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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin-4-essigsäuren
sowie deren Salzen Die vorliegende Erfmdung betrifft die Herstellung von neuen 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidin-4-essigsäuren
und ihren Salzen der allgemeinen Formel
worin Arl und Ara Phenylreste, welche durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen
oder Halogenatome substituiert sein können, und R, Wasserstoff oder einen Alkyl
oder Cycloalkylrest bedeuten.
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Zur Herstellung der vorstehend definierten neuen Verbindungen setzt
man ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, insbesondere einen Triester, einer
Athantricarbonsäure der allgemeinen Formel
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Diarylhydrazin der allgemeinen
Formel
worin Z Wasserstoff oder einen leicht abspaltbaren Acylrest bedeutet und Arl und
Ara die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen
Kondensationsmittels in an sich bekannter Weise um, hydrolysiert gegebenenfalls
anschließend das erhaltene funktionelle Derivat einer 1,2-Diaryl-3,5-dioxopyrazolidin-4-essigsäure
zur freien Säure oder führt die freie Säure in ein einbasisches oder zweibasisches
Salz mit einer anorganischen oder organischen Base über.
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Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, daß
man einen Äthantricarbonsäuretriester der allgemeinen Formel
worin die drei X Alkylreste, insbesondere dieselben niedermolekularen Alkylreste
bedeuten und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Diarylhydrazin der
allgemeinen Formel III in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt.
Als alkalische Kondensationsmittel können Alkalimetalle oder deren Verbindungen,
wie Alkoholate, Amide oder Hydride, verwendet werden. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise
in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol, Xylol, und bei
erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 80 und 160°C, wobei freigesetzter Alkohol
gegebenenfalls fortlaufend abdestilhert wird. Die zur Umsetzung benötigten Äthantricarbonsäuretriester
der allgemeinen Formel IV lassen sich z. B. durch Kondensation von Natriummalonsäurediestern
mit gegebenenfalls entsprechend der Definition von Ri a-substituierten Halogenessigsäureestern
in bekannter Weise herstellen.
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Beispielsweise seien als Ausgangsstoffe der Carbätho3ymethyhnalonsäurediäthylester
(Athan -1,1,2 - tricarbonsäure-triäthylester) vom Kp." = 152°C, der [a-Carbäthoxyäthyl]-malonsäurediäthylester
(Propan-1,1,2-tricarbonsäure-triäthylester vom Kp.12 = 148°C, der (a-Carbäthoxy-n-propyl)-malonsäurediäthylester
vom KP-" = 152°C, der (a-Carbäthoxy-n-butyl)-malonsäurediäthylester vom Kp.. = 156°C,
der (a-Carbäthoxyisobutyl)-malonsäurediäthylester vom Kp.la = 156°C, der (a - Carbäthoxy
- n - amyl) - malonsäurediäthylester vom
-KP-l? = 166°C und der
(a - Carbäthoxy - cyclopentylmethyl)-malonsäurediäthylester vom Kp.o,2 = 132°C,
sowie die entsprechenden substituierten Äthantricarbonsäuretrimethylester genannt.
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Geeignete Diarylhydrazine der allgemeinen Formel III sind beispielsweise
neben. Hydrazobenzol und dessen N-Acetylderivat 4-Chlor-, 2,2'-Dichlor-, 3,3' Dichlor-,
4,4'-Dichlor-, 2,4-Dichlor-, 4-Brom-, 3,3'-Dibrom-, 4,4'-Dibrom-, 2-Methyl-, 3-Methyl-,
4-Methyl-, 2,2'-Dimethyl-, 4,4'-Dimethyl-,4-Methyl-,4'-chlor-,3,4,3,'4'-Tetramethyl-,
4,4'-Bis-tert.butyl-, 2 Äthoxy-, 3-Äthoxy-, 4-Methoxy-, 4-Methoxy-4'-methyl-, 4-Äthoxy-,
3,3'-Diäthoxy- und 4,4'-Diäthoxy-hydrazobenzol, welche Verbindungen alle bereits
in Beilsteins Handbuch der organischen Chemie beschrieben sind. -Schließlich kann
man Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze auch herstellen, indem
man eine Metallverbindung eines 1,2-Diaa:yl-3,5-dioxo-pyrazolidins der allgemeinen
Formel
bzw. dessen tautomerer Form; worin Arl und Are die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem a-Halogenessigsäureester der allgemeinen Formel
worin Hal Chlor oder Brom bedeutet und R1 und X die weiter oben angegebene Bedeutung
haben, nach bekannten Methoden umsetzt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V
sind beispielsweise analog den weiter oben genannten 4-substituierten Verbindungen
erhältlich, genannt seien das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin, 1,2-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin,
1,2-Bis-(p-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin und 1,2-Bis-(p-methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-pyrazolidin.
