DE1135007B - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Ester der ª‡-Phenyl-ª‡-isopropylglykolsaeure und deren Salzen physiologisch unbedenklicher Saeuren - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

F 30463 IVb/12 q

ANMELDETAG: 4. F E B R U AR 1960

BEKANNTMACHUNG
DEK ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 23. AUGUST 1962

Es ist bekannt, daß man basische Ester von Carbonsäuren erhält, wenn man die freien Säuren oder ihre funktionellen Säurederivate mit Aminoalkoholen oder deren Derivaten, die unter Esterbildung mit den Säuren oder Säurederivaten reagieren, umsetzt. h

Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch wertvolle, insbesondere beim Parkinsonyndrom hochwirksame, basisch substituierte Ester der a-Phenyl-Λ-isopropylglykolsäure und deren Salze physiologisch unbedenklicher Säuren erhält, die gleichzeitig einen starken spasmolytischen und stimulierenden Effekt ausüben, wenn man «-Phenyl-a-isopropylglykolsäure bzw. ihre Salze oder funktioneilen Derivate in an sich bekannter Weise mit tertiären Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

HO-X-N(R₂)

in der X einen Alkylenrest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und R Methyl- oder Äthylreste bedeuten oder deren zur Veresterung geeigneten Derivate umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel

C₆H₅

(CH₃)₂CH

OH

COOX-N(R₂) Verfahren zur Herstellung

basisch substituierter Ester

der a-Phenyl- a-isopropylglykolsäure

und deren Salzen physiologisch

unbedenklicher Säuren

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Hartmund Wollweber, Dr. Rudolf Hiltmann, Dr. Wolf gang Wirth, Wuppertal-Elberi eld, Dr. Horst Kreiskott, Wuppertal-Barmen,

und Dr. Georg Kimmerle, Blankenstein/Ruhr, sind als Erfinder genannt worden

in der X und R die oben angegebene Bedeutung haben, isoliert und gegebenenfalls in Salze physiologisch unbedenklicher Säuren überführt.

Die Herstellung dieser Verbindun en erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsverfahren. : ο kann die freie Carbonsäure oder deren Alkalisa!/c mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen zweckmäßig in Gegenwart inerter Lösungsmittel /. B. Isopropanol, Aceton, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umgesetzt werden. In manchen Fällen kann es dabei auch vorteilhaft sein, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie Alkalialkoholat oder Pottasche, zu arbeiten.

Ferner können oc-Phenyl-a-isopropylglykolsäureester mit Aminoalkoholen umgeestert werden. Die Umsetzung wird dabei zweckmäßig so ausgeführt, daß man die «-Phenyl-a-isopropylglykolsäureester mit Aminoalkoholen in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalimetalls, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Toluol oder Xylol, bei Temperaturen bis zu 150° C, gegebenenfalls auch unter vermindertem Druck, umestert. Anschließend kann die Hydroxylgruppe mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurechloriden bei normaler oder erhöhter Temperatur acyliert werden. Die so erhaltenen Verbindungen können in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden.

Basisch substituierte Glykolsäureester sind schon bekannt. Eine Literaturzusammenstellung über deren Wirkungsweise findet sich in dem Referat von R. R. Burtner in C. M. Suter: Medicinal Chemistry I (New York, 1951), S. 151 bis 220. Mit den erfindungsgemäß hergestellten Substanzen sind vergleichbar basisch substituierte Ester der «-Phenyl-a-alkylglykolsäure, z. B. HeIv. Chim. Acta, 30 (1947), S. 292 bis 295, britische Patentschrift 624016, schweizerische Patentschrift 261124, Am. Soc, 77 (1955), S. 1565 bis 1568, britische Patentschrift 764060, C. r. Soc. biol, 142, 58 (1948). Für alle diese Derivate wird lokalanästhetische, mydriatische, antisekretorische und spasmolytische Wirkung beschrieben, wobei die spasmolytische Wirkung im günstigsten Falle etwa das 0,2- bis 0,5fache der Atropinwirkung erreicht.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen entfalten nun gegenüber den genannten Verbindungen eine in verstärktem Maß andersartige pharmakologische Wirkung. Sie zeigen nämlich im Tierversuch eine starke Antiparkinsonwirkung, die z. B. den bekannten Λ-Phenyl-ix-alkylglykolsäureestern fehlt oder nur in untergeordnetem Maß zukommt.

