl-4b(I°)-östren-17ß-ol-3-on (Nor-Äthinodrel) übergeführt werden.
Das Verfahrensprodukt kann auch katalytisch hydriert werden zu 3-Keto-9x,17ß-dihydroxy-44-östren, das seinerseits in Östradiol umgewandelt werden kann. Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Schmelzpunkte sind die auf der Kofler-Bank bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.
Beispiel Indirekte Verseifung von 3-Keto-9x,l0x-epoxy-17ß-benz-oxy-d 4-östren Stufe A. Reduktion Man gibt 4,4g 3-Keto-9a, l0oc-epoxy-17ß-benzoxy-44-östren vom F. = 173°, [x]ö = +112° (c = 10/, Methanol), erhalten nach der Patentanmeldung L 37234 IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1 154 103), in 18 ccm Tetrahydrofuran, fügt unter Stickstoffatmosphäre 0,1 g Natriumborhydrid in 4 ccm Wasser zu und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei einer Temperatur von 0°. Man konzentriert unter Vakuum auf ein kleines Volumen, fügt 20 ccm Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die Extrakte ergeben nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat beim Eindampfen zur Trockne 0,435 g rohes 3e - Hydroxy - 9x,10x - epoxy - 17ß - benzoxyd 4-östren, das man durch Umkristallisieren aus Methanol und Äthylacetat reinigt. F. = 204,5°; [a]D' = -116° (c = 0,5°/o Äthanol). Das Produkt ergibt sich in Form farbloser prismatischer Nadeln, die in Aceton, Äthylacetat und Methanol löslich sind.
Analyse: C"H",04 = 394,5 Berechnet ... C 76,10 °/o, H 7,66 0/,; gefunden ... C 76,0 0/a, H 7,5 °/o.
Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben. Stufe B. Verseifung Man gibt 600 mg 35 - Hydroxy - 9 x, I 0a - epoxy-17ß-benzoxy-44-östren in 60 ccm lnormale methanolische Kalilauge und kocht 1 Stunde unter Rückfluß. Man konzentriert auf ein kleines Volumen, fügt Wasser hinzu, kühlt und saugt das ausgefallene Produkt ab. Man erhält 425 mg 3e,17ß-Dihydroxy-9a,10@x-epoXy-44-östren, das man durch Umkristallisieren aus Isopropyläther reinigt. F. = 202°; [x]ö +65° (c = 0,4°/o Methanol). Das Produkt ergibt sich in Form eines weißen Feststoffes, der in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich ist. Analyse: C"H"03 = 290,39 Berechnet ... C 74,4 °/o, H 9,02 °/o; gefunden ... C 74,4 H 9,0 °/o. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe C. Oxydation Man gibt 150 mg 3e,17ß-Dihydroxy-9a,l0a-epoxy-44-östren in 30 ccm Dichloräthan, fügt 750 mg Mangandioxyd zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man saugt ab und wäscht das Mangandioxyd aus. Das Filtrat wird zur Trockne destilliert, und man erhält 150 mg rohes 3-Keto-9x,lOx-epoxy-17ß-hydroxy-44-östren. Man reinigt die Substanz durch Umkristallisieren aus Isopropyläther und erhält ein Produkt vom F. = 150 bis 151'; [x]ö = +56'(c = l,05°/0 Methanol). Analyse: C"H2403 = 288,37 Berechnet ... C 74,97"/" H 8,380/,; gefunden ... C 74,8 °/o, H 8,6 °/a. UV-Spektrum in Äthanol: J,max. 244 mu; - = 13 300. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-9x, 10x-epoxy-17ß-hydroxy-44-östren aus organischen Carbonsäureestern desselben, d a d u r c h g e -kennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3-Keto-9a,lOx-epoxy-17ß-acyloxy-44-östren mittels eines Alkaliborhydrids in 3-Stellung reduziert, das gebildete 3e-Hydroxy-9a,10a-epoxy-17ß-acyloxy-d 4-östren mit einer in einem niederen Alkohol gelösten Alkalibase behandelt und anschließend das erhaltene 3e,17ß-Dihydroxy-9x,l0a-epoxy-44-östren mittels Mangandioxyd selektiv in 3-Stellung oxydiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Journ. Chem. Soc., 1955, S. 3426 bis 3430; Journ. Am. Chem. Soc., 8d.75 (1953), S.5930 bis 5932.