Geeignete Metallverbindungen derselben sind z. B. die wasserfreien Lithium-, Natrium-
oder Kaliumverbindungen, welche z. B. mit Chloressigsäure-, Bromessigsäure-a-Chlor-propionsäure-,
a-Brom-propionsäure-, a Brom-buttersäure-, .c - Brom - valeriansäure-, a - Brom
- isovaleriansäure-, ä-Brom-a-cyclopentylessigsäure- oder a-Brom-a-cyclohexylessigsäure-äthylester
oder -methylester umgesetzt werden können. Die Umsetzungen können beispielsweise
in Diäthylenglykoldiäthyläther unter Erwärmen vorzugsweise auf etwa 100 bis 130°C,
durchgeführt werden.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren freien Säuren bilden init anorganischen
und organischen Basen einbasische Salze, z. B. wasserlösliche Alkalisalze von nahezu
neutraler Reaktion, sowie zweibasische Salze von meist schwach -alkalischer Reaktion.
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Es sind schon therapeutisch, insbesondere antiphlogistisch, antipyretisch
und analgetisch wirksame enohsierbare 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidine bekannt,
welche in der 4-Stellung des Pyrazolidinringes durch -Kohlenwasserstoffreste monosubstituiert
sind, welche Reste gegebenenfalls durch Heteroatome (z. B. Sauerstoff) öder durch
Carbonylgruppen unterbrochen und durch Hydroxylgruppen substituiert sein können.
Verbindungen der 1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinreihe, welche in der -4-Stellung
einen carboxylgruppenhaltigen Kohlenwasserstoffrest enthalten, sowie Salze und Ester
solcher Verbindungen sind bisher nicht beschrieben worden. Wie nun gefunden wurde,
besitzen solche Verbindungen und ihre Salze ausgezeichnete antiphlogistische, antipyretische
und analgetische Wirksamkeit und sind in ihrer antiphlogistischen Wirkung bzw. Toxizität
dem 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin und den in der 4-Stellung durch
hydroxylgruppenhaltige Kohlenwasserstoffreste oder durch Ätherreste substituierten
1,2-Diaryl-3,5-dioxo-pyrazolidinen überlegen.
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Die wäßrigen Lösungen der Salze, insbesondere der Alkahsalze der erfindungsgemäß
herstellbaren neuen Carbonsäuren und ihrer Ester, können in der Behandlungrheumatischer
Erkrankungen beispielsweise zur intramusku laxen oderintravenösen Injektion verwendet
werden. Es können aber auch die erfindungsgemäß herstellbaren Säuren und Salze zur
peroralen Rheumabehandlung Verwendung finden.
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Die nachfolgenden -Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen
näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen
wie Gramm zu Kubikzentimeter. Beispiel 1 a) In 250 Volumteilen absolutem Alkohol
wurden nacheinander 9,5 Teile Natrium und 75 Teile Hydrazobenzol eingetragen. Darauf
wurde zum Sieden erhitzt und innerhalb von 5 Stunden 113 Teile [a-Carbäthoxy-propyl]-malonsäurediäthylester
(2-Äthyl-äthan-1,1,2-tricarbonsäuretriäthylester) zugetropft. Nun wird der überschüssige
und der bei der Reaktion freigesetzte Alkohol abdestilliert, wobei durch Zutropfen
von Xylol dafür gesorgt wird, daß das Reaktionsgemisch immer gut rührbar bleibt.
