DE1119274B

DE1119274B - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-alkyl-pyridinen

Info

Publication number: DE1119274B
Application number: DER13821A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Mathes; Dr Anton Wolf
Original assignee: Dr F Raschig GmbH
Current assignee: Dr F Raschig GmbH
Priority date: 1954-03-19
Filing date: 1954-03-19
Publication date: 1961-12-14

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-alkyl-pyridinen Es ist bekannt, Aminosubstitutionsprodukte der Pyridin-und Chinolinreihe durch Umsetzung von Pyridine oder Chinolinen mit Natriumamid herzustellen. Für diese Reaktion, die in der deutschen Patentschrift 374 291 beschrieben ist, hat man auch Homologe oder Substitutionsprodukte des Pyridins herangezogen. Von 2-Amino-4-alkyl-pyridinen sind bisher nur die Verbindungen mit 1 und 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bekanntgeworden.
Geht man von 4-Alkyl-pyridinen mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest aus, so erhält man durch Erhitzen mit Natriumamid oder mit Natrium und Ammoniak in An-oder Abwesenheit von indifferenten organischen Lösungsmitteln 2-Amino-4-alkylpyridine mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Die so erhaltenen Aminopyridine kann man gegebenenfalls mit Benzaldehyd oder einem Methoxybenzaldehyd in Gegenwart von Reduktionsmitteln umsetzen. Diese neuen Verbindungen stellen spasmolytisch wirkende Substanzen dar, während die bekannten Verbindungen in dieser Richtung sehr schwach wirksam sind. Selbst das bisher nicht bekannte 4-n-Propyl-2-amino-pyridin zeigt nur sehr geringe spasmolytische Wirkung, wie aus der nachfolgenden Tabelle hervorgeht. In dieser bedeuten die Zahlenverhältnisse g/ccm.
Wirkung am isolierten Meerschweinchendarm : Als krampferregende Mittel (Spasmodica) wurden in konstanter Dosis verwendet : Histamin 1 : 10 000 000 Carbaminyl-cholin-chlorid 1 : 10 000 000; Bariumchlorid l : 50 000.
Gegenüber dengenannten Spasmodicis wurden sämtliche Substanzen in Verdünnungen von 1 : 5 000 000 getestet und die prozentuale Spasmolyse registriert.
Die Versuche wurden im wesentlichen nach der Methode von Magnus (Pflügers Archiv, Bd. 102, S. 123 [1904]) durchgefiihrt.

Prozentuale Krampfhemmung (100=völlige Aufhebung des Krampfes)

Art des Krampfes

Krampfhemmende Verbindung

Carbaminyl-

Histamin BaCl3

cholin-chlorid

4-Methyl-2-amino-pyridin ........................ 0 0 0

4-Äthyl-2-amino-pyridin ......................... 0 0 0

4-n-Propyl-2-amino-pyridin..................... O 8 O

4-Isoamyl-2-amino-pyridin................... 43 85

4-sec.-Amyl-2-amino-pyridin..................... 43 40 50

31 31 15 27

4-n-Hexyl-2-amino-pyridin.. 43 10 36

4-Isohexyl-2-amino-pyridin ........................ 73 75 82

4-n-Heptyl-2-amino-pyridin ........................ 73 15 37

4-n-Octyl-2-amino-pyridin. 70 70 35

4- 20 50 75

4-(1,2,4-Trimethyl-n-amyl)-2-amino-pyridin......... 60 63 100

4- (1-n-Butyl-n-amyl)-2-amino-pyridin 98 56 85

4- (1-n-Butyl-n-amyl)-2-benzylamino-pyridin........ 100 100 50

4-n-Amyl-2-benzylamino-pyridin 30 20 18

4-Isoamyl-2-benzylammo-pyridin................. 42 15 12

Auch die am Schluß der Tabelle angeführten, bisher unbekannten Verbindungen, bei denen an Stelle der Aminogruppe die Benzylaminogruppe eingeführt ist, haben gute spasmolytische Wirkung auf Darm und Bronchien.