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Zur Testung auf Antiparkinsonwirkung wurde eine Modifikation der Versuchsanordnung von Everett (Science, 177 [1956], S. 1238) benutzt. Weiße Mäuse, in Wasser von 37 ° C gebracht, halten sich lange Zeit schwimmend, jedenfalls mehr als 8 Stunden. Wird ihnen jedoch »Tre-morin« in der Dosis von 25 mg/kg i.V. injiziert, so ertrinken sie regelmäßig innerhalb von 30 Minuten. Das gibt die Möglichkeit, antagonistisch wirkende Stoffe daraufhin zu testen, ob sie diesen Ertrinkungstod verhindern können. Zu dem Test wurde jeweils eine Gruppe von 10 Mäusen benutzt, und die auf Tre-

morinantagonismus getesteten Substanzen wurden unmittelbar nach der Tremoringabe ebenfalls i.v. verabreicht. Die wirksamen Stoffe wurden weiterhin auf ihre Toxizität bei der Maus i.V. untersucht, so daß sich als Maß der Wirksamkeit der therapeutische Index als das Verhältnis der LD₅₀ zu der ED₈₀, d. h. derjenigen Dosis, die 50% der Tremorinvergifteten Tiere rettet, berechnen läßt. Die spasmolytische Wirksamkeit wurde am isolierten Meerschweinchendarm als antagonistische Wirkung gegenüber Acetylcholin bzw. Nicotin gemessen.

\

COO-CH2-CH2-N

\ / C

\ / / \

/C2H5

C2H5

J

COO-CH2-CH2-N,

XCH3

• HCl

-C2H5

ί-Νχ

CH3

ED60

LD60

Th. Ind.

Ant. Ach.

Ant. Nie.

Ci

ptl /"1W /""1T-T i^

CH2—-CH2—CH3

C ' \ -CH3

• Zitronensäure

a) bekannte Stoffe

V

C2H5 /CH3

\

C2H5

• Zitronensäure

• Zitronensäure

CH

COO CH2-CH2 CH

HO

CH3

/C2H5

-C\ .CH3

O

50

O

0,13

0,3

COO-CH2-CH2-N

COO-CH2-CH2-N

CH3

ί f

f\

/C2H5

C2H5

U

• HCl

/

-CH3

j

b) erfindungsgemäß hergestellte neue Stoffe

HO

HO

4,5

63

14

0,17

1,8

\ /-'\ /

f V

V

2,5

50

20

0,15*

—

HO \

\

0,63

63

100

0,54

4,2

0,65

88,5

100

1,14

14,5

Th. Ind. = Therapeutischer Index, Ant. Ach. = Antiacetylcholinwirkung bezogen auf Atropinsulfat = 1, Ant. Nie. = Antinicotinwirkung bezogen auf Atropinsulfat = 1.

*) Literaturwert von Domenjoz, zitiert in R. R. Burtner, Med. Chem., L. a. a. O. Die in der Tabelle enthaltenen Verbindungen wurden als Salze geprüft. Die Werte sind auf freie Base umgerechnet.