Insgesamt wird etwa 15 Stunden bei einer Badtemperatur von 130 bis 140°C am absteigenden
Kühler gerührt, um auch die letzten Reste Alkohol zu entfernen. Nach Kühlen auf
Raumtemperatur wird mit Wasser versetzt und vom Ungelösten abgenutscht. Das Filtrat
wird mit Tierkohle behandelt und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Der ölige Niederschlag
wird mit Chloroform ausgezogen. Nach Abtrennen und Trocknen der Chloroformlösung
und Abdestillieren des Chloroforms wird der Rückstand aus Benzol-Cyclohexan umkristallisiert,
wobei das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxy-n-propyl)-pyrazolidin vom F. 91
bis 93°C erhalten wird.
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Analog können aus den entsprechenden Malonsäurediäthylestern dargestellt
werden: 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-cärbäthoxymethylpyrazolidin, F. 148 bis 150°C;
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxy-äthyl)-pyrazolidin, F.92 bis 94°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxy-n-butyl)-pyrazolidin,
F. 100 bis 102°C; - 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-(a-carbäthoxy isobutyl)-pyrazolidin,
F.137 bis 138°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbätho3iy-n-a-myl)-pyrazolidin, F.
103 bis 105°C; 1,2-Bis-(p-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxyn-propyl)-pyrazölidin,
F. 104 bis 106°C; 1;2-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxyn-propyl)-pyräzolidin,
-F. 121 bis 123°C; - 1,2-Diphenyl-3,5-dioxö-4-(a-carbäthoxy-cyclopentylmethyl)-pyrazolidin,
F. 166'C; b) 9,5 Teile 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carbäthoxyn-propyl)-pyrazolidin
werden mit 40 Volumteilen einer 2°Jjgen methanolisch-wäßrigen Natronlauge 3 Stunden
auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis-Salzsäuregemisch
gegossen und der entstandene Niederschlag abgenutscht. Danach wird der Niederschlag
in Natriumbicarbonatlösung gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, mit Salzsäure
kongosauer
gestellt, der Niederschlag abgenutscht, gut ausgepreßt
und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-n-propyl)-pyrazolidin
vom F. 179 bis 180°C.
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Analog können durch Hydrolyse der entsprechenden unter a) angegebenen
Ester erhalten werden 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-carboxymethyl-pyrazolidin, F. 200
bis 202'C;
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-äthyl)-pyrazolidin, F. 187
bis 188°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-n-butyl)-pyrazolidin, F. 154 bis
156°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-isobutyl)-pyrazolidin, F. 177 bis 178°C;
1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-n-amyl)-pyrazolidin, F. 130 bis 133°C; 1,2-Bis-(p-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-4-(a-carboxyn-propyl)-pyrazolidin,
F.181 bis 183°C; 1,2-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-4-(a-carboxyn-propyl)-pyrazolidin,
F.217 bis 219°C; 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(a-carboxy-cyclopentylmethyl)-pyrazolidin,
F. 190°C.
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Beispiel 2 25,2 Teile 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin werden in
250 Teilen absolutem Xylol nach Versetzen mit 3,9 Teilen Natriumamid am Rückfluß
erhitzt, bis kein Ammoniak mehr entweicht und die Metallverbindung gebildet ist.
Zur siedenden Mischung tropft man dann 13,5 Teile Chlor_e_ssigsäureäthylester, gelöst
in 50 Teilen absolutem Xylol, seht langsam zu. Nachher wird noch 11 Stunden am Rückfluß
gekocht. Nun wird die Mischung gekühlt und bei 0°C mit 250 Teilen Wasser und viel
Äther vorsichtig versetzt, damit keine Verseifung auftritt. Nach Abnutschen des
Ungelösten werden im Scheidtrichter die beiden Phasen getrennt. Die wäßrige Phase
wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abgenutscht.
Der so erhaltene rohe Ester ist das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-carbäthoxymethylpyrazolidin,
welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 148 bis 150°C schmilzt. Zur Verseifung
dieses Esters erhitzt man eine Lösung desselben in wäßrig-alkoholischer Natronlauge
2 Stunden lang am Rückfluß. Dann wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag
abgenutscht und in Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die so erhaltene alkalische
Lösung wird mit Tierkohle verrührt, letztere dann durch Filtration entfernt und
das klare Filtrat mit verdünnter Salzsäure kongosauer gestellt. Der Niederschlag
wird abgenutscht, getrocknet und aus einem Benzol-Essigester-Gemisch kristallisiert.
Man erhält so das 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-carboxymethyl-pyrazolidin als freie Säure
vom F. 200 bis 202°C.