Beispiel 1 40 g 4-Isoamyl-pyridin werden mit 17 g Natriumamid in 90 ccm trockenem Xylol 8 Stunden bei einer Temperatur von 130-bis 140°C erhitzt. Nach der Reaktion wird mit Wasser unter Kühlung versetzt, wobei sich über der alkalischen, wäßrigen Lösung die Xylolschicht, die das Reaktionsprodukt neben etwas unverändertem Ausgangsmaterial enthält, abscheidet.
Diese wird abgetrennt, die wäßrige, alkalische Lösung nochmals mit Xylol ausgeschüttelt, die vereinigten Extraktlösungen werden über Pottasche getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Das 4-Isoamyl-2-amino-pyridin geht bei Kp. o=150 bis 160° C als farbloses Ol über. Die Ausbeute beträgt 19, 8 g.
Beispiel 2 48 g 4-sec.-Amyl-pyridin werden mit 11 g Natriumamid in 90 ccm trockenem Toluol 8 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung geht, wie unter Beispiel l beschrieben, vor sich. Das 4-sec.-Amyl-2-amino-pyridin destilliert bei Kp. io=145 bis 150°C als farbloses 01 in einer Ausbeute von 22g über, das in der Vorlage kristallin erstarrt. F. 31 bis 32°C. Das Pikrat schmilzt bei 150°C.
Beispiel 3 Zu einer Aufschlämmung von 10 g Natrium in Toluol läßt man bei 80 bis 90°C 44 g 4-n-Amylpyridin langsam zufließen unter gleichzeitiger Einleitung eines kräftigen Stromes von Ammoniakgas.
Man steigert nach Verbrauch des Natriums die Temperatur auf 130 bis 140°C und hält diese Höhe so lange ein, bis die Absorption des Ammoniakgases aufhört.
Nach der Reaktion kühlt man ab, versetzt mit Eiswasser und schüttelt mit Chloroform aus. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der dunkle ölige Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält das 4-n-Amyl-2-amino-pyridin vom Kp.6=150 bis 160°C als schwach gelbliches Öl, das in der Vorlage kristallin erstarrt.
F. =54 bis 55°C. Die Ausbeute beträgt 23, 2 g.
Beispiel 4 65 g 4-n-Hexyl-pyridin werden mit 35 g Natriumamid in 60 ccm Dimethylanilin langsam auf 120 bis 130°C erwärmt, und dabei wird innerhalb von 8 Stunden fast die berechnete Menge Wasserstoff entwickelt. Nach dem Erkalten wird der sich abscheidende Niederschlag abgesaugt und dieser dann mit Eiswasser zersetzt, wobei sich ein dunkles (51 abscheidet. Nach dem Aufnehmen in Chlorofom, Trocknen, Abdestillieren des Lösungsmittels, wird der ölige Rückstand im Vakuum fraktioniert. Das 4-n-Hexyl-2-aminopyridin geht bei Kp. 2o=180 bis 200°C in einer Ausbeute von 26, 4 g über und erstarrt in der Vorlage.
Sein Schmelzpunkt liegt bei 58 bis 60°C. Das Pikrat schmilzt bei 130 bis 132°C.
Beispiel 5 24 g 4-Isohexyl-pyridin werden in analoger Weise wie im Beispiel 1 mit 10 g Natriumamid in 50 ccm Xylol bei einer Temperatur von 130 bis 140°C umgesetzt und aufgearbeitet. Das 4-Isohexyl-2-aminopyridin destilliert als farbloses Öl bei Kp.10=175 bis 180°C über und hat den Schmelzpunkt 74°C. Die Ausbeute beträgt 13, 2 g. Sein Pikrat schmilzt bei 161 bis 162°C.
Beispiel 6 30 g 4-n-Heptyl-pyridin ergeben durch die Reaktion nach der Methode von Beispiel 4 das 4-n-Heptyl-2-amino-pyridin vom Kp. 7=155 bis 165°C und vom Schmelzpunkt 59°C. Die Ausbeute beträgt 11, 8 g.
Das Pikrat schmilzt bei 136°C.
Beispiel 7 80 g 4-n-Octyl-pyridin werden nach der Methode von Beispiel 2 zur Umsetzung gebracht und aufgearbeitet. Das 4-n-Octyl-2-amino-pyridin geht bei Kp.35=230 bis 240°C als farbloses Öl über, das kristallin erstarrt und bei 64° C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 46 g.
Beispiel 8 65 g 4- (1-Athyl-n-hexyl)-pyridin setzt man nach der Methode von Beispiel l um und arbeitet auf. Das 4-(1-Äthyl-n-hexyl)-2-amino-pyridin destilliert bei Kip. 5 = 152 bis 155°C als farbloses 61 über, erstarrt kristallin und schmilzt bei 54° C. Die Ausbeute beträgt 29, 6 g. Sein Pikrat hat den Schmelzpunkt 134 bis 136°C.
