DE1159936B - Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Komplexverbindung aus Tetracyclin und Calciumchlorid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Komplexverbindung aus Tetracyclin und CalciumchloridInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Komplexverbindung aus Tetracyclin und Calciumchlorid Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Komplexverbindung von Tetracyclin und Calciumchlorid.
- Tetracyclin ist ein wertvolles Antibiotikum von großer Wirkungsbreite. Es wird im allgemeinen oral in Form von Tabletten oder in Kapseln verabreicht. Obwohl das Bedürfnis nach seiner Verabreichung in Form von wäßrigen Suspensionen oder Lösungen besteht, ist es bisher nicht möglich gewesen, solche wäßrigen Suspensionen oder Lösungen von Tetracyclin herzustellen, die auch bei längerem Aufbewahren ihre Wirksamkeit unverändert beibehalten. So verlieren z. B. handelsübliche Suspensionen von Tetracyclin, die z. B. 250 mg Tetracyclinhydrat oder -chlorid in 5 ccm Wasser enthalten, ihre antibakterielle Wirksamkeit bereits nach 1 Monat, wenn sie bei einer Temperatur von 56° C aufbewahrt werden. Es ist daher bis jetzt notwendig gewesen, trockene Mischungen der Bestandteile solcher Suspensionen in den Handel zu bringen, die vom Arzt kurz vor Gebrauch in Wasser suspendiert werden. Die in dieser Weise jeweils frisch hergestellte Suspension wird dann verabreicht. Solche frisch hergestellten Suspensionen weisen naturgemäß ebenfalls den Nachteil der beschränkten Haltbarkeit auf. Ferner bringt die Notwendigkeit der Verdünnung des Trockenpulvers kurz vor Gebrauch die Gefahr von Verunreinigungen und fehlerhaftem Ansatz der Suspension mit sich. Die gleichen Nachteile treten auch auf, wenn man solche Trockenmischungen zur Herstellung parenteral zu verabfolgender Suspensionen verwendet.
- Die Erfindung hat nun zum Ziel, die oben geschilderten Nachteile zu vermeiden und die Herstellung von haltbaren, oral oder parenteral gut zu verabreichenden wäßrigen Tetracyclinsuspensionen zu ermöglichen.
- Erreicht wird dies dadurch, daß man nach der Erfindung zu einer wäßrigen Lösung von Tetracyclin bei einem pH-Wert unterhalb von 2,5 Calciumchlorid zugibt, den p11-Wert dann durch Zusatz einer Base auf 3 bis 4 einstellt und die ausgefallene Komplexverbindung abtrennt. Hierbei bildet sich eine schwerlösliche kristalline Komplexverbindung, die in wäßriger Suspension lange haltbar ist. So behält z. B. eine wäßrige Suspension der Tetracyclin-Calciumchlorid-Komplexverbindung in einer Konzentration, die einem Gehalt von 250 mg Tetracyclinhydrochlorid in 5 ccm Wasser entspricht, ihre volle biologische Wirksamkeit bei einer Temperatur von 56° C mehr als 4 Monate hindurch und ergibt bei oraler oder parenteraler, zweckmäßig intramuskulärer Verabreichung einen ausgezeichneten Tetracyclin-Blutspiegel. Es ist bereits bekannt, Tetracyclin mit einem Metallhalogenid zu versetzen, wobei das Metall Aluminium, Kobalt, Magnesium, Antimon und Eisen sein kann (vgl. die deutsche Patentschrift 854 952). Nach jenem Verfahren wird das Tetracyclin mit den Halogeniden unmittelbar umgesetzt. Die hierbei sich bildenden Verbindungen weisen aber eine verhältnismäßig hohe Löslichkeit in Wasser auf, die auch bei p11-Werten zwischen 4 bis 4,5 noch beobachtet werden kann. Bei- Verwendung von Aluminiumchlorid bilden sich bei pH-Werten oberhalb von 4,5 gelatinöse Niederschläge. Das Abscheiden der nach jenem bekannten Verfahren gewonnenen Produkte geschieht außerdem im allgemeinen durch Ausfrieren und Abdunsten des Wassers.
