DE1106327B - Verfahren zur Herstellung von 7-ª‰-Oxyaethyltheophyllin-nicotinsaeureester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 7-ª‰-Oxyaethyltheophyllin-nicotinsaeureester

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DE1106327B
DE1106327B DEL32818A DEL0032818A DE1106327B DE 1106327 B DE1106327 B DE 1106327B DE L32818 A DEL32818 A DE L32818A DE L0032818 A DEL0032818 A DE L0032818A DE 1106327 B DE1106327 B DE 1106327B
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DE
Germany
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nicotinic acid
acid ester
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preparation
nicotinic
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Application number
DEL32818A
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English (en)
Inventor
Dr Alfred Pongratz
Dr Dr Konrad L Zirm
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Lannacher Heilmittel GmbH
Original Assignee
Lannacher Heilmittel GmbH
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

DEUTSCHES
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von y-^-Oxyäthyltheophyllin-nicotinsäureester, der infolge seiner ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften von besonderer Bedeutung ist. Die Herstellung dieses Esters erfolgt in an sich bekannter Weise, indem Nicotinsäure, Nicotinsäureanhydrid oder Nicotinsäurehalogenide in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, mit 7-/S-Oxyäthyltheophyllin kondensiert werden. Bei Verwendung der freien Nicotinsäure wird die Umsetzung mit der Hydroxylverbindung unter Zusatz eines wasserabspaltenden Mittels, beispielsweise von Phosphoroxychlorid und einer tertiären Base durchgeführt. Im Falle der Anwendung von Nicotinsäurehalogenid-Hydrohalogeniden, insbesondere Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid, wird die Kondensation mit der Hydroxylverbindung vorzugsweise ebenfalls in Gegenwart von tertiären Basen durchgeführt. Als solche tertiäre Basen kommen beispielsweise in Betracht Pyridin, Chinolin oder Dimethylanilin. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung auch unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie Alkylbenzole oder Chlorbenzole, durchgeführt werden.
Der 7-/S-Oxyäthyltheophyllin-nicotinsäureester ist ein neuer, pharmakologisch sehr wirksamer Stoff, bei welchem die verlängerte und vertiefte Gefäßwirkung bei verringerter Toxizität im Vordergrund steht.
Durch die Veresterung der erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangenden Verbindungen werden die pharmakologischen Eigenschaften der verwendeten Komponenten in wertvoller Weise modifiziert. So bewirkt der T-ZJ-Oxyathyltheophyllin-nicotinsaureester eine signifikante Verbesserung der cerebralen Durchblutung (vgl. hierzu »Wiener Medizinische Wochenschrift«, Bd. 109 [1959], S. 484 bis 485, und »Wiener klinische Wochenschrift«, Bd. 71 [1959], S. 880 bis 883); darüber hinaus sind intravenöse Gaben schon in einer Menge von 10 bis 15 mg wirksam, während die Stammsubstanzen Theophyllin bzw. 7-/}-Oxyäthyltheophyllin in einer mindestens um eine lOer-Potenz höheren Gabe verabreicht werden müssen, um die ihnen eigene Wirkung zu entfalten. Überdies fehlt bei den zuletzt genannten Verbindungen wie auch bei Nicotinsäure und den bekannten Nicotinsäureverbindungen der den 7-ß-Oxyäthyltheophyllin-nicotinsäureester auszeichnende Effekt der spezifisch cerebralen Durchblutungssteigerung (vgl. Hauschild, Pharmakologie, Leipzig, 1956, S. 967).
Die Nicotinsäure wird bei parenteraler Verabreichung in Einzeldosen von mindestens 25 bis 100 mg verwendet. Hinsichtlich der Gefäßwirkung zeigt sie und ihre Salze eine Erweiterung der Hautgefäße, vorwiegend der oberen Körperhälfte, welche besonders die Präkapillaren der Haut betrifft. Die intrakraniellen Gefäße werden wenig, der cerebrospinale Druck nicht beeinflußt. Die Reaktion ist außerordentlich flüchtig.
Verfahren zur Herstellung
von 7-j3-Oxyäthyltrieophyllin-
nicotinsäureester
Anmelder:
Lannacher Heilmittel
Gesellschaft m.b.H.,
Lannach, Graz (Österreich)
Vertreter:
Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr. techn. J. Reitstötter, Patentanwalt, München 15, Haydnstr. 5
Beanspruchte Priorität:
Österreich vom 14. Dezember 1955
Dr. Alfred Pongratz, Graz,
und Dr. Dr. Konrad L. Zirm, Lannach, Graz
(Österreich),
sind als Erfinder genannt worden
Bei dem, 7-/3-Oxyäthyltheophyllin-nicotinsäureester gelangen 15 mg zum Einsatz, welche Menge etwa 5,6 mg Nicotinsäure (bei völliger Spaltung des Esters) enthalten. Diese Menge jedoch parenteral verabreicht, bleibt völlig reaktionslos.
Der Nicotinsäureester des 7-/3-Oxyäthyltheophyllins bedingt, wie an exakten Untersuchungen von K. Gloning und E. M. Klausberger an der Universitätsnervenklinik in Wien gemessen wurde (»Wiener klinische Wochenschrift«, Bd. 71 [1959], S. 880 bis 883), eine Verbesserung der Hirndurchblutung bis zu 26,7 °/0, ein therapeutischer Erfolg, welcher unter keinen Umständen dem 7-/5-Oxyäthyltheophyllin zukommt, nachdem aus der Literatur bekannt ist (F. Hauschild, Pharmakologie, Georg Thieme, Leipzig, 1956, S. 967, und K. Moeller, Pharmakologie, Benno Schwabe, Basel, 1958, S. 526), daß dieser Körper in keiner Weise eine Verbesserung der Durchblutung der Hirngefäße bedingt, sondern sogar, wie Untersuchungsergebnisse zeigen, die Hirndurchblutung dabei abnimmt.