5 6

Aus der Tabelle geht eindeutig die Sonderstellung erhitzt. Nach dem Abfiltrieren der heißen Lösung der basisch substituierten a-Phenyl-a-isopropylglykol- dampft man das Lösungsmittel i. V. ein, nimmt den säureester hervor. Rückstand in Äther auf und setzt die Base durch

Im Vergleich zu bisher schon bekannten «-Phenyl- Zusatz von Pottasche in Freiheit. Aus der ätherischen Λ-alkylglykolsäureestern, von denen K. Hoffmann S Lösung erhält man nach dem Trocknen über Kalium- und H. Schellenberg, HeIv. chim. Acta, 30, a. a. O. karbonat und Abdestillieren des Lösungsmittels den feststellten, daß hinsichtlich der Antiacetylcholin- «-Phenyl- * - isopropylglykolsäure - 2 - (N, N-dimethylwirkung die spasmolytische Wirksamkeit mit steigender amino)-2-methylpropylester vom Kp._0>7 112° C in einer Kohlenstoffanzahl zunimmt, wurde gefunden, daß die Menge von 10 g. Zur Überführung in das Hydrobasischsubstituiertena-Phenyl-a-isopropylglykolsäureio chlorid wird eine Lösung des Esters in Essigester mit ester eine erhöhte Wirksamkeit besitzen. Diese Sonder- der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt, stellung ist hinsichtlich der Antiparkinsonwirkung worauf sich beim Abkühlen das Hydrochlorid in farbstreng strukturspezifisch, und hinsichtlich spasmoly- losen Kristallen abscheidet. F. 127 bis 129⁰C.
tischer Wirkung wird ein Maximum an Wirksamkeit In der gleichen Arbeitsweise können aus «-Phenyl-

durchlaufen. 15 a-isopropylglykolsäure und entsprechenden Amino-

Ferner weisen die neu hergestellten Stoffe gegenüber alkylhalogeniden folgende Verbindungen erhalten dem in der Parkinsontherapie eingeführten a-Phenyl- werden:

cyclopentylcarbonsäure-jS-^N-diäthylaminoäthylester «-Phenyl-a-isopropyl-glykolsäure-2-(N,N-dimethyl-

eine eindeutige Überlegenheit auf, was sich besonders amino)-propylester, Kp.₀₎₅120⁰C, Hydrochlorid F. 150 beim Vergleich der therapeutischen Indices manifestiert, ao bis 151° C.

Als zusätzliche Wirkung zeigen die hergestellten «~Phenyl-«-isopropyl-glykolsäure-2-(N,N-diäthyl-

Stoffe Stimulation, die bei der Behandlung der an amino)-2,2-dimethylpropylester, Kp._0j4 134° C, Hydro-Parkinsonsyndrom erkrankten Personen, die eine chlorid, F. 138 bis 139° C.

gewisse Bewegungsarmut aufweisen, erwünscht ist. a-Phenyl-«-isopropyl-glykolsäure-2-(N,N-dimethyl-

25 amino)-2-methyl-propylester, Kp.₀₍₇ 112°C, Hydro-

Beispiel 1 chlorid F. 128 bis 129°C. Das als Ausgangssubstanz

erforderliche 2-(Dimethylamino)-2-methyl-propylchlo-

Das Natriumsalz der a-Phenyl-a-isopropylglykol- rid wird auf folgendem Wege erhalten: 351 g 2-Aminosäure, das durch Zufügen von 17,8 g a-Phenyl-a-iso- 2-methylpropanol werden mit 500 g Formaldehyd und propylglykolsäure zu einer Lösung von 2,3 g Natrium 30 1240 g Ameisensäure zu 2-Dimethylamino-2-methylin 100 ecm Isopropanol entstanden ist, wird mit 12 g propanol, Kp.₁₃ 58 bis 60° C dimethyliert. Nach-2-N,N-Dimethylaminoäthylchlorid 6 Stunden unter folgende Umsetzung mit Thionylchlorid liefert das Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel i.V. 2-Dimethylamino-2-methylpropylchlorid, Kp._4O 47° C. ab, nimmt in verdünnter Salzsäure auf, äthert nicht

umgesetztes Ausgangsmaterial aus und macht die salz- 35 Beispiel 4

saure Phase alkalisch. Das abgeschiedene Öl wird nach

der Extraktion mit Äther der Destillation unterworfen. 10 g a-Phenyl-oc-isopropylglykolsäure werden in