- Im Gegensatz hierzu erhält man nach dem Verfahren der Erfindung kristalline Produkte, die unlöslich sind und die aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt werden können.
- Wasserfreie Tetracyclinbase oder Tetracyclinhydrat dienen als die eine Reaktionskomponente. Ihre Lösungen in Wasser erhält man, indem man sie z. B. durch Zusatz von Salzsäure oder Schwefelsäure auf einen stark sauren pH-Wert einstellt. Man kann aber auch direkt wäßrige Lösungen von Tetracyclinhydrochlorid, -sulfat oder anderen Tetracyclinsalzen mit Säuren verwenden.
- Zur Einstellung des pH-Wertes der erhaltenen Lösung auf einen pH-Wert zwischen 3,0 und 4,0 kann jede beliebige Base benutzt werden. Ammoniak hat sich besonders bewährt. Doch kann z. B. auch Natriumhydroxyd Verwendung finden.
- Durch den Zusatz der Base wird der pH-Wert der Lösung auf einen pH-Wert zwischen etwa 3,0 und 4,0, am besten auf einen p11-Wert von 3,5 erhöht. Eine Erhöhung des pH-Wertes über 6,0, z. B. auf 7,1, führt zur Bildung des amorphen Calciumsalzes des Tetracyclins und nicht zur Ausfällung der Tetracyclin-Calciumchlorid-Komplexverbindung nach der Erfindung.
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Komplexverbindung enthält je Mol Calciumchlorid 4 Mol Tetracyclin. Beispiel 100 g kristallines Tetracyclinhydrat werden in 2000 ccm Wasser gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf 1,4 eingestellt. 111 g Calciumchlorid werden zu der erhaltenen Lösung gefügt, und die Mischung wird bis zur völligen Lösung gerührt. Danach wird langsam so viel konzentriertes Ammoniak hinzugesetzt, daß der pH-Wert der Lösung 3,2 beträgt. Die klare Lösung wird darauf bis zur Bildung von Kristallen gerührt, wozu gewöhnlich 15 Minuten erforderlich sind. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird dann durch Zusatz weiterer Mengen an konzentriertem Anunoniak auf 3,5 erhöht und die Mischung 4 Stunden gerührt. Die erhaltene Ausfällung an kristalliner Tetracyclin-Calciumchlorid-Komplexverbindung wird abfiltriert, wobei 63,5 g erhalten werden.
- Analyse Die Verbindung enthält 15,1% Wasser. Analysenwerte, berechnet auf wasserfreie Verbindung: 55,3 % C, 5,29 % H, 4,43 % Cl, 7,26 'I/o Asche (als Sulfat), 2,14 % Ca (berechnet aus dem Aschegehalt); berechnet für (Tetracyclin)4 - CaCl2: 56,0'% C, 5,09/o H, 3,76% Cl, 2,12% Ca. Wirksamkeit (bestimmt auf Grund des Ultraviolett-Absorptionsspektrums): 803 y /mg.
- Das Verfahrensprodukt kann auch ohne Trocknung unmittelbar in feuchtem Zustand zur Herstellung von haltbaren wäßrigen Suspensionen verwendet werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Komplexverbindung aus Tetracyclin und Calciumchlorid mit dem Molverhältnis 4: 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer wäßrigen Lösung von Tetracyclin, Tetracyclinhydrat oder Tetracyclinsalzen bei einem pH-Wert unterhalb von 2,5 Calciumchlorid zugibt, den pH-Wert dann durch Zusatz einer Base, besonders Ammoniak, auf 3 bis 4 einstellt und die ausgefallene Komplexverbindung abtrennt. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
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| DEB37478A Pending DE1159936B (de) | 1954-10-14 | 1955-10-10 | Verfahren zur Herstellung einer kristallinen Komplexverbindung aus Tetracyclin und Calciumchlorid |
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1955
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CH342332A (de) | 1959-11-15 |
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