Beispiel 9 63 g 4- (1, 2, 4-Trimethyl-n-amyl)-pyridin werden nach der Methode von Beispiel 1 mit 15 g Natriumamid in 75 ccm Xylol umgesetzt und analog aufgearbeitet. Das 4-(1,2,4-Trimethyl-n-amyl)-2-amino-pyridin geht bei Kp.4=152 bis 154°C als farbloses Öl über in einer Ausbeute von 25, 5 g. Das Pikrat schmilzt bei 134°C.
Beispiel 10 86 g 4- (1-Butyl-n-amyl)-pyridin werden nach der Methode von Beispiel 1 behandelt und aufgearbeitet.
Das 4- (l-Butyl-n-amyl)-2-amino-pyridin destilliert bei Kp. 20=170 bis 180°C über und erstarrt kristallin in der Vorlage. Sein Schmelzpunkt liegt bei 56°C. Die Ausbeute beträgt 32, 7 g. Das Pikrat schmilzt bei 112°C.
Beispiel 11 4- (1-Butyl-n-amyl)-2-amino-pyridin wird nach Beispiel 10 hergestellt. 11 g 4-(1-Butyl-amyl)-2-aminopyridin werden mit 5, 3 g Benzaldehyd und 10 ccm Ameisensäure 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird Wasser zugegeben, mit Alkalihydroxyd versetzt und das abgeschiedene 01 ausgeäthert.
Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird das Lösungsmittel verdampft und der ölige Rückstand im Vakuum bei Kp. lo=220 bis 230°C destilliert, wobei das 4- (l-Butyl-n-amyl)-2-benzylamino-pyridin als schwach gelbliches Ö1 in einer Ausbeute von 12, 6 g übergeht.
Beispiel 12 4-n-Amyl-2-amino-pyridin wird nach Beispiel 3 hergestellt. 16, 4 g 4-n-Amyl-2-amino-pyridin werden mit 10, 6 g Benzaldehyd (frisch destilliert) in alkoholischer Lösung mit 3 g Palladium-Aluminiumoxyd-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abgetrennt und die alkoholische Lösung eingeengt.
Nach dem Versetzen mit Wasser und Zugabe von Alkalihydroxyd wird das abgeschiedene 01 ausgeäthert, die Lösung getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das 4-n-Amyl-2-benzylamino-pyridin geht bei Kp. 23=250°C über in einer Ausbeute von 16, 7 g. Sein Schmelzpunkt liegt bei 66°C.
Beispiel 13 4-Isoamyl-2-amino-pyridin wird nach Beispiel 1 hergestellt. 15 g 4-Isoamyl-2-amino-pyridin werden nach der Methode von Beispiel 12 umgesetzt und aufgearbeitet. Das 4-Isoamyl-2-benzylamino-pyridin geht bei Kp. 2o=240 bis 250°C als schwach gelbliches Öl über, dessen Pikrat den Schmelzpunkt 124°C hat.
Die Ausbeute beträgt 13, 5 g.
Beispiel 14 9, 2g 2-Amino-4- (4-n-heptyl)-pyridin werden mit 6, 8 g p-Methoxybenzaldehyd, gelöst in 100 ccm Methylalkohol, mit 3 g Palladium-Aluminiumoxydkatalysator in Gegenwart von Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und die alkoholische Lösung eingedampft.
Nach Zugabe von verdünnter Säure werden mit Äther die nicht basischen Anteile abgetrennt, die wäßrige saure Lösung wird nunmehr alkalisch gemacht, das abgeschiedene Ö1 in Chloroform aufgenommen. Nach dem Troclcnen und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Das 4- (4-n-Heptyl)-2- (p-methoxy-benzylamino)-pyridin geht bei Kp. 2=225 bis 230°C über.
Die Ausbeute beträgt 10, 8 g. Das Pikrat hat den Schmelzpunkt 130°C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-alkyl-pyridinen durch Erhitzen von 4-Alkylpyridinen mit Natriumamid oder mit Natrium und Ammoniak in An-oder Abwesenheit von indifferenten organischen Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Alkylpyridine mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen im Alkylrest der Aminierung unterworfen und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Benzaldehyd oder einem Methoxybenzaldehyd in Gegenwart von Reduktionsmitteln umgesetzt werden.

In Betracht gezogene Druckschriften : Deutsche Patentschriften Nr. 358 397, 374 291 ; Archiv f. exper. Pathologie u. Pharmakologie, Bd. 226, S. 163 bis 171 (1955).