Man erhält 18 g «-Phenyl-a-isopropylglykolsäure 100 ecm Isopropanol mit 7 g 3-(N,N-Dimethylamino)-2-(N,N-dimethylarnino)-äthylester vom Kp._0l3 120°C. propylchlorid 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Hydrochlorid F. 183 bis 184° C (Isopropanol). 40 Lösung wird heiß abfiltriert, auf 25 ecm eingeengt und

Die als Ausgangsmaterial verwendete «-Phenyl- mit Äther verrieben. Man erhält 14 g «-Phenyl-«-iso- «-isopropylglykolsäure entsteht durch Umsetzung von propylglykolsäure - 3 - (N,N - dimethylamino) - propyl-Benzoylameisensäureäthylester mit Isopropylmagne- esterhydrochlorid vom F. 135 bis 136⁰C.
siumbromid zu «-Phenyl-a-isopropylglykolsäureäthyl-

ester, Kp.p,₈ 84 bis 86⁰C und nachfolgender Verseifung 45 Beispiel 5

mit 10%iger alkoholisch-wäßriger Kalilauge (1 : 1). 17,7 g a-Phenyl-«-isopropylglykolsäure-2-(N,N-di-

Die freie Säure zeigt einen F. von 146 bis 147⁰C (Essig- äthylamino)-äthylesterhydrochlorid werden in 60 ecm ester). Essigsäureanhydrid aufgenommen, mit 20 ecm Acetyl-

Beispiel 2 chlorid versetzt und die Mischung 2 Stunden auf 30⁰C

50 erwärmt. Anschließend wird i. V. bei 40 bis 5O⁰C

60 g «-Phenyl-«-isopropylglykolsäureäthylester (Badtemperatur) eingedampft. Das Reaktionsprodukt werden mit 50 g 2-N,N-Diäthylaminoäthanol und 0,5 g wird in Pottaschelösung aufgenommen, ausgeäthert Natrium so lange im Ölbad auf 110 bis 12O⁰C erhitzt, und i. V. destilliert.

bis das bei der Umsetzung frei werdende Äthanol über Man erhält 10,5 g «-Phenyl-a-isopropyl-a-acetoxy-

eine 20 cm lange Widmerkolonne abdestilliert ist. Das 55 essigsäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester vomKp.₀₎₅ überschüssige Diäthylaminoäthanol wird i.V. ab- 130 bis 132°C, Hydrochlorid F. 82°C.
destilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure

aufgenommen und mit Äther gewaschen. Die Base Beispiel 6

wird sodann aus der salzsauren Phase mit Pottasche 16 g «-(m-Chlorphenyl)-a-isopropylglykolsäure

in Freiheit gesetzt, mit Äther extrahiert und i. V. 60 werden mit 12 g 2-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid destilliert. Man erhält 38 g a-Phenyl-a-isopropyl- 8 Stunden in 200 cm³ Toluol unter Rückfluß erhitzt, glykolsäure - 2 - (N, N - diäthylamino) - äthylester vom Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Kp.₀,3 128⁰C. Zitrat F. 106 bis 107°C (Isopropanol). Salzsäure ausgezogen und ausgeäthert. Anschließend

macht man die salzsaure Phase mit Pottasche alkalisch, Beispiel 3 _{65 ät}j_{iert aus un(}j erhält _nach Destillation in einer Menge

15 g «-Phenyl-a-isopropylglykolsäure werden mit von 16,4 g den «-(m-Chlorphenyi)-a-isopropylglykol-15 g 2-(N,N-Dimethylamino)-2-methyl-propylchlorid säure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester Kp.₀,_4ä 172° C, in 150 ecm Isopropanol 8 Stunden unter Rückfluß Hydrochlorid F. 159 bis 161° C.