Bezüglich der Toxizität sei hervorgehoben, daß der 7-/9-Oxyäthyltheophyllin-nicotinsäureester einen ldbo-Wert von 900 mg/kg bei der weißen Maus subcutan und 3,750 mg/kg oral hat. Im Gegensatz dazu ist die Toxizität bekannter Verbindungen dieser Reihe eine wesentlich
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größere. So gibt R. Koch (»Arzneimittelforschung« [1954], S. 649) LD60-\Verte von 184 mg/kg für Theophyllin, von 186 mg/kg für Theophyllin-Äthylendiamin und von 181 mg/kg für Theophyllin-Diäthanolamin für die weiße Maus an.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll im nachstehenden an Hand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1
22,5 Teile 7-/5-Oxyäthyltheophyllin und 30 Teile Nicotinsäureanhydrid werden gut vermengt und 11Z2 Stunden in ein auf etwa 150 bis 160° C vorgewärmtes Heizbad gebracht. Die erhaltene Schmelze ist farblos und erstarrt beim Abkühlen. Sodann wird in 300 Volumteilen Wasser gelöst und nach dem Abkühlen bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung Natriumbicarbnoat zugesetzt; es beginnen sich reichlich Kristalle abzuscheiden, die abgesaugt und mit Wasser gewaschen werden. Das erhaltene Rohprodukt wird in der etwa 50fachen Menge heißen Wassers gelöst, noch heiß nitriert und kristallisieren gelassen.
Man erhält 32 Teile des Nicotinsäureesters des 7-ß-Oxjäthyltheophyllins in Form farbloser Kristalle vom F. = 152 bis 153° C. Die Verbindung ist in kaltem Wasser schwer, in Alkohol leichter löslich.
Beispiel 2
67,2 Teile 7-/9-Oxyäthyltheophyllin werden mit 51,0 Teilen Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid und 102 Volumteilen Pyridin vermengt; die Mischung wird sodann 80 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und hierauf mit 600 Volumteilen Wasser aufgenommen. Sodann werden 60 Teile Natriumbicarbonat und 15 Teile Natriumcarbonat eingerührt und die ausgeschiedenen Kristalle nach längerem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält den Nicotinsäureester des 7-/8-Oxyäthyltheophyllins in einer Ausbeute von 80 Teilen. Die Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 1 erhältlichen Verbindung.
Beispiel 3
225 Teile 7-/S-Oxyäthyltheophyllin und 180 Teile Nicotinsäure werden in 400 Volumteilen Pyridin suspendiert und in dieses Gemisch unter Kühlung sowie ständigem Rühren 120 bis 160 Teile Phosphoroxychlorid eingetropft. Gegen Ende der Phosphoroxychloridzugabe unterbricht man die Kühlung, so daß die Temperatur des Ansatzes gegen 90° C steigt. Man läßt dann noch etwa 1 Stunde in der Wärme stehen, versetzt nach dem. Erkalten des Reaktionsgemisches mit 2000 Volumteilen Wasser und bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung mit Natriumbicarbonat. Hierauf wird der Ansatz zweckmäßig im Vakuum weitgehend eingedampft und das Pyridin auf diese Weise aus der Flüssigkeit größtenteils entfernt. Hierauf versetzt man mit so viel Wasser, daß sich die anorganischen Salze wieder lösen. Der Rückstand wird am Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 292 Teile 7-/?-Oxyäthyltheophyllin-nicotinsäureester.
Um ein rein weißes Produkt zu erhalten, wird vorteilhaft in η-Salzsäure gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, das Filtrat mit Soda neutralisiert, die ausgefallenen Kristalle am Filter gesammelt, gewaschen und getrocknet.
Die so erhaltene Verbindung ist identisch mit den nach den Beispielen 1 und 2 erhältlichen Produkten.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 7-ß-Oxyäthyltheophyllin-nicotinsäureester, dadurch gekenn zeichnet, daß man Nicotinsäure in Gegenwart wasserentziehender Mittel, Nicotinsäureanhydrid oder Nicotinsäurehalogenide in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze mit 7-|g-Oxyäthyltheophyllin in an sich bekannter Weise verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserentziehendes Mittel Phosphoroxychlorid verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Nicotinsäure bzw. der Nicotinsäurehalogenide mit dem 7-je-Oxyäthyltheophyllin in Gegenwart tertiärer Basen ausführt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschriften Nr. 251023, 251025; belgische Patentschrift Nr. 534 784;
USA.-Patentschrift Nr. 1 611 978;
»Arzneimittelforschung«, Bd. 4 (1954), S. 652;
»Chemical abstracts«, Bd. 49 (1955), Sp. 3390 h.
© 109 580/403 5.61
DEL32818A 1955-12-14 1956-10-24 Verfahren zur Herstellung von 7-ª‰-Oxyaethyltheophyllin-nicotinsaeureester Pending DE1106327B (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984413A (en) * 1973-02-22 1976-10-05 L. Merckle Kg Phenoxyalkanecarboxylic acid esters of hydroxyalkyltheophyllines and method for their manufacture

Citations (4)

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US1611978A (en) * 1923-07-02 1926-12-28 Wolffenstein Richard Process of making nitrogen containing derivatives of terpene alcohols
CH251023A (de) * 1946-06-04 1947-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-B-picolylester.
CH251025A (de) * 1946-06-04 1947-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäure-B-picolylester.
BE534784A (fr) * 1954-02-06 1958-10-10 Seac Soc Et Applic Chimique Procede de preparation de nouveaux derives de la theophylline, et derives obtenus par ce procede.

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