Die als Ausgangsmaterial verwendete oc-(m-Chlorphenyl)-«-isopropylglykolsäure, F. 105 bis 107°C, entsteht durch Umsetzung von Dimethylbrenztraubensäureäthylester mit Phylmagnesiumbromid zu «-(m-Chlorphenyl)-a>isopropylglykolsäureäthylester, Kp._x 120 bis 130°C und nachfolgende Verseifung mit 10⁰/oiger alkoholisch-wäßriger Kalilauge (1: 1).

In entsprechender Arbeitsweise erhält man
aus <%-(m-Chlorphenyl)-«-isopropylglykolsäure und 3-(N,N-Dimethylamino)-propylchloridden«-(m-Chlorphenyl)-«-isopropylglykolsäure - 3 - (N,N - dimethylamino)-propylester, Kp._0l5 156⁰C, Hydrochlorid F. 143 bis 145°C.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man
aus oc-(m-Trifluormethylphenyl) - α - isopropylglykolsäure und 2-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid den a-(m-Trifluormethylphenyl) - »- isopropylglykolsäure-2-(N,N-diäthylamino)-äthylester, Kp._0l5132 bis 134⁰C, Hydrochlorid F. 154 bis 155⁰C, «-(m-Trifluormethylphenyl)-«-isopropylglykolsäureäthylester Kp.₀,₅ 88 bis 90°C, «-(m-Trifluormethylphenyl)-*-isopropylglykolsäure.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man
aus a-(m-Trifiuormethylphenyl) -cc- isopropylglykolsäure und 3-(N,N-Dimethylamino)-propylchlorid den «-(m-Trifluormethylphenyl) - /x - isopropylglykolsäure-3-(N,N-dimethylamino)-propylester, Kp.₀,₅ 136° C, Hydrochlorid F. 138 bis 140⁰C.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man
aus «-(p-Methoxyphenyl)-a-isopropylglykolsäure und 3-(N,N-Dimethylamino)-propylchlorid den «-(p-Methoxyphenyl)-«-isopropylglykolsäure-3-(N,N-dimethylamino)-propylester, Kp._Oil 162°C, Hydrochlorid, F. 163 bis 164⁰C. «-(p-Methoxyphenyl)-«-isopropylglykolsäureäthylester Kp._0>1116 bis 120⁰C, «-(p-Methoxyphenyl)-a-isopropylglykolsäure, F. 137° C.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man
aus a-(p-Methoxyphenyl)-«-isopropylglykolsäure und 2-(N,N-Diäthylamino) - äthylchlorid den «-(p-Methoxyphenyl) -«- isopropylglykolsäure - 2 - (N,N-diäthylamino)-äthylester_>Kp.₀₎₁144° C, Hydrochlorid F. 162° C.

In entsprechender Arbeitsweise erhält man
aus a-(p-Methylphenyl)-«-isopropylglykolsäure und 2-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid den «-(p-Methylphenyl)-a-isopropylglykolsäure-2-(N,N-diäthylamino-) äthylester, Kp._Ojl 110 bis 112⁰C, a-(p-MethylphenyI)- «-isopropylglykolsäure, F. 158⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Ester der a-Phenyl-«-isopropylglykolsäure und deren Salzen physiologisch unbedenklicher Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 3c-Phenyl-»-isopropylglykolsäure bzw. ihre Salze oder funktionellen Derivate in an sich bekannter Weise mit tertiären Aminoalkoholen der allgemeinen Formel

   HO — X — N(R₂)

   in der X einen Alkylenrest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette und R Methyl- oder Äthylreste bedeuten oder deren zur Veresterung geeigneten funktionellen Derivate umsetzt und aus dem Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel

   C₆H₅

   (CH₃)₂CH'

   OH

   COOX-N(R₂)

   in der X und R die oben angegebene Bedeutung haben, isoliert und gegebenenfalls in Salze physio^ logisch unbedenklicher Säuren überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   HeIv. CMm. Acta, Bd. 31 (1951), S. 373;
   Journ. Pharmacol, et exp. Therapeutics, 85 (1945), S. 85ff., insbesondere S. 105, ZusammenfassungZifferS

   © 209 637